Immunologia ciąży Jacek Sieńko II Katedra i Klinika Położnictwa i Ginekologii Akademii Medycznej w Warszawie

Immunologia ciąży Aspekty immunologiczne ciąży fizjologicznej Immunologia nadciśnienia ciążowego Zespół antyfosfolipidowy Choroba hemolityczna płodu i noworodka

Immunologia ciąży fizjologicznej Jajo płodowe –allograft Odrzucanie przeszczepu – 7-111 dni Fizjoloiczny czas trwania ciąży – 259-293 dni

Modele immunologicznej tolerancji płodu płód łożysko macica matka niska antygenowość brak antygenów organ uprzywilejowany immunologicznie globalna niespecyficzna immunosupresja swoista supresja odpowiedzi komórkowej maskowanie antygenów częściowa blokada aferentna odpowiedzi imm. swoiste czynniki blokujące lokalna niespecyficzna immunosupresja

Czynniki płodowe Alfa-fetoproteina Naturalne komórki supresorowe Komórki veto Przeciwciała IgM przeciwko limfocytom Tc

Rola trofoblastu Słaba ekspresja antygenów układu HLA I i II Oporność na działanie cytokin (TNF, IFN) Maskowanie antygenów Obecność HLA-G – inaktywacja NK, Tc Indukcja wytwarzania LGL i Ts Absorbcja przeciwciał matki Wytwarzanie czynników immunosupresyjnych (TGF2, IL-10, HSF, PAPP-A, progesteron) Prostaglandyny Bariera mukopolisacharydowa

Rola progesteronu w ciąży Supresja odpowiedzi immunologicznej ze strony matki podczas implantacji Hamowanie limfocytów Th1 ↑syntezy PIBF (progesterone-induced blocking factor) Supresja cytokin antyciążowych Blokowanie limfocytów T cytotoksycznych Supresja komórek NK Pośredni wpływ hamujący na odpowiedź związaną z Th1

Działanie immunomodulacyjne progesteronu w ciąży IMPLANTACJA Reakcja na przeszczep allogeniczny Połączenie P-PR Synteza PIBF Prawidłowe stężenie P Obniżone stężenie P P-ciała asymetryczne Tor Th2 (IL-4,5,6,9,10) supresja kom.NK P-ciała symetryczne Tor Th1 (IFN, IL-2 aktywacja kom. NK (LAK) Stymulacja odp.humoralnej Tolerancja przeszczepu UTRZYMANIE CIĄŻY Reakcja cytotoksyczna Odrzucenie przeszczepu PORONIENIE

Rola ciężarnej macicy Częściowa blokada drogi wstępującej odpowiedzi immunologicznej Organ uprzywilejowany immunologicznie Miejscowe działanie hormonów sterydowych

Czynniki matczyne Alfa2-makroglobulina Uromodulina Kompleksy immunologiczne Komórki supresorowe Przeciwciała blokujące Od 4-12 Hbd Sieć idiotypowo-antyidiotypowa

Implantacja

Odpowiedź komórkowa w ciąży fizjologicznej Liczba CD4 i CD8 bez zmian  Tsi (CD4/CD45RA) ↓ CD4/CD29  cytokin typu Th2 (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10) ↓ cytokin typu Th1 (IL-1, IL-2, TNF, IFN-gamma) ↓ NK

Odpowiedź humoralna w ciąży fizjologicznej ↓ liczby limfocytów B Prawidłowa funkcja limf. B  B1 – autoprzeciwciała regulatorowe Wytwarzanie przeciwciał blokujących

Nadciśnienie indukowane ciążą Molekuły adhezyjne Zaburzenia równowagi Th1/Th2 Makrofagi i cytokiny prozapalne (TNF) Antygeny zgodności tkankowej Zmiany stosunku limfocytów Th do Ts

Zespół antyfosfolipidowy Definicja: współistnienie co najmniej jednego objawu klinicznego i jednego laboratoryjnego.

Zespół antyfosfolipidowy Objawy kliniczne: ≥ 1 epizod zakrzepowy tętniczy, żylny z wyjątkiem żył powierzch. (doppler lub histopat.) ≥ 1 obumarcie wcześniej prawidł. płodu >10 tyg. ≥ 1 poród <34 tyg. ciąży płodu o prawidłowej morfologii z PIH lub IUGR ≥ 3 kolejnych poronień do 10 tyg. ciąży po wykluczeniu wad narządu rodnego, zaburzeń genetycznych i hormonalnych.

Definicja cd. Objawy laboratoryjne: 1. aCL w mianach średnich/wysokich >20 j.m. w dwukrotnie pobranych próbkach w odstępie 6 tygodni 2. dwukrotnie dodatnie LA w odstępie 6 tygodni wydłużone : APTT, czas kaolinowo-kefalinowy, czas reptylazowy, czas protrombinowy i brak normalizacji po dodaniu prawidłowego osocza ubogopłytkowego oraz skrócenie lub normalizacja po zmieszaniu z nadmiarem fosfolipidów po wykluczeniu innych koagulopatii

APS - Ryzyko dla matki i płodu Poronienie Poród przedwczesny IUGR Obumarcie wewnątrzmaciczne Epizod zakrzepowo-zatorowy

APS – leczenie Kwas acetylosalicylowy w małych dawkach (70 – 80 mg/d Heparyny drobnocząsteczkowe zazwyczaj w dawce profilaktycznej Wzmożony nadzór nad ciężarną i płodem

Choroba hemolityczna płodu i noworodka

Definicje: Niezgodność serologiczna : występowanie w krwinkach czerwonych ojca antygenów nie stwierdzonych w krwinkach matki Konflikt serologiczny płodowo- matczyny: immunizacja matki przeciw antygenom krwinkowym płodu prowadząca do uszkodzenia płodu, objawiającego się chorobą hemolityczną.

Choroba hemolityczna płodu i noworodka (Erythroblastosis fetalis)   Częstość : antygen Rh – D – 1-5/ 1000 40 innych antygenów – antygeny AB0, Kell, Duffy, Kidd, E ...rzadsze

Konflikt Rh - immunologia Odpowiedź pierwotna – antygen - IgM Odpowiedź wtórna – antygen - IgG, IgE, IgD, IgA Ryzyko nasilenia się konfliktu w ciąży z płodu Rh(+) bez zgodności w zakresie układu ABO jest 5-10 razy mniejsze niż w przypadku zgodności.

Patologia: Hemoliza erytrocytów płodowych  hiperbilirubinemia   niedokrwistość płodowa (erytroblastoza) kernicterus  hemopoeza pozaszpikowa (wątroba, śledziona) niedrożność żyły wrotnej i pępowinowej  nadciśnienie wrotne zaburzenia pracy wątroby (hipoalbuminemia  obrzęk płodu)

Diagnostyka prenatalna choroby hemolitycznej: ·        Ocena układów grupowych ojca i matki - wyodrębnienie kobiet zagrożonych wystąpieniem choroby hemolitycznej płodu („niezgodnych” serologicznie) Oznaczanie poziomu przeciwciał IgG anty – D we krwi ciężarnej – stwierdzenie immunizacji Ocena płodu w USG, KTG Amniocenteza Kordocenteza (HbF)

Oznaczanie poziomu przeciwciał anty - D Od kiedy: Od 16 Hbd Jak często: Co 4 – 6 tygodni

PSV w MCA Maksymalna prędkość przepływu skurczowego w tętnicy środkowej mózgu Metoda nieinwazyjna Program komputerowy wylicza odchylenie dla danego tygodnia ciąży Norma do 1,5 MoM Kwalifikacja do ew. kordocentezy

Diagnostyka USG obrzęku uogólnionego: o. wczesny: wielowodzie -       hepatosplenomegalia -         zwiększona prędkość przepływu krwi w aorcie zstępującej o. zaawansowany: powiększenie serca i wysięk osierdziowy - wodobrzusze i płyn w j. opłucnowej -         obrzęk skóry głowy i kończyn -         ogólnie zmniejszona ruchliwość płodu -         przerost i zgrubienie łożyska wynikające z jego obrzęku -         słabo kurczliwe i pogrubiałe ściany komór serca płodu

Obrzęk płodu

Diagnostyka KTG Brak cech patognomonicznych Nieprawidłowości zapisów – efekt przewlekłej niedokrwistości i hipoksji płodu Wybrane patologie w zapisie KTG: Oscylacja milcząca Zapis sinusoidalny Zapis pseudosinusoidalny

O zaawansowaniu choroby hemolitycznej decyduje stężenie hemoglobiny. .

Amniopunkcja Badaniem , które pośrednio określa nasilenie niedokrwistości płodu, jest ocena stężenia bilirubinoidów w płynie owodniowym Technika wykonania: (nakłucie w trzonie macicy od strony części dolnych płodu)

Nakłucie naczynia płodu pod kontrolą USG Kordocenteza Nakłucie naczynia płodu pod kontrolą USG Uzyskane dane: grupa krwi płodu, poziom Hb – różnicowanie z obrzękiem nieimmunologicznym Znaczenie diagnostyczne i lecznicze – transfuzje wewnątrzmaciczne

Pobranie krwi płodu (kordocenteza): ·        Nakłucie żyły pępowinowej - przezłożyskowo - przezowodniowo miejsce: przyczep pępowiny do łożyska, wolna pętla pępowiny ·        Nakłucie przewodu żylnego

Powikłania (wg Petrikovsky BM, Schneider EP 1997r.): ·        Bradykardia u płodu 3-12% ·        Krwiak pępowiny ·        Tamponada pępowiny ·        Infekcja wewnątrzowodniowa ·        Przedwczesne odpłynięcie wód płodowych ·        Skurcze macicy - 5% ·        Przedwczesne odklejenie łożyska ·        Krwotok matczyno - płodowy ·        Wtórna niedokrwistość płodu  Śmiertelność płodów koreluje z czasem trwania zabiegu i doświadczeniem operatora

Terapia prenatalna choroby hemolitycznej płodu:  ·        Transfuzje wewnątrzmaciczne: dootrzewnowa lub donaczyniowa pod kontrolą USG ·       Plazmaferezy (eliminacja przeciwciał IgG od I trymestru ciąży) · Błony erytrocytów Rh (+) ·        Egzogenna ludzka immunoglobulina – dawki 0,4-1,0g/kg masy ciała ciężarnej (30-70g) jednorazowo od II trym. do okresu porodu

Wskazania do leczenia wewnątrzmacicznego wg stołecznego ośrodka: ·        Ciężka niedokrwistość u płodu, poziom hemoglobiny mniejszy o ponad 3g% (2SD) w stosunku do należnego, ·        Stwierdzenie obecności antygenu D w krwinkach płodu u pacjentek z obciążonym wywiadem położniczym - rozpoczęcie terapii o 4-6 tyg. wcześniej

Leczenie: Leczenie donaczyniowe jest postępowaniem z wyboru u płodów bez obrzęków , u których stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 7g/dl , ponieważ przy wartościach tych obserwowano powstawanie obrzęku uogólnionego w trakcie leczenia dootrzewnowego (wg stołecznego ośrodka; wg Nicolaidesa - < 6g/l).   Cechy obrzęku uogólnionego u płodu są wskazaniem do natych-miastowego leczenia donaczyniowego masą erytrocytarną O Rh(-), ewentualnie korekcja grupy głównej po analizie próbki krwi. Transfuzja dootrzewnowa/transfuzja do przewodu żylnego - płody bez obrzęku uogólnionego, u pacjentek z łożyskiem na ścianie tylnej, gdy transfuzje donaczyniowe są trudne technicznie i bardzo ryzykowne.

Transfuzja donaczyniowa: ·        masa erytrocytarna zgodna z krwią płodu lub O Rh(-) ·        musi być wolna od HBV, CMV, HIV ·        zgodna z krwią matki i płodu ·        ogrzana do 37*C ·        musi być naświetlona lub pozbawiona komórek jądrowych (ryzyko wystąpienia reakcji przeszczepu przeciw gospodarzowi)

Zabieg (wg Nicolaidesa) Próbka krwi płodu (HbF) ---- wysoki  Niski Transfuzja (świeża , Rh(-)zgodna grupowo krew) ocena HbF( potransfuzyjna) - ocena wczesna KTG (FHR i skurcze) przez 1–2 godz. dalsze monitorowanie płodu ·        USG co 1-2 tyg ·        Testy niestresowe Masa erytrocytarna w ml = V V = (Hbd –20) x 10 Następnie co 1-4 tyg. do 34-36 tyg.

Choroba hemolityczna płodu   Układ Rh Inne antygeny Liczba przypadków   Przebieg ostry Łagodny Transfuzja wewnątrzmaciczna często Wyjątkowo Żółtaczka i niedokrwistość hemolityczna ciężka Łagodna

Profilaktyka: Immunoglobulina anty Rh D powinna być podana ciężarnej: ·        w 28 HBD Rh(-) przy braku p-ciał anty D ,ojciec dziecka Rh(+) ·        po porodzie przy braku przeciwciał anty D , dziecko Rh(+) ·        po amniopunkcji lub biopsji kosmówki ·        po usunięciu zaśniadu groniastego ·        po graviditas ectopica ·        po poronieniu ·        po przetoczeniu krwi niezgodnej w zakresie Rh ·        po krwawieniu macicznym (przedwczesne odklejenie łożyska) ·        po urazie matki

Kryteria do podania immunoglobuliny anty - D po porodzie ·        Matka Rh(-) ·        W surowicy matki nie stwierdza się przeciwciał anty - Rh ·        Noworodek Rh(+) ·        Bezpośredni odczyn Coombsa we krwi pępowinowej jest ujemny lub jeśli jest dodatni to nie jest to uwarunkowane przeciwciałami anty D

Zasady immunoprofilaktyki Rh: Dawka: 300g (w 28 Hbd i po 12 tyg., po porodzie i w innych sytuacjach – wg ACOG I trym (poronienie, krwawienie) - 50 g ... a rzeczywistość? Czas podania: po porodzie do 72 godz. (jeśli nie podano – warto podać nawet do 28 dni po porodzie

IMMUNOPROFILAKTYKA 150 mikrogramów immunoglobuliny anty-RhD – po PSN 300 mikrogramów – poród zabiegowy, bliźniaczy 50 mikrogramów – poronienie do 12 tyg 150 mikrogramów – poronienie po 12 tyg Zalecenia Konsultantów Krajowych z 25.01.2007 Jak opakowania po 250 – wszystkim po równo

Konflikt matczyno-płodowy w zakresie płytkek krwi Matka wytwarza przeciwciała p/w płytkom płodu Ryzyko krwawień wewnętrznych (OUN) u płodu i noworodka – zgony Oznaczanie antygenów płytkowych u matki i ojca w bardzo wybranych przypadkach (ustalanie ew. niezgodności antygenowej) w IHiT Brak diagnostyki prenatalnej poza kordocentezą – ryzykowna jeśli płód rzeczywiście ma małopłytkowość Matka w większości przypadków ma prawidłowe poziomy PLT Wywiad – uwaga kolejne ciąże Jeśli stwierdzona małopłytkowość u płodu - cc

PODSUMOWANIE Najważniejsze mechanizmy immunomodulujące w ciąży prawidłowej Progesteron (PIBP) Równowaga Th2↑ / Th1↓

PODSUMOWANIE Zespół fosfolipidowy Leczenie Zagrożenie epizodami zakrzepowo-zatorowymi Poronienia Wewnątrzmaciczne obumarcia płodu IUGR Leczenie Kwas acetylosalicylowy (do 34 tyg ciąży) Heparyny drobnocząsteczkowe (min do 6 tyg po porodzie)

PODSUMOWANIE KONFLIKT SEROLOGICZNY !!! Immunoprofilaktyka Oznaczanie obecności przeciwciał p/krwinkowych w ciąży U matek Rh+ 2x w ciąży U matek Rh- co ok. 4-6 tyg (min. raz w trymestrze) USG PSV w MCA, obrzęk, kordocenteza, transfuzje dopłodowe

DZIĘKUJĘ ZA UWAGĘ