AMINOGLIKOZYDY

Etapy i mechanizm działania Biernie łączą się z błoną zewnętrzną bakterii Gram (-), wypierając jony Ca i Mg z LPS. Tworzą się kanały umożliwiające wnikanie do wnętrza komórki. Łączą się nieodwracalnie z podjednostką 30S rybosomu zaburzając syntezę aminokwasów. Transport do komórki wymaga nakładu energii uzyskanej w procesach tlenowych i jest zahamowany w warunkach beztlenowych i przy niskim pH.

Działanie Bakteriobójczo na drobnoustroje Gram-, niektóre beztlenowce Bakteriostatycznie na szczepy gronkowca złocistego, wrażliwego na metycylinę Działanie zależne od stężenia w ognisku zakażenia Mechanizm bakteriobójczego działania aminoglikozydów nie jest do końca jasny. EFEKT POSTANTYBIOTYKOWY!!! (7-8 h)

Kinetyka Nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego! Objętość dystrybucji = przestrzeń zewnątrzkomórkowa Słabo wiążą się z białkami T ½ = 2 h (ulega zmianie w niewydolności nerek) Słabo przenikają przez błony biologiczne (wyjątek – nabłonek bliższych kanalików nerkowych) Wchłanianie zwrotne – nefrotoksyczność (gromadzą się w korze nerek)

Kinetyka – eliminacja W 99% wydalane są z moczem Model trójkompartmentowy: 1.Faza α – dystrybucja do tkanek (T1/ min.) 2.Faza β – filtracja w nerkach (T1/2 1,5-3,0 h) 3.Faza γ – wydalanie z kompartmentu tkankowego, w tym prawdopodobnie z miąższu nerkowego i ma okres półtrwania h! W przypadku długotrwałego stosowania może dojść do kumulacji i wytworzenia się stężeń przekraczających normę

Oporność zmniejszenie powinowactwa podjednostki 30S rybosomu do antybiotyku (streptomycyna) zmniejszenie transportu antybiotyku do wnętrza komórki bakteryjnej (gronkowce i Pseudomonas) modyfikacja aminoglikozydów przez enzymy kodowane plazmidowo. Najczęstszym i najważniejszym mechanizmem oporności jest enzymatyczna modyfikacja antybiotyku. 3 acetylotransferazy, 4 adenylotransferazy i 5 fosfotransferazy wykazują swoistość substratową.

Działania niepożądane ciężkie Ototoksyczność występuje u 3-14% leczonych, a zaburzenia wrażliwości na tony wysokie występuje nawet u 62% leczonych. uszkodzenie komórek receptorowych nerwu VIII i błędnika i ślimaka (gentamicyna, amikacyna i tobramycyna). Stosowane w ciąży uszkadzają n. VIII płodu Nefrotoksyczność występuje u 5-25% leczonych. Wzrost fosfatazy alkalicznej. Sprzyjają temu: choroby nerek, zasadowy odczyn moczu, długotrwałe leczenie, stosowanie innych leków nefrotoksycznych (gentamicyna). Porażenie mięśniowe; blokują wejście wapnia do zakończeń presynaptycznych, a przez to hamują uwalnianie acetylocholiny.

Działania niepożądane łagodne Reakcje endotoksyczne ujawniają się przy podaniu jednorazowym dużej dawki dobowej. Pojawia się gorączka, sztywność mięśni i spadki ciśnienia tętniczego (Opisano 130 przypadków). Rzadziej zaburzenia hematologiczne. Osutka skórna

Interakcje Nasilenie działania z innymi lekami oto- i nefrotoksycznymi (preparaty wapnia i niektóre cefalosporyny, kapreomycyna, cidofowir, cyklosporyna, metoksyfluran, takrolimus, karboplatyna, wankomycyna) Kwas askorbinowy osłabia działanie Mieszanie z penicylinami powoduje inaktywację aminoglikozydów (PODAWAĆ Z OSOBNYCH WKŁUĆ).

Stare Streptomycyna: leczenie gruźlicy. Dżuma i tularemia – znaczenie historyczne. Neomycyna - ototoksyczna i w związku z tym stosowana jest prawie wyłącznie miejscowo. Doustnie stosowana jest w niewydolności wątroby w celu zahamowania procesów gnilnych w jelicie grubym i przed operacjami na jamie brzusznej.

Nowe Gentamicyna: –Enterobacteriaceae (lek z wyboru w leczeniu ciężkich zakażeń szpitalnych) –Zakażenia tlenowymi pałeczkami jelitowymi dróg moczowych, jamy brzusznej, posocznice, miejscowo na zakażone rany, dospojowkowo –z ampicyliną, penicyliną lub wankomycyną: zapalenie wsierdzia wywołane przez gentamycynowrażliwe enterokoki lub paciorkowce zieleniące –z ampicyliną (lub wankomycyną w przypadku nadwrażliwości): zapobieganie zapaleniu wsierdzia u osób z grupy dużego ryzyka, przed zabiegami urologicznymi lub na przewodzie pokarmowym;

z penicyliną przeciwgronkowcową: zapalenie wsierdzia wywołanego przez Staphylococcus aureus u przyjmujących narkotyki dożylne z penicyliną: zapalenie wsierdzia wywołane przez wrażliwe szczepy Corynebacterium sp. z wankomycyną i rifampicyną: zapalenia wsierdzia na protezach zastawek serca wywołanego przez gronkowce koagulazoujemne z penicyliną: ciężkie zakażenia spowodowanych przez pałeczkę ropy błękitnej, z wyjątkiem zakażenia układu moczowego z tobramycyną: bruceloza z ceftriaksonem: zapalenie wsierdzia wywołane przez paciorkowce wrażliwe na penicylinę.

Nowe Tobramycyna ~ Gentamicyna (prawie pełna krzyżowa oporność). Mniejsza nefrotoksyczność (bez znaczenia klinicznego). Bardziej aktywna wobec niektórych szczepów z rodzaju Acinetobacter i P. aeruginosa Amikacyna jest oporna na większość aminoglikozydaz. Spektrum działania podobne do Genatmicyny. –oporność na inne aminoglikozydy, zwłaszcza w zakażeniach szpitalnych. W ciągu ostatnich 10 lat znaczny - wzrost oporności.

Nowe Netilmycyna ~ Gentamicyna, Działa też na szczepy oporne na Gentamicynę i Tobramycynę. Najmniejsza ototoksyczność. Isepamicyna nie zarejestrowana w Polsce. Działa też na gronkowce; Wysoka oporność na inaktywację enzymatyczną. Sisomicyna ~ Gentamicyna Dibekacyna ~ Gentamicyna Spektinomycyna ma odmienne właściwości od innych aminglikozydów. Stosowany jest wleczeniu rzeżączki u osób uczulonych na penicylinę.

MAKROLIDY

Mechanizm działania Wiążą się odwracalnie z podjednostką 50S rybosomu i hamują syntezę białka w stadium wydłużania łańcucha –Dysocjacja transportowego RNA (tRNA) –Hamowanie wzrostu bakterii –Bakteriostatycznie, w pewnych warunkach lub wobec niektórych drobnoustrojów również bakteriobójczo. – Zaburzają wiązanie z rybosomami innych antybiotyków, (linkomycyna, chloramfenikol) - jednakowe lub bardzo podobne punkty uchwytu

Działanie Drobnoustroje Gram+, w mniejszym stopniu na Gram-. Patogeny wewnątrzkomórkowych – Mycoplasma, Chlamydia, Legionella. Oporność na nie narasta stosunkowo szybko. Półsyntetycvzne antybiotyki lepiej penetrują do tkanek, wykazują większą aktywność wobec różnych drobnoustrojów, oraz maja dłuższy okres półtrwania. Przypisuje się im też własności przeciwzapalne.

Oporność Krzyżowa wobec makrolidów i może rozciągać się na streptograminy i linkosamidy – oporność typu MLS (obecność genu typu erm) –zmiana struktury miejsca wiązania antybiotyku. Układ aktywnego transportu wypompowujący antybiotyk na zewnątrz komórki. Oporność enzymatyczna – esteraza makrolidów. Zmiana struktury białka w podjednostce 50S rybosomu. Naturalna oporność wśród Enterobacteriaceae, P. aeruginosa i Acinetobacter związana jest z trudną penetracją błony zewnętrznej.

Farmakokinetyka Słabo wchłaniane z przewodu pokarmowego (ok. 50%) Duża zdolność przechodzenia do tkanek. Rozmieszczają się w całej wodzie wewnątrzustrojowej, w tym wewnątrzkomórkowo. Wysokie stężenia w pęcherzykach płucnych i w żółci. Słabo penetruje do PMR. Erytromycyna ulega dezaktywacji w żołądku. Półsyntetyczne lepiej penetrują do tkanek, większa aktywność przeciwdrobnoustrojowa, dłuższy okres półtrwania.

Działania niepożądane Nudności, biegunki, wymioty, bóle brzucha o charakterze kurczowym Hepatotoksyczność (zwłąszcza erytromycyna), cholestaza o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu. Cięższe reakcje przypominają ostre zapalenie pęcherzyka żółciowego. Ujawnia się po dniach stosowania Ototoksyczność (szum w uszach)

Działania niepożądane Zaburzenia rytmu serca –Wydłużają odstęp QT po podaniu pozajelitowym –Po iniekcji objawiają się bradykardią, spadkami ciśnienia, zatrzymaniem akcji serca, oraz częstoskurczem nadkomorowym –Po podaniu doustnym, zaburzenia rytmu związane są z zaburzeniami elektrolitowymi lub interakcjami z innymi lekami Odczyny alergiczne (wysypka) Zaburzenia ośrodkowe – bóle i zawroty głowy, czasem halucynacje lub reakcje psychotyczne. Nerki – śródmiąższowe zapalenie nerek. Zapalenie żył po podaniu dożylnym

Interakcje Blokuje CYP-450, powodując wzrost stężenia leków metabolizowanych przez ten enzym: –Teofilina – objawy przedawkowania –leki przeciwhistaminowe, chinolony, cisaprid – wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu komorowe –leki przeciwzakrzepowe – wzrost ryzyka krwawienia. Nasilenie działania digoksyny (eradykacja Eubacterium lentum)

Erytromycyna Paciorkowce z gr. A, B, C i G, gronkowce, Propionibacterium, Eubacterium, Bifidobacterium, Lactobacillus, Peptostreptococcus, Clostridium tetani i perfringens), meningokoki, Legionella, krętek blady, Chlamydie, Mycoplasma, a także bakterie Gram, np. Neisseria. 14-członowy makrocykliczny pierścień laktonowy, do którego przyłączone są dwie reszty cukrowe - dezozamina i kladynoza. Pokarm opóźnia wchłanianie erytromycyny (nie dotyczy to estolanu).

Erytromycyna Wydalana głównie z żółcią - 2-5% z moczem. Stężenie w żółci może 10-krotnie przekraczać stężenie w osoczu. Dobrze penetruje do większości tkanek, z wyjątkiem mózgu oraz płynu mózgowo-rdzeniowego. Przenika przez łożysko i jest wydzielana do mleka kobiecego. Okres półtrwania erytromycyny w surowicy wynosi 1,4 godziny, a stężenie terapeutyczne utrzymuje się przez 6 godzin. T ½ 1-1,5 godz. Inhibitor cytochromu P-450

Wskazania Zakażenia górnych i dolnych dróg oddechowych paciorkowcowe, legionellowe, mykoplazmatyczne; zakażenia Listerią krztusiec lekkie i umiarkowane zakażenia skóry i tkanek miękkich, spowodowane przez paciorkowce i gronkowce błonica pełzakowica jelitowa Chlamydia trachomatis (płuc i spojówek też) rzeżączka i kiła u uczulonych na penicylinę biegunki Clostridium jejuni zakażenia w obrębie miednicy u ciężarnych

Klaritromycyna 2-4 razy bardziej aktywna wobec bakterii Gram+ Biodostępność większa niż erytromycyny (50%) wydalana z moczem w 20-49% trwała w środowisku kwaśnym najlepiej wchłania się z przewodu pokarmowego, niezależnie od pokarmów. Szybka biotransformacja, w wyniku której powstaje aktywny 14-hydroksy-metabolit, osiągający maksymalne stężenie w surowicy po około 3 godzinach od podania leku.

Kumulacja w tkankach, stosunek stężenia tkankowego do stężenia w surowicy (tissue-serum ratio - TSR) większy od erytromycyny, mniejszy od azitromycyny –waha się w zależności od tkanki (płuca, migdałki podniebienne, błona śluzowa nosa) od 0,5 do 30. Dobrze wnika również do makrofagów płucnych i neutrofilów. Długi okres biologicznego półtrwania umożliwia podawanie 2 razy na dobę. Metabolizowana w wątrobie przez układ enzymów cytochromu P-450 i wraz z 14-hydroksy- metabolitem wydalana przez nerki

Wskazania paciorkowcowe zapalenia migdałków Infekcje górnych dróg oddechowych H. Influenzae, Moraxella, Mycoplasma, Chlamydia Infekcje skóry i tkanek miękkich S, aureus i S. pyogenes Zakażenia H. Pylori – terapia eradykacyjna ch. wrzodowej żołądka. Profilaktyka zakażeń M. Avium u chorych z HIV Infekcje prątkami atypowymi

Azitromycyna Biodostępność ok. 37%. W komórce osiąga stężenia razy większe niż w surowicy. Powolna redystrybucja. Osiąga duże stężenie w tkankach, co umożliwia skrócenie terapii do 3-5 dni T ½ 11 – 57 godz. Daje objawy niepożądane ze strony przewodu pokarmowego. Pojedyncza dawka w chlamydiowych infekcjach układu moczowo-płciowego!!!

Roksitromycyna –Infekcje dróg oddechowych, skóry i tkanek miękkich. Diritromycyna – związek prekursorowy, postać aktywna – erytromycylamina Spiramycyna w 36% wchłaniana z przewodu pokarmowego, przenika przez barierę łożyskową i do mleka matki. –Nie hamuje cytochromu P-450.

LINKOSAMIDY Linkomycyna i Klindamycyna Łączą się z podjednostką 50S rybosomu Aktywne wobec Gram (+) i wielu beztlenowców Oporność typu MLS Wchłaniają się z przewodu pokarmowego w 90% Metabolizowane w wątrobie

Działania niepożądane: Wysypki Podwyższenie aminotransferaz Biegunki (20%), rzekomobłoniaste zapalenie jelit Wskazania: Infekcje beztlenowcami infekcje dolnych dróg oddechowych, zachłystowe zapalenie płuc, ropień płuca zakażenia skóry i tkanek miękkich zakażenia wewnątrzbrzuszne zakażenia kości i stawów, w tym ostre krwiopochodne zapalenie szpiku kostnego