Antagoniści receptora histaminowego H1 Adam Kobayashi

Wstęp Alergia – nadmierne reakcje na substancje obojętne dla osób zdrowych –1906 – Clemens von Pirquet Mediatory: –Preformowane (mastocyty i bazofile) –Syntetyzowane (przemiany kwasu arachidonowego) –Cytokiny

Histamina 1907 – zsyntetyzowano pierwszy raz –Używana jako lek na pobudzenie czynności skurczowej macicy –Uzyskiwana z ekstraktów ergotaminy 1927 – wyizolowana z ludzkiej wątroby i płuc 1927 – substancja o właściwościach histaminy wytwarzana przez komórki skóry w wyniku urazu

Histamina Autoakoid produkowany w: –Mastocyty (komórki tuczne) –Bazofile 4 podtypy receptorów

Regulacja Uwalnianie histaminy jest regulowane na zasadzie ujemnego sprzężenia zwrotnego MASTOCYT H2H2 HISTAMINA -

Histamina działanie Mięśnie gładka: –Skurcz oskrzeli –Rozszerzenie naczyń Śródbłonek: zwiększona przepuszczalność Nerwy czuciowe: pobudzenie: –Pokrzywka Płuca: zwiększone wydzielanie prostanoidów Komórki wydzielnicze: zmniejszona lepkość śluzu Zwiększenie wydzielania żołądkowego Neurotransmitter w OUN Reakcja alergiczna

Leki przeciwhistaminowe 1940 Zmniejszają objawy reakcji alergicznej Nowe leki wykazują działanie przeciwzapalne!

Działanie przeciwzapalne Zmniejszają: –Uwalnianie mediatorów –Ekspresję molekuł adhezyjnych –Tworzenie nadtlenków –Chemotaksję –Ekspresję cytokin

Działanie przeciwzapalne Zwiększają –Immunoreaktywność neutrofili i komórek śródbłonka –Ilość i reaktywność receptorów β-adrenergicznych

Kiedy jest uwalniana histamina? 1.Uszkodzenie tkanki: fizyczny lub chemiczny bodziec spowoduje wydzielanie histaminy z mastocytów. Skóra i śluzówka są szczególnie wrażliwe. 2.Reakcje alergiczne: Ekspozycja na antygen u wcześniej uczulonego osobnika spowoduje reakcję alergiczną. Jeśli uczulone przeciwciała IgE połączą się z błoną komórkową mastocytów, ulegną degranulacji przy ekspozycji na dany antygen uwalniając histaminę, ATP i inne mediatory. 3.Lek i inne substancje egzogenne: morfina, dekstran, leki przeciwmalaryczne, barwniki, antybiotyki, tetracykliny, penicyliny, alkaloidy, amidy, substancje zawierające azot czwartorzędowy, enzymy (fosfolipaza C), inne leki: amidy, amidyny, diamidyny, toksyny, jad żmiji, enzymy proteolityczne, bradykinina, kallidyna i substancja P.

Właściwości farmakologiczne Mechanizmy działania Interakcje z receptorami na powierzchni komórkowej, wszystkie 4 rodzaje receptorów regulują przepuszczalność dla jonów, * Ca ++ ; Na +, sygnał przekazywany przez swoiste Białka G H 1 – śródbłonek i mięśniówka gładka, histamina zwiększa przenikanie Ca i ++ H 2 – śluzówka żołądka; komórki mięśnia serca; niektóre komórki immunologicznie kompetentne, zwiększenie cAMP

Właściwości farmakologiczne H 3 – OUN, zmniejsza uwalnianie histaminy z neuronów histaminergicznych, regulują wydzielanie histaminy, noradrenaliny, serotoniny i innych neurotransmitterów (zmniejsza ilość cAMP i Ca ++ ?) H 4 – Eozynofile, komórki dendrytyczne, bazofile, mastocyty, komórki T CD4 +, komórki T CD8 +, reguluje napływ Ca ++, hamuje cAMP(?), indukuje fosforylację przez MAP kinazę.

AGONIŚCI HISTAMINY Niewielkie zmiany lub zamiennik w pierścieniu imidazolowym modyfikują selektywność wobec H 1, H 2 i H 3 2-METYLHISTAMINA: H 1 4-METYLHISTAMINA: H 2 R-a-METYLHISTAMINA: H 3 Betazol: AgonistA H 2 ; używany w diagnostyce wydzielania kwasu żołądkowego Impromidyna: Agonista H 2 i antagonista H 3 Klonidyna: Nadciśnienie tętnicze, H 2 5-[2-(imidazol-4-yl)etyl] izotiomocznik: H 3

Antagoniści receptora H 1 I.FIZJOLOGICZNI ANTAGONIŚCI np. adrenalina, efedryna NIESPECYFICZNE OSTRA ANAFILAKSJA; ASTMA OSKRZELOWA II.UWALNIANIE INHIBITORÓW HAMOWANIE DEGRANULACJI MASTOCYTÓW W WYNIKU POBUDZENIA PRZEZ IgE PROFILAKTYKA (np. Kromolin sodu, Nedokromil) AGONIŚCI RECEPTORA b 2 -ADRENERGICZNEGO (np. Albuterol) ZMNIEJSZENIE UWALNIANIA HISTAMINY

Zastosowania terapeutyczne Łagodna i średniego stopnia astma, szczególnie skuteczne u dzieci Redukują zapotrzebowanie na kortykosteroidy Nieskuteczne w ostrych atakach astmy Skuteczność narasta powoli (2-3 tygodnie) Alergiczny nieżyt nosa Atopowe choroby oka Pokrzywka Obrzęk naczynioruchowy Eozynofilowe zapalenie tkanki podskórnej Wstrząs anafilaktyczny (leki I generacji) Zespoły parkinsonowskie Kinetozy

Działania niepożądane Nadmierna sedacja, senność, bezsenność, przewlekłe zmęczenie Ból i zawroty głowy Suchość w jamie ustnej Zapalenie gardła zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego Zaburzenia miesiączkowania

III. ANTAGONIŚCI RECEPTORA HISTAMINOWEGO KOMPETYCYJNI I ODWRACALNI A. ANTAGONIŚCI H 1 – LEKI “PRZECIWHISTAMIONOWE”, ANTAGONIŚCI RECEPTORA H 1, STABILNE ROZPUSZCZALNE W TŁUSZCZACH AMINY OGÓLNA STRUKTURA AR 1 N-X-C-C-N LEKI PRZECIWHISTAMINOWE AR 2 AR – PIERŚCIEŃ AROMATYCZNY X – C, O, POMINIĘTO

LEKI RZECIWHISTAMINOWE ZAWIERAJĄ: - GRUPĘ ETYLAMINOWĄ - AMINĘ 3 O - 2 PIERŚCIENIE AROMATYNE Dobrze wchłaniane z przewodu pokarmowego Całkowite wchłanianie w czasie – 1-2 godzin Szeroka granica bezpieczeństwa PODOBNE DZIAŁANIA FARMAKOLOGICZNE

FARMAKOLOGICZNE WŁAŚCIWOŚCI ANTAGONISTÓW H1 Zmniejszenie reakcji mięśniówki gładkiej na histaminę w przewodzie pokarmowym, układzie oddechowym, w małych naczyniach (H 1 ) Silnie zmniejszają przepuszczalność kapilar (hamują powstawanie obrzęku, pieczenie, ból i świąd) (H 1 ) Działanie miejscowo znieczulające – W związku z działaniem na zakończenia nerwow (H 1 ) NIE DZIAŁAJĄ NA UWALNIANIE HISTAMINY, WYDZIELANIE KWASU ŻOŁĄDKOWEGO (H 2 ), CZĘŚCIOWE DZIAŁANIE NA POSZERZENIE NACZYŃ (CIŚNIENIE TĘTNICZE) (H 1 & H 2 ) MINIMALNE DZIAŁANIE NA SKURCZ OSKRZELI U CZŁOWIEKA, GŁÓWNE AUTOKOIDY – LTB 4, LTC 4, LTD 4, LTE 4, BRAK DZIAŁANIA NA H 4. ZASTOSOWANIA KLINICZNE – GŁÓWNIE REAKCJE ALERGICZNE DOTYCZĄCE ŚLUZÓWEK SKÓRY

DZIAŁANIA NIE ZWIĄZANE Z RECEPTOREM H1 Wiążą się ze strukturalnym podobieństwem leków działających na Receptory muskarynowe, a-adrenergiczne, serotoninowe lub Miejscowe działanie znieczulające. 1.Sedacja – Większość leków 1 generacji 2.Działanie przeciwwymiotne – choroba lokomocyjna 3.Działanie przeciwparkinsonowskie – związane z działaniem antycholinergicznym

DZIAŁANIA NIEZWIĄZANE Z RECEPTOREM H1 4. Działanie cholinolityczne – działanie atropinopodobne na obwodowe receptory muskarynowe, leki zawierające etanolaminę i etylenodiaminę. 5. Działanie hamujące na receptory adrenergiczne – mogą spowodować ortostatyczne spadki ciśnienia, prometazyna 6. Działanie hamujące na receptory serotoninowe – cyproheptadyna chemicznie przypomina fenotiazynowe leki przeciwhistaminowe 7. Działanie miejscowo znieczulające – Mają zbliżony mechanizm działania do prokainy, hamują kanały Na + w błonach, difenhydramina, prometazyna

LEKI PRZECIWHISTAMINOWE 1 GENERACJI (ALKILAMINY) LEKI 1 WYBORU, NIEDROGIE SILNIE DZIAŁAJĄCE, POBUDAZAJĄ LUB HAMUJĄ OUN, SEDACJA CHLORFENIRAMINA (CHLOR-TRIMETON) – CZĘSTO W LEKACH OTC NA NFEKCJĘ GÓRNYCH DRÓG ODDECHOWYCH

LEKI PRZECIWHISTAMINOWE 1 GENERACJI (ETANOLOAMINY) SILNIE DZAŁAJĄCE; HAMUJĄ RECEPTORY MUSARYNOWE I CHOLINERGICZNE, MOGĄ POWODOWAĆ SILNĄ SEDACJĘ, SŁABE DZIAŁANIE A PRZEWÓD POKARMOWY, CHOROBA LOKOMOCYJNA DIFENYLHYDRAMINA DIMENHYDRINAT KARBINOKSAMINA DOKSYLAMINA

LEKI PRZECIWHISTAMINOWE 1 GENERACJI (ETYLENODIAMINY) SPECIFICZNIE I SILNIE DZIAŁAJĄCE DZIAŁANIA NA PRZEWÓD POKARMOWY, SŁABE DZIAŁANIE NA OUN, SEDACJA (ŚREDNIEGO STOPNIA) PYRILAMINA TRIPELENNAMINA (PBZ)

LEKI PRZECIWHISTAMINOWE 1 GENERACJI (PIPERAZYNY) PRZEDŁUŻONE DZIAŁANIE, SEDACJA (NIEWIELKA), CHOROBA LOKOMOCYJNA CYKLIZYNA MEKLIZYNA HYDROKSYZYNA

LEKI PRZECIWHISTAMINOWE 1 GENERACJI (FENOTIAZYNY) DZIAŁANIE CHOLINOLITYCZNE, SEDACJA (WIĘKSZA NIŻ ETANOLOAMINY), CHOROBA LOKOMOCYNA, DZIAŁANIE PRZECIWWYMIOTNE PROMETAZYNA

LEKI PRZECIWHISTAMINOWE 1 GENERACJI (PIPERADYNY) SEDACJA, CHOROBA LOKOMOCYJNA AZATADYNA

LEKI PRZECIWHISTAMINOWE 2 GENERACJI Ogólnie nie powodują sedacji i wysychania błon śluzowych w porównaniu z lekami 1 generacji. Nie przechodzą przez barierę krew-mózg w takim stopniu jak leki 1 generacji. Hydrofilne Duża wielkość cząsteczki Działanie elektrostatyczne

LEKI PRZECIWHISTAMINOWE 2 GENERACJI (PIPERYDYNY) TERFENADIYNA ASTEMIZOL - BRAK DZIAŁANIA SEDACYJNEGO, USUNIĘTE Z RYNKU W 1997 (TERFENADYNA) I 1999 (ASTEMIZOL), ZE WZGLĘDU NA ZAGRAŻAJĄCE ŻYCIU ZABURZENIA RYTMU SERCA, ZWŁASZCZA PRZY JEDNOCZESNYM PRZYJMOWANIU NIEKTÓRYCH LEKÓW I POKARMÓW. Ketokonazol, Erytromycyna – zwiększały stężenia terfenadyny i astemizolu. TERFENADYNA

LEKI PRZECIWHISTAMINOWE 2 GENERACJI (PIPERYDYNY) FEXOFENADYNA – BRAK DZIAŁANIA SEDACYJNEGO, CARBOKSYLOWA POCHODNA TERFENADYNY, BEZ DZIAŁAŃ KARDIOTOKSYCZNYCH, MOŻE HAMOWAĆ UWALNIANIE HISTAMINY Z KOMÓREK TUCZNYCH

LEKI PRZECIWHISTAMINOWE 2 GENERACJI (PIPERYDYNY) LORATADYNA – UZYSKANA Z AZATADYNY, DŁUGO DZIAŁAJĄCA, BEZ DZIAŁANIA SEDACYJNEGO, RZADKIE DZIAŁANIA CHOLINOLITYCZNENO, AKTYWNY METABOLIT, OTC

LEKI PRZECIWHISTAMINOWE 2 GENERACJI (PIPERYDYNY) DESLORATADYNA – AKTYWNY METABOLIT LORATADYNY, HAMUJE UWALNIANIE HISTAMINY Z MASTOCYTÓW, STOSOWANA W ALERGICZNYM NIEŻYCIE NOSA

LEKI PRZECIWHISTAMINOWE 2 GENERACJI (PIPERYDYNY) CETIRIZYNA – DŁUGO DZIAŁAJĄCA, KARBOKSYLOWY METABOLIT HYDROKSYZYNY, BEZ DZIAŁAŃ NIEPOŻĄDANYCH ZWIĄZANYCH Z SERCEM, DZIAŁANIE SEDACYJNE, NAJLEPIEJ DZIAŁA NA WYSYPKĘ

SKUTECZNOŚĆ LEKÓW PRZECIWHISTAMINOWCH

KLINICZNE ZASTOSOWANIA LEKÓW PRZECIWHISTAMINOWYCH H1 A.Alergie: Objawowe leczenie ostrych reakcji z zajęciem błon śluzowych i skóry np. alergiczny nieżyt nosa B.Infekcja górnych dróg oddechowych: wysuszają śluzówkę nosa. Często w połączeniu z lekiem przeiwobrzękowym i znieczulającym. C.Sedacja i zapobieganie nudnościom i wymiotom przy znieczuleniu: Difenydramina i prometazyna. Zmniejszają wydzielanie śliny i oskrzelowe i gą być stosowane jako lokalny anestetyk. D.Choroba lokomocyjna: Difenhydramina i prometazyna, Piperazyny – Mniejsza senność, łączona z efedryną. E.Działanie przeciwwymiotne: Profilaktyka lub leczenie nudności i wymiotów

LEKI DZIAŁAJĄCE NA RECEPTOR H 3 Wiążą się z układem sprzężenia zwrotnego w wielu narządach, Agoniści powodują sedację, a antagoniści poprawiają czyności poznawcze PRZEWÓD POKARMOWY: Agoniści obniżają poziom histaminy i gastryny PŁUCA: Agoniści mają działanie ozszerzajace oskrzela OUN: Antagoniści poprawiają czynności poznawcze i pamięć Zastosowania kliniczne: żadne, obecnie w trakcie badań Mechanizmy działania: receptor związany z białkiem G, Zmniejsza wewnątrzkomórkowy Ca ++

PRZYKŁADY LEKÓW DZIAŁAJĄCYCH NA RECEPTOR H 3 Tioperamid – Antagonista, poprawiał czynności poznawcze u myszy, zwiększa korowe stężenie acetylocholiny, wzmacnia pamięć krótkotrwałą u szczurów i zmniejsza ilość napadów w zwierzęcym modelu padaczki u szczurów Klobenpropit – Antagonista, poprawiał czynności poznawcze u myszy z Zaburzeniami poznawczymi, zwiększa korowe stężenie acetylocholiny Imetit – Agonista, zmniejsza korowe wydzielanie acetylocholiny u szczurów Iodofenpropit – Antagonista, zmniejsza ilość napadów w zwierzęcym modelu padaczki u szczurów R-a-Metylhistamina - Agonista, przechodzi przez barierę krew-mózg, zmniejsza korowe wydzielanie acetylocholiny, i poprawia pamięć u szczurów, hamuje syntezę i uwalnianie histaminy

LEKI DZIAŁAJĄCE NA RECEPTOR H 4 1-[(5-chloro-1H-indol-2-yl)karbonyl]-4-metylpiperazyna (JNJ ), Doświadczalny antagonista Hamuje chemotaksję indukowaną przez histaminę i napływ jonów wapnia do mastocytu Hamuje związaną z histaminą migrację mastocytów w tchawicy z tkani łącznej do epitelium Hamuje neutrofilową infiltrację w zwierzęcym modelu zapalenia otrzewnej.