ZAKAŻENIA A REAKCJE AUTOIMMUNOLOGICZNE

Każdy organizm ludzki posiada przeciwciała i limfocyty rozpoznające własne antygeny, ale w warunkach prawidłowych nie dochodzi do fazy efektorowej, ponieważ istnieje zjawisko autotolerancji.

Mechanizmy odpowiedzialne za autotolerancję delecja klonalna anergia klonlna aktywna supresja sieć antyidiotypowa

DELECJA KLONALNA To proces prowadzący do apoptozy czyli naturalnej śmierci limfocytów zdolnych do rozpoznawania własnych antygenów. Odbywa się ona w miejscu dojrzewania limfocytów, a więc dla LT głównie w grasicy, a dla LB w szpiku. Zjawisko to obejmuje jedynie antygeny, które są tam obecne.

ANERGIA KLONALNA to czynnościowa likwidacja autoreaktywnych limfocytów, które nie uległy delecji i znajdują się w krążeniu.

AKTYWNA SUPRESJA to reakcje z udziałem limfocytów supresorowych ( z receptorami CD8). Reakcje te chronią przed rozwojem odpowiedzi immunologicznej, ale także uniemożliwiają atak na własne tkanki. Efekt ten może być nieswoisty lub swoisty np. wykazano istnienie klonów limfocytów hamujących swoiście przeciwciała anty-DNA.

SIEĆ ANTYIDIOTYPOWA tzw. „pożyteczna autoagresja”. Przeciwciała antyidiotypowe skierowane są przeciwko różnym determinantom znajdującym się we fragmencie Fab różnych klas przeciwciał i to zarówno wolnych jak i będących receptorami limfocytów.

CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA ROZWÓJ REAKCJI AUTOIMMUNIZACYJNYCH:

CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA ROZWÓJ REAKCJI AUTOIMMUNIZACYJNYCH: ENDOGENNE

CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA ROZWÓJ REAKCJI AUTOIMMUNIZACYJNYCH: ENDOGENNE zaburzenia apoptozy - przeżycie LT autoreaktywnyc w grasicy genetycznie uwarunkowana nadprodukcja cytokin: IL – 12 – indukcja LTh1 (cukrzyca typu I) IL – 15 – wydzielanie IFN γ (SM) płeć – zaburzony metabolizm estrogenów u kobiet: niski poziom estrogenów – nasilenie wydzielania IFN oraz odp. typu Th1 czynniki genetyczne – związek ekspresjii pewnych alleli HLA I i II

CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA ROZWÓJ REAKCJI AUTOIMMUNIZACYJNYCH: EGZOGENNE - Urazy fiziczne, termiczne lub zapalne – rozprzestrzenianie autoantygenów poza granice danej tkanki. - Infekcje bakteryjne i wirusowe

CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA ROZWÓJ REAKCJI AUTOIMMUNIZACYJNYCH Infekcje bakteryjne i wirusowe Podobieństwo epitopów i antg. gospodarza

CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA ROZWÓJ REAKCJI AUTOIMMUNIZACYJNYCH Infekcje bakteryjne i wirusowe Podobieństwo epitopów i antg. gospodarza Działanie adiuwantowe – wzmagające immunogenność antg. (zakażenie kom. APC może prowadzić do ich nadmiernej aktywacji – wzmożenie MHC II)

CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA ROZWÓJ REAKCJI AUTOIMMUNIZACYJNYCH Infekcje bakteryjne i wirusowe Podobieństwo epitopów i antg. gospodarza Działanie adiuwantowe – wzmagające immunogenność antg. (zakażenie kom. APC może prowadzić do ich nadmiernej aktywacji – wzmożenie MHC II) Superantygeny – produkty białkowe pochodzenia wirusowego (nadmierne pobudzanie LT – masowe wytwarzanie cytokin)np.. Wirus wscieklizny i opryszczki

Różnice między antygenem i superantygenem ANTYGEN SUPERANTYGEN TCR TCR Vα Vβ Vα Vβ MHC kl. II MHC kl. II

CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA ROZWÓJ REAKCJI AUTOIMMUNIZACYJNYCH Infekcje bakteryjne i wirusowe Podobieństwo epitopów i antg. gospodarza Działanie adiuwantowe – wzmagające immunogenność antg. (zakażenie kom. APC może prowadzić do ich nadmiernej aktywacji – wzmożenie MHC II) Superantygeny – produkty białkowe pochodzenia wirusowego (nadmierne pobudzanie LT – masowe wytwarzanie cytokin) np. wirus wśieklizny i opryszczki 4. Zmiany właściwości imunnogennych antygenów.

Przykłady uogólnionych chorób autoimmunologicznych z uwzględnieniem autoantygenu i miejsca ich występowania

Zespół Sjögrena EBV (wirus Epsteina - Barr) CMV (wirus cytomegalii) Wirusy będące przyczyną zespółu Sjögrena: EBV (wirus Epsteina - Barr) CMV (wirus cytomegalii) HTLV – 1 (ludzki wirus białaczki T - limfocytarnej) HHV- 1 (ludzki wirus herpes 6)

NACIEKI LIMFOCYTARNE – LIMF. CD4, CD8 I LB Zespół Sjörgrena NACIEKI LIMFOCYTARNE – LIMF. CD4, CD8 I LB IL -2, IL - 6, Il - 10, TNFά, IFNγ Zniszczona tkanka

NACIEKI LIMFOCYTARNE – LIMF. CD4, CD8 I LB Zespół Sjörgrena NACIEKI LIMFOCYTARNE – LIMF. CD4, CD8 I LB Zniszczona tkanka autoantygeny

NACIEKI LIMFOCYTARNE – LIMF. CD4, CD8 I LB Zespół Sjörgrena NACIEKI LIMFOCYTARNE – LIMF. CD4, CD8 I LB Limfocyty T Zniszczona tkanka autoantygeny

NACIEKI LIMFOCYTARNE – LIMF. CD4, CD8 I LB wydzielanie mediatorów Zespół Sjörgrena NACIEKI LIMFOCYTARNE – LIMF. CD4, CD8 I LB Limfocyty T Zniszczona tkanka autoantygeny autoimmunizacja wydzielanie mediatorów

NACIEKI LIMFOCYTARNE – LIMF. CD4, CD8 I LB Zespół Sjörgrena NACIEKI LIMFOCYTARNE – LIMF. CD4, CD8 I LB Limfocyty T Zniszczona tkanka autoantygeny mimikra molekularna wirusów i autoantygenów autoimmunizacja wydzielanie mediatorów

NACIEKI LIMFOCYTARNE – LIMF. CD4, CD8 I LB Zespół Sjörgrena NACIEKI LIMFOCYTARNE – LIMF. CD4, CD8 I LB Limfocyty T Zniszczona tkanka autoantygeny mimikra molekularna wirusów i autoantygenów autoimmunizacja wydzielanie mediatorów modyfikacja struktur własnych czyli zmiana właściwości immunogennych antygenów własnych

KOMPLEKSY IMMUNOLOGICZNE ODKŁADAJĄ SIĘ W NARZĄDACH WEWNĘTRZNYCH TOCZEŃ RUMIENIOWATY KOMPLEKSY IMMUNOLOGICZNE ODKŁADAJĄ SIĘ W NARZĄDACH WEWNĘTRZNYCH I SKÓRZE Predyspozycje genetyczne i zaburzenia immunologiczne (dziedziczny niedobór składników dopełniacza oraz brak likwidacji LB autoreaktywnych) Zaburzenia immunologiczne : autoprzeciwciała skierowane na nukleosom, odkładanie kompleksów immunologicznych np. w nerkach.

KOMPLEKSY IMMUNOLOGICZNE ODKŁADAJĄ SIĘ W NARZĄDACH WEWNĘTRZNYCH TOCZEŃ RUMIENIOWATY KOMPLEKSY IMMUNOLOGICZNE ODKŁADAJĄ SIĘ W NARZĄDACH WEWNĘTRZNYCH I SKÓRZE 3. Powstawanie autoprzeciwciał: zależne od mimikry antg. pomiędzy antg. własnymi, a retrowirusów czynniki infekcyjne: wirusy = superantygeny aktywujące LT, LB, kom. APC apoptoza – nukleosomy w krążeniu- pobudzanie LTh1 – aktywacja LB produkcja autoprzeciwciał anty DNA

KOMPLEKSY IMMUNOLOGICZNE ODKŁADAJĄ SIĘ W NARZĄDACH WEWNĘTRZNYCH TOCZEŃ RUMIENIOWATY KOMPLEKSY IMMUNOLOGICZNE ODKŁADAJĄ SIĘ W NARZĄDACH WEWNĘTRZNYCH I SKÓRZE 3. Powstawanie autoprzeciwciał: zależne od mimikry antg. pomiędzy antg. własnymi, a retrowirusów czynniki infekcyjne: wirusy = superantygeny aktywujące LT, LB, kom. APC apoptoza – nukleosomy w krążeniu- pobudzanie LTh1 – aktywacja LB produkcja autoprzeciwciał anty DNA

KOMPLEKSY IMMUNOLOGICZNE ODKŁADAJĄ SIĘ W NARZĄDACH WEWNĘTRZNYCH TOCZEŃ RUMIENIOWATY KOMPLEKSY IMMUNOLOGICZNE ODKŁADAJĄ SIĘ W NARZĄDACH WEWNĘTRZNYCH I SKÓRZE 3. Powstawanie autoprzeciwciał: zależne od mimikry antg. pomiędzy antg. własnymi, a retrowirusów czynniki infekcyjne: wirusy = superantygeny aktywujące LT, LB, kom. APC apoptoza – nukleosomy w krążeniu- pobudzanie LTh1 – aktywacja LB produkcja autoprzeciwciał anty DNA

REUMATOIDALNE ZAPALENIE STAWÓW Kom. prezentujące antg. lub autoantg. Limf. T CD4 przenikanie z krążenia do błony maziowej i tworzenie nacieków Zaburzenie równowagi Th1 i Th2 Wydzielanie cytokin, niszczenie macierzy

REUMATOIDALNE ZAPALENIE STAWÓW Kom. prezentujące antg. lub autoantg. Limf. T CD4 przenikanie z krążenia do błony maziowej i tworzenie nacieków Zaburzenie równowagi Th1 i Th2 Wydzielanie cytokin, niszczenie macierzy MIMIKRA MOLEKULARNA : homologia aminokwasów pomiędzy cząsteczkami pochodzenia wirusowego np. EBV ,a cząsteczkami HLA – DR = reakcja krzyżowa = aktywacja LT

REUMATOIDALNE ZAPALENIE STAWÓW Kom. prezentujące antg. lub autoantg. Limf. T CD4 pobudzanie przenikanie z krążenia do błony maziowej i tworzenie nacieków Zaburzenie równowagi Th1 i Th2 Wydzielanie cytokin, niszczenie macierzy MIMIKRA MOLEKULARNA : homologia aminokwasów pomiędzy cząsteczkami pochodzenia wirusowego np. EBV ,a cząsteczkami HLA – DR = reakcja krzyżowa = aktywacja LT

Narządowe schorzenia autoimmunizacyjne

Stwardnienie rozsiane ZWIĄZEK Z ZAKAŻENIAMI WIRUSOWYMI

Stwardnienie rozsiane ZWIĄZEK Z ZAKAŻENIAMI WIRUSOWYMI PRZEBYTA INFEKCJA WYSTĄPIENIE SM

Stwardnienie rozsiane ZWIĄZEK Z ZAKAŻENIAMI WIRUSOWYMI PRZEBYTA INFEKCJA WYSTĄPIENIE SM INFEKCJA WIRUSOWA ZAOSTRZENIE PROCESU CHOROBOWEGO

Stwardnienie rozsiane Wirusy odgrywające przypuszczalną rolę w patogenezie SM

Stwardnienie rozsiane Zjawisko mimikry molekularnej – podobieństwo między antygenami wirusów, a antygenami mielinowymi Wpływ L autoreaktywnych na rozwój SM, które wchodzą w reakcje z kom. mikrogleju: Th1 + kom. mikrogleju = IFN γ IL-12

Cukrzyca typu I Proces autoimmunizacyjny prowadzący do destrukcji wysp β trwa wiele miesięcy. 1. Reakcja krzyżowa pomiędzy: antg. wirusów (np. wirus Coxackie) autoantygeny kom. β 2. Autoantygeny, przeciwko którym skierowana jest odp. immunologiczna: np. insulina, GLUT -2 (białko transportujace glukozę, fosfataza tyrozynowa związana z ziarnistościami wydzielniczymi kom. Β, GAD (enz. Występujacy np. w kom. β wysp trzustkowych)

Cukrzyca typu I Proces autoimmunizacyjny prowadzący do destrukcji wysp β trwa wiele miesięcy. 1. Reakcja krzyżowa pomiędzy: antg. wirusów (np. wirus Coxackie) autoantygeny kom. β 2. Autoantygeny, przeciwko którym skierowana jest odp. immunologiczna: np. insulina, GLUT -2 (białko transportujace glukozę, fosfataza tyrozynowa związana z ziarnistościami wydzielniczymi kom. Β, GAD (enz. Występujacy np. w kom. β wysp trzustkowych)

Ostre zapalenie mózgu i rdzenia

Ostre zapalenie mózgu i rdzenia Wirus herpes simplex Wirus nagminnego zapalenia przyusznic Wirus półpaśćca Wirus Coxackie ECHO

Ostre zapalenie mózgu i rdzenia Wirus herpes simplex Wirus nagminnego zapalenia przyusznic Wirus półpaśćca Wirus Coxackie ECHO ostra, wieloogniskowa demielinizacja - limfocyty T reagują z białkiem zasadowym mieliny

WZW Związek WZW z autoimmunologicznym zapaleniem wątroby jest kontrowersyjny. Występuje ono głównie o młodych kobiet o określonej predyspozycji genetycznej (HLA B8 i DR3). W surowicy stwierdza się znaczną hypergammaglobulinemię oraz obecność autoprzeciwciał przeciwjądrowych, przeciw mięśniom gładkim (aktynie), antygenom hepatocytów jak LSP (liver protein specific lipprotein) i LMA (liver membrane antigen). Autoimmunologiczne zapalenie wątroby nie zawsze występuje jako następstwo wirusowego zakażenia, ale stwierdza się je także po ostrym lub w przebiegu przewlekłego WZW typu B.

Za związkiem HBV z autoimmunologicznym zapaleniem wątroby przemawia występowanie w przebiegu długotrwałej replikacji tego wirusa zmian właściwości antygenowych hepatocytów oraz zaburzeń aktywności supresorowej limfocytów T. Potwierdzeniem takiego związku mogą być także obserwacje, że limfocyty chorych z pzw B posiadają właściwości cytotoksyczne skierowane przeciw antygenom hepatocytów.

Gruźlica W zakażeniu Mycobacterium tuberculosis często wykrywa się autoprzeciwciała przeciwjądrowe przeciw kardiolopinie oraz czynnik reumatoidalny. Ponadto stwierdzono podobieństwo antygenów tego drobnoustroju z glikolipidami tkanki mózgowej co stwarz możliwość występowania reakcji krzyżowych. Występowanie reakcji autoimmunologicznych wymaga jednak prawdopodobnie współistnienia specjalnych predyspozycji, a przede wszystkim określonego układu antygenów zgodności tkankowej.

Malaria W trakcie trwania malarii pojawiają się przeciwciała przeciw jednoniciowemu DNA, mięśniom gładkim, limfocytom, erytrocytom oraz IgG (czynnik reumatoidalny). Znaczenie kliniczne tych zjawisk pozostaje niewyjaśnione. Przypuszcza się, że krążące kompleksy immunologiczne z udziałem autoprzeciwciał mogą być odpowiedzialne za kłębkowe zapalenie nerek. Nie wiadomo też, czy synteza autoprzeciwciał jest wynikiem nieswoistej, poliklonalnej aktywacji limfocytów B, reakcji krzyżowych, czy pobudzana jest innymi czynnikami.

Zakażenia pierwotniakami i nicieniami Obecność autoprzeciwciał skierowanych przeciwko różnym antygenom organizmu oraz krążących kompleksów immunologicznych stwierdzono również w przypadkach zakażenia Leishmania i Schistosoma. Mogą być one odpowiedzialne za występujące w tych przypadkach uszkodzenie tkanki łącznej, w tym włóknienie płuc i wątroby.