Twardzina w wieku rozwojowym ELŻBIETA MUSIEJ – NOWAKOWSKA Instytut Reumatologii im. Prof. E. Reicher Klinika Reumatologii Wieku Rozwojowego Warszawa

Twardzina w wieku rozwojowym Twardzina występuje w dwóch głównych postaciach z różnymi formami klinicznymi: - Twardzina ograniczona skórna (Togr, morphea, localized scleroderma). - Twardzina układowa (Tu, systemic sclerosis SSc).

Twardzina w wieku rozwojowym Częstość występowania – mniej niż 10% wszystkich chorych na Tu zachorowuje przed 20 r.ż., a 1-2% - przed 10 r.ż. Płeć – przewaga dziewcząt (3-4 razy częściej niż chłopcy). Wiek zachorowania: Togr – częściej w wieku przedszkolnym (również w 1 r.ż.) Tu – wiek szkolny

Twardzina układowa Twardzina układowa jest chorobą tkanki łącznej o pewnych predyspozycjach genetycznych, charakteryzująca się przewlekłym postępującym przebiegiem, w którym dochodzi do rozwoju procesu włóknienia w skórze i narządach wewnętrznych, prowadzących do upośledzenia ich funkcji i zmian strukturalnych, klinicznie manifestująca się różnego stopnia niewydolnością narządową oraz obecnością krążących autoprzeciwciał.

Twardzina układowa W twardzinie układowej zmiany dotyczą: skóry, naczyń krwionośnych, układu ruchu, narządów wewnętrznych.

Twardzina układowa Procesy patogenetyczne zachodzące w przebiegu Tu obejmują aktywację układu immunologicznego, uszkodzenie naczyń i ich obliterację oraz wzmożoną biosyntezę macierzy białkowej w komórkach tkanki łącznej.

Twardzina układowa Funkcja naczyń w przebiegu Tu jest nieprawidłowa – dotyczy to zarówno dużych, jak i małych naczyń. Funkcje komórek śródbłonka i mechanizmy kontroli neurogennej zostają rozregulowane, co zaburza równowagę między rozkurczem a skurczem naczyń – na korzyść skurczu.

Twardzina układowa Formy kliniczne twardziny układowej: z rozległymi zmianami skórnymi ( dSSc -diffuse systemic sclerosis, twardzina układowa uogólniona) - z ograniczonymi zmianami skórnymi (acrosclerosis, lSSc - limited systemic sclerosis).

Twardzina układowa z ograniczonymi zmianami skórnymi Objawy kliniczne: - Objaw Raynauda - wczesny objaw. Zmiany skórne ograniczone do obszarów położonych dystalnie od stawów śródręczno - paliczkowych, często zmiany w obrębie twarzy: - faza obrzęku stwardniałego -skóra błyszcząca, napięta, zimna, nie daje się ująć w fałd, palce stwardniałe (sclerodaktylia) - faza zaniku - zaburzenia troficzne, naparstkowe blizny na opuszkach palców, owrzodzenia, ścieńczenie i skrócenie palców (akroosteoliza), przykurcze i szponowaty układ palców. - przebarwienia skóry - zwapnienia tkanek miękkich Zmiany na twarzy - teleangiektazje, wygładzenie fałdu nosowo- wargowego, zanik skrzydełek nosa i czerwieni warg, bruzdowanie promieniste wokół ust, upośledzona mimika.

Twardzina układowa z rozległymi zmianami skórnymi Szybko postępujące stwardnienia skóry obszarów położonych proksymalnie od stawów śródręczno-paliczkowych, zwykle nie poprzedzone zespołem Raynauda. 2. Przebarwienia i odbarwienia skóry. 3. U części chorych uogólnione zaniki i postępujące wyniszczenie.

Twardzina układowa Narząd ruchu: ograniczenia ruchomości, przykurcze, nadwichnięcia palców rak, ból i uczucie sztywności. Rzadko - zapalenie stawów. zgrubienia pochewek ścięgien. guzki wzdłuż ścięgien i w tkance podskórnej. mialgie, łatwa męczliwość i osłabienie, zaniki mięśniowe okołostawowe i części dystalnych kończyn. Mniejsza tolerancja wysiłku.

Twardzina układowa - Zmiany w płucach - skąpoobjawowe, niestałe objawy osłuchowe, czasami kaszel, rzadko duszność (obniżenie FVC, DLC, włóknienie w badaniu rtg, zmiany w HRCT płuc). Zmiany w sercu - pierwotne lub wtórne, głównie mięsień sercowy, rzadziej osierdzie, sporadycznie wsierdzie. Nerki - najczęściej bez manifestacji klinicznej. - Przewód pokarmowy – zab. Motoryki przełyku, reflux żołądkowo-przełykowy, zespół złego wchłaniania.

Twardzina układowa - najczęstsze objawy kliniczne Początek choroby Zespół Raynauda – 70% 84% Stwardnienie skóry – 41% 62% Sklerodaktylia – 30% 48% Obrzęk skóry – 20% 38% Obrzęki palców – 15% 28% Utrata wagi – 12% 18% Objawy stawowe – 11% 17% W okresie ustalenia rozpoznania Martini i wsp.: Arthritis Rheum 2006, 3971

Twardzina układowa – najczęstsze objawy kliniczne W okresie ustalenia rozpoznania – cd. Zmiany w kapilaroskopii – 25% Układ oddechowy – 10-12% Przewód pokarmowy – 8%

Twardzina układowa - najczęstsze objawy kliniczne Dalszy przebieg choroby - zespół Raynauda - 84% - stwardnienie skóry - 76% - sklerodaktylia - 66% - zmiany w kapilaroskopii - 50% - obniżenie FVC - 42% - bóle stawów lub reflux żołądkowo-przełykowy lub ubytek masy ciała - 33% - zapalenie stawów, obniżenie DLCO - 27% - osłabienie siły mięśniowej - 24% - włóknienie płuc (HRCT) - 23%

Twardzina układowa - rzadziej występujące objawy kliniczne Zajęcia układu oddechowego - 12-18% Zapalenie osierdzia – 10% Zaburzenia rytmu – 10% Niewydolność krążenia - 7% Nadciśnienie płucne – 7% Białkomocz, podwyższony poziom kreatyniny – 5% Przełom nerkowy - 0,7%

Twardzina układowa Przełom nerkowy Nadciśnieniowy przełom nerkowy: A1 i A2 A1 – nowo powstałe RR określone przez a) skurczowe lub rozkurczowe RR ≥ 97 percentyla odpowiedniego dla wieku b) wzrost RR skurczowego lub rozkurczowego ≥ 20 mmHg. A2 – jeden z następujących 5 objawów: 1) wzrost kreatyniny o 50% ponad zakres referencyjny lub ponad ≥ 120% zakresu referencyjnego określonego dla wieku, 2) białkomocz, 3) krwinkomocz, 4) trombocytopenia < 100 000 płytek/mm3, 5) hemoliza określona przez anemię (poza innymi przyczynami) i widzianymi w rozmazie krwi obwodowej z schistocytami lub innymi fragmentami erytrocytów lub wzrost liczby retikulocytów.

Twardzina układowa Przełom nerkowy – cd. Przełom nerkowy bez nadciśnienia (B1 i B2) B1 – wzrost poziomu kreatyniny >50% ponad baseline lub poziom kreatyniny ≥ 120% najwyższej normy określonej dla wieku. B2 – 4 objawy takie jak w A2, 5 objaw – biopsja nerek - mikroangiopatia

Twardzina układowa – badania dodatkowe Wskaźniki zapalne – 13-34% Enzymy mięśniowe – 20-25% Parametry immunologiczne: ANA - 22-100% Scl 70 (p/topoizomerazie) - 34% ACA (p/centromerom) - 6-8% RF klasy IgM - 17-48% aCl – 15% dsDNA – 6% Istotne znaczenie diagnostyczne i pewne znaczenie prognostyczne. Nie odzwierciedlają aktywności choroby i nie mają znaczenia w śledzeniu jej postępu. Wskażniki ostrego procesu zapalnego-mało przydatne w ocenie aktywności choroby, ale pomocne w diagnostyce różnicowej i powikłaniach. Proteinogram - hipergammaglobulinemia - b. często. Badania kapilaroskopowe - pomocne w rozpoznaniu i śledzeniu postępu choroby.

Twardzina układowa- kryteria diagnostyczne ARA Kryterium duże - stwardnienie skóry położonej proksymalnie od stawów śródręczno – paliczkowych. Kryteria małe - 1.Sklerodaktylia 3.Zmiany na opuszkach palców 4.Zwłóknienie przypodstawne płuc Rozpoznanie - kryterium duże lub dwa kryteria małe.

Twardzina układowa - propozycja kryteriów diagnostycznych (2007 r) Kryterium duże – proksymalne stwardnienie skóry/zgrubienie skóry. Kryteria małe – 1. Skóra: sklerodaktylia 2. Naczynia: zespół Raynauda, zmiany w kapilaroskopii, owrzodzenia na opuszkach palców 3. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: dysfagia, reflux żołądkowo - przełykowy 4. Zaburzenia ze strony serca: arytmia, niewydolność serca 5. Zaburzenia ze strony nerek: przełom nerkowy, nowo wykryte nadciśnienie tętnicze Zulian F., i wsp.: Arthritis Rheum. 2007, 203

Twardzina układowa - propozycja kryteriów diagnostycznych (2007 r) 6. Zaburzenia ze strony płuc: włóknienie płuc (wykryte w RTG lub HRCT), obniżenie DLCO (<80%), nadciśnienie płucne (echo – badanie doplerowskie – ciśnienie >40mmHg, cewnikowanie prawego serca - ciśnienie >25mmHg). 7. Zaburzenia neurologiczne: neuropatia, zespół kanału nadgarstka. 8. Zaburzenia ze strony układu mięśniowo - stawowego: zapalenie ścięgien z odgłosem tarcia, zapalenie stawów, zapalenie mięśni (proksymalne osłabienie siły mięśniowej i jeden lub więcej następujących objawów: podwyższenie enzymów mięśniowych, emg – zmiany lub biopsja – zwyrodnienie włókien mięśniowych i/ lub nacieki komórkowe). 9. Zaburzenia imunologiczne: obecność ANA (≥80, Hep – 2) obecność autoprzeciwciał ACA, Scl 70, przeciw antyfibrylarynie, anty-PM-Scl, antyfibrynie bądź anty-polimerazie RNA I lub II Zulian F., i wsp.: Arthritis Rheum. 2007, 203

Twardzina układowa - zajęcie narządów wewnętrznych u dzieci (jSSc) Twardzina układowa - zajęcie narządów wewnętrznych u dzieci (jSSc)* i u dorosłych (aSSc)** jSSc (n=153) Zespół Raynauda – 83,7% 96% Zmiany płucne – 17,7%, 28,8%, 27,5% 45%, 53%, 64% (duszność, rtg, DLCO) Nadciśnienie płucne – 7,2% 22% Dysfagia – 24,2% 68% Reflux ż.p – 30% Przełom nerkowy – 0,7% 4% Nadciśnienie – 2,6% 19% Kreatynina/białkomocz – 4,6% 9% aSSc (n=3656) * Martini i wsp.: Arthritis Rheum 2006, 3971 ** Walker i wsp. Ann Rheum Dis 2007, 754

Twardzina układowa - odchylenia w badaniach immunologicznych u dzieci (jSSc)* i u dorosłych (aSSc)** jSSc (n=153) ANA (+) 80,7% 92/91% ACA 7,1% 6/47% Scl 70 34% 60,8/23% aSSc (n=3656) * Martini i wsp.: Arthritis Rheum 2006, 3971 ** Walker i wsp. Ann Rheum Dis 2007, 754

Twardzina układowa - prognoza (przeżycie – % chorych) Lata choroby jSSc aSSc* 5 89% 75% 10 80-87% 55% 15 74-87% 35% 20 69-83% 20% * Scalapino K., i wsp. J Rheumatol 2006, 1004

Twardzina układowa - śmiertelność Martini G.* Obserwacje własne** n=134 n=60 Zgony (lch/%) 16 (11,9%) 5 (8,3%) 4 (1 rok) 10 (5 lat) 2 (powyżej 5 lat) * Martini G. I wsp. Rheumatology 2009, 119 ** Szymańska – Jagiełło W., Musiej – Nowakowska E., Reumatologia 1996, 34, 2

Twardzina układowa w wieku rozwojowym - Rzadziej - choroba śródmąższowa płuc, zaburzenie perystaltyki przełyku, nadciśnienie płucne, tylko sporadycznie przełom nerkowy. - Częstsze zajęcie serca - główna przyczyna zgonu. Mniej częste wykrywanie ACA i Scl 70. Przebieg choroby łagodniejszy, śmiertelność mniejsza.

Twardzina układowa – czynniki prognostyczne Przebieg twardziny układowej u dzieci: szybka progresja zmian narządowych prowadząca do ich niewydolności a nawet zgonu. powolny przebieg choroby z mniej częstą śmiertelnością. Czynniki prognostyczne: zmiany w narządach wewnętrznych, szczególnie zmiany w sercu, układzie oddechowym, przewodzie pokarmowym i nerkach. Czynniki prognozujące zgon: zmiany w sercu, włóknienie płuc, podwyższenie poziomu kreatyniny. Martini G. I wsp. Rheumatology 2009, 48, 119

Twardzina układowa - leczenie Brak schematu leczenia, jak i obiektywnych badań na odpowiednio dużej grupie chorych, potwierdzających skuteczność stosowanych różnych leków. Leczenie ma na celu ograniczenie aktywności choroby oraz przeciwdziałanie skutkom zmian narządowych.

Twardzina układowa - leczenie Glikokortykosteroidy – stosowanie doustnie lub metodą pulsacyjną, ale brak danych wykazujących przewagę ich stosowania nad innymi lekami. D-penicylamina – wyniki badań niejednoznaczne. Cyklofosfamid – pojedyńcze prace – efektywność stosowania we wczesnym okresie, zgodność co do celowości ich podawania w chorobie śródmiąższowej płuc. Metotrexat – pojedyńcze prace – skuteczność stosowania, szczególnie w początkowej fazie choroby, przy nasilonych zmianach skórnych, przed uszkodzeniem narządów wewnętrznych. Azatiopryna, cyklosporyna, chlorochina.

Twardzina układowa - leczenie Objaw Raynauda – blokery kanału wapniowego, Polfilin. Zapobieganie mikrozakrzepom – małe dawki aspiryny (  2mg/kg masy ciała/dobę). Objawy stawowe - NLPZ Reflux żołądkowo – przełykowy – inhibitory pompy protonowej. Zajęcie nerek – inhibitory ACE Nadciśnienie płucne – antagoniści receptorów endoteliny.

Twardzina układowa - leczenie Przeszczep szpiku – kilka doniesień wskazujących na celowość stosowania tej metody leczenia. Mykofenolat mofetilu - pojedyńcze prace – obiecujące wyniki. Mniej częste włóknienie płuc, częstsze 5 letnie przeżycie. Rituximab (anty CD20 monoklonalne przeciwciało) – w skojarzeniu z cyklofosfamidem – u 6 dzieci.

Twardzina układowa - leczenie Postępowanie rehabilitacyjne!!!!