Mieszko OLCZAK “Marzenie Psychiatry”

BENZODIAZEPINY

1,4 - BENZODIAZEPINY

HOMOFTALAZYNY (2,3 - benzodiazepiny)

Pochodzenie Przypadkowe odkrycie w lat 70, w czasie poszukiwania pochodnych papaweryny z aktywnością sercowo-naczyniową

Diazepam Tofizopam

Petoz i Kosoczky 1975 Pierwsze próby farmakologiczne na szczurach Właściwości trankwizujące, bez działania miorelaksacyjnego i przeciwdrgawkowego

Petocz i Kosoczky, 1975 Brak właściwości przeciwdrgawkowych Wzmacnianie działania przeciwdrgawkowego diazepamu Brak indukcji snu przy podaniu nawet wysokich dawek

Demage i Porier 1976; Gerevich et al. 1975; Maier et al. 1984 Brak interakcji z etanolem

Goldberg i Finnarty, 1979 Tofizopam - anksjolityk o wysokiej aktywności, bez działania sedatywnego u ludzi

Sanno i Urtti 1982 Tofizopam nie wykazuje działania in vivo i in vitro na receproty dla BDZ

Mennini et al. 1982 Tofizopam wzmacnia wiązanie klasycznych BDZ do receptorów

Firstly Stenger et al. 1983 Tofizopam potęguje działanie anksjolityczne diazepamu

Chopin et al. 1985 Tofizopam w dawce 50mg/kg p.o. Potęguje efekty behaworalne amfetaminy i apomorfiny

Horvath et al. 1992 2,3-benzodiazepiny nie wpływają na koordynację ruchową nawet w wysokich dawkach

Horvath et al., 1988, 1990 Modyfikacje rdzenia 2,3-BDZ znacząco wpływaja na profil behawioralny działania GYKI-52466 antagonista AMPA, działanie neuroprotekcyjne, miorelaksacyjne, przeciwdrgawkowe GYKI-52895 selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego dopaminy, z przeciwdepresyjnym i przeciwparkinsonowskim działaniem u zwierząt

Tofizopam zarejstrowany od 1974 r. na Węgrzech (Francja, Hiszpania, Finlandia, Czechy, Słowacja Litwa, Łotwa, Japonia, Korea, Argentyna) w latach ’70 -’90 stwierdzono szczególną skuteczność w leczeniu : zab. lękowych z tow. dolegliwościami somatyzacyjnymi; zab. somatyzacyjnych związanych z klimakterium; innych zab. lękowych

1,4 -benzodiazepiny Nadmierna sedacja Upośledzenie sprawności psychomotorycznej Uzależnienia Inne leki: a/H1, hydroksyzyna, β-blokery, słabe działanie anksjolityczne, znaczne sedatywne

Mechanizm działania 1,4-BDZ Dodatnie modulatory allosteryczne rec. GABAA , zwiększają powinowactwo do endogennego GABA, nie wpływaja na czas otwarcia kanału chlorkowego

Receptory GABA Rec. GABAA - rec. Jonotropowe Rec. GABAB - rec. Metabotropowe wiązanie 2 cząstek GABA otwiera kanał chlorkowy, powoduje hiperpolaryzację kommórki, hamuje przekaźnictwo

Budowa rec. GABA Zbudowany z 5 podjednostek, tworzących kanł chlorkowy Maksymalnie wiąże 5 cz. GABA

Tofizopam brak osłabienia sprawności psychomotorycznej brak działania miorelaksacyjnego (starsi !) mała liczba działań niepożądanych minimalne ryzyko uzależnienia brak powinowactwa do rec BDZ - termin homoftalazyny

Wlaściwości farmakokinetyczne: biały proszek racemat dwóch enancjomerów dawka pro dosi - 50mg dawka max. - 400mg/dobę dobrze i szybko wchłania się po podaniu p.o. T max = 1h 15 min T 0,5 = ok. 4h

Wlaściwości farmakokinetyczne: 50 % wiąze się z albuminami (to samo miejsce co diazepam) stan stacjonarny po 3 dobie leczenia brak kumulacji leku/metabolitów (starsi !) metabolizowany w watrobie ( szlak analogiczny do diazepamu)

Metabolizm i wydalanie: Efekt pierwszego przejscia I faza: dealkilacja i hydroksylacja CYP3A4 II faza: sprzęganie z glukuronianem Wydalany: 59% mocz; 33% kał; Niskie ryzyko zmian w farmakokinetyce u pacjentów z niewydolnościa nerek/wątroby

Słaby inhibitor CYP3A4 Nie można wykluczyc interakcji z lekami: cimetydyna, omeprazol, ketokonazol, itrakonazol, dousne leki antykoncepcyjne, tacrolimus, cyklosporyna, leki immunosupresyjne (ww. wchodzą w interakcje z 1,4- BDZ)

Wlaściwości farmakodynamiczne: Horvat - badania z cząstkami 2,3-BDZ znakowanych trytem; miejsca wiązania w układzie nigrostriatalnym : jądro ogoniaste, skorupa, gałka blada, grzbietowe i brzuszne prążkowie (VTA), substancja czarna oraz w jądrze półleżącym i opuszce węchowej

Miejsca wiązania Tofizopamu: A comisura anterior; c nucleus caudatus; C cerebellum; e nucleus entopeduncularis; g globus pallidus; sn substantia nigra; su nucleus subthalamicus;

Poszukiwanie mechanizmu działania W odróżnieniu od 1,4- BDZ działających na układ limbiczny, homoftalazyny działaja na grzbietowe i brzuszne prążkowie Miejsca wiązania pokrywają się z rec. GABA, DA, i opioidowymi Nie łączy się z rec. BDZ Nie łączy się z rec. GABA

Poszukiwanie mechanizmu działania modyfikuje kompleks BDZ-GABA-jonofor lub działa pośrednio przez białka hamujące na rec. GABA1A potencjalizuje działanie 1,4 - BDZ Nie działa przeciwdrgawkowo, potenguje działanie diazepamu (bez wpływu na jego metabolizm) działanie anksjolityczne brak działania miorelaksacyjnego

Poszukiwanie mechanizmu działania Miejsca wiązania w układzie nigrostriatalnym pokrywają się z miejscami wiązania opioidów Nie wiąże się z rec. opioidowymi Poszukiwania w kierunku modulacji sygnału opioidowego

Modyfikacja sygnału opioidowego Tofizopam - inhibitor fosfatazy białkowej 2A (PP2A) - zwiększa stopień ufosforylowania rec. opioidowych i nasila jego powinowactwo do endogennych opioidów Wzmacnia sygnał przekazywany przez endogenne opioidy

Oddziaływanie z rec. opioidowym: modulacja przekazywania sygnału opioidowego (,,) w strukturach takich jak: striatum, nucleus accumbens (Palkovits et al. 1977) na uczucie komfortu i przyjemności wpływa liczba oraz rodzaj transmiterów opioidowych (Berridge 1996)

Receptory opioidowe 1973 - wykrycie rec. Opioidowych z użyciem radioligandów  - morfina (OP1 - od 1996 IUPHAR) - ketocyklazocyna (OP2)  - allilonormetazocyna (obecnie nie należy do rec. Opioidowych- nie jest blokowany przez nalokson) (OP3)  - selektywnie wiążący endorfiny

Mechanizm działania Rec.  - związany z białkiem GO , cyklaża adenylową, hamuje powstawanie cAMP, przekażnictwa Ca, nasilenie przekaźnictwa K (w mniejszym stopniu działają na PLC) wzmocnienie pozytywne, naturalne zachowania motywacyjne w stężeniach nanomolarnych - poprzez białko GS , działaja pobudzająco szlak białka GS bierze udział w rozwoju tolerancji (na opioidy)

Działania niepożądane: Występują srednio u 10% leczonych zaburzenia snu, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, bóle brzucha,) suchość w jamie ustnej, pobudzenie, bóle i zawroty głowy, zwiększone pragnienie, tachykardia, uczucie zmęczenia, reakcje skórne. możliwość wystąpienia zaburzeń czynności wątroby jak również zaburzeń oddychania Nie stwierdzono zależności miedzy występowaniem działań niepożądanych a dawką tofizopamu.

Upośledzenie sprawności psychomotorycznej: Badano podając lek łucznikom Wzrost sprawności działania zawodników w próbie z diaepamem i placebo

Zespół abstynencyjny Objawy abstynencyjne po nagłym przerwaniu dwutygodniowego stosowania leku nie występowały częściej niż w grupie placebo. Nie stwierdzono różnicy w częstości wystepowania objawów abstynencyjnych po tofizopamie w porównaniu z hydroksyzyną.

Literatura: Horvath, Salomon, Bankonyi - Girisopam, a novel selective benzodiazepine for the 2,3-benzodiazepine 1999 Rizzo - Chromatographic separation of 2,3- benzodiazepines 2000 Horvath, Hamori, Marton - Anxiolytic 2,3-benzodiazepines, their specyfic binding to the basal ganglia 1999

Dziękuję