Niepłodność małżeńska Andrologia Techniki wspomaganego rozrodu Monika Grymowicz

Definicja Brak ciąży po roku regularnego współżycia bez antykoncepcji 10-15% par Dotyczy obojga partnerów

Podział 30% niepłodność żeńska 30% niepłodność męska 40% problem po obu stronach 10-15% idiopatyczna Pierwotna Wtórna

NIEPŁODNOŚĆ ŻEŃSKA

Niepłodność żeńska Zaburzenia endokrynologiczne Czynnik jajnikowy Czynnik jajowodowy Czynnik maciczny Czynnik szyjkowy Niepłodność immunologiczna Najczęstsze przyczyny niepłodności – zaburzenia owulacji Najczęstszy pojedynczy czynnik w świecie– niedrożność jajowodów (WHO)

Niepłodność żeńska - podział Oś podwzgórze-przysadka-jajnik - zaburzenia ogólne (dializy, niedobory żywieniowe, ch.Cushinga itp.) - hiperprolaktynemia - niedoczynność tarczycy - anoreksja - jartogenna (np.neuroleptyki) - PCOs

Niepłodność żeńska - podział Czynnik jajnikowy - dysgenezje gonadalne (z.Turnera) - niedorozwój jajników - przedwczesne wygaśnięcie czynności jajników

Niepłodność żeńska - podział Czynnik jajowodowy -zapalenie jajowodu -endometrioza -zrosty pooperacyjne Czynnik szyjkowy przeszkoda na poziomie szyjki nieprawidłowy śluz szyjkowy Czynnik maciczny -mięśniaki -wady,przegrody -polipy

Niepłodność żeńska - diagnostyka Wywiad Badanie ogólne Badanie ginekologiczne Owulacja (krzywa termiczna, P, pik LH) LH, FSH, TSH, PRL z MTC Drożność jajowodów (HSG, laparoskopia) Badanie śluzu szyjkowego

NIEPŁODNOŚĆ MĘSKA

Niepłodność męska - diagnostyka Wywiad (wiek, w.rodzinny, zawód, choroby, operacje) Badanie ogólne Badanie nasienia FSH, LH, T, PRL

Niepłodność męska Wywiad rodzinny Chirurgiczny Zapalenia Cukrzyca Wady wrodzone Choroby dziedziczne Chirurgiczny Oper przepukliny pachwinowej Resekcja szyi pęcherza Spodziectwo wnętrostwo Zapalenia Zapalenie jąder i najądrza (świnka) Zapalenia gruczołu krokowego i pęcherza gruźlica

Niepłodność męska - wywiad Leki Immunosupresyjne (azoospermia) Leki działające na OUN: p/padaczkowe, lit, neuroleptyki, imipramina Antyhistaminowe (oligospermia) Hipotensyjne (zab libido, erekcji i ejakulacji) Androgeny (hamują spermatogenezę i sekrecję testosteronu) Kortykoidy (oligospermia) Nitrofurantoina (ruchliwość plemników) Spironolakton (efekt estrogenny, ginekomastia) halotan Onkologia Chemioterapia (azoospermia) Radioterapia ( od przejściowej oligospermii do nieodwracalnej azoospermii)

Niepłodność męska - wywiad Nałogi Nikotyna Alkohol ? narkotyki Zawód Intoksykacje Promienie X Mikrofale Podwyższona temeratura Podwyższona temperatura Żylaki powrózka nasiennego Sauna zawodowy

Niepłodność męska - wywiad Zatrucia Tlenek węgla Metale ciężkie Herbicydy Insektycydy Rozpuszczalniki

Zaburzenia ejakulacji Ejakulacja wsteczna 3-6% Uszkodzenie zwieracza pęcherza Neuropatia cukrzycowa Brak ejakulacji 5-8% Uszkodzenie rdzenia Leki (neuroleptyki, leki antydepresyjne, hipotensyjne) Neuropatia cukrzycowa

Badanie nasienia objętość > 2ml pH 7,2-8,0 Stężenie plemników >20mln/ml Całkowita ilość plemników >40mln Ruchliwość >50% Morfologia >30% form prawidłowych Żywotność >75% Leukocyty <1mln/ml MAR test <10% pl. pozytywnych

Badanie nasienia Azoospermia Oligozoospermia Astenozoospermia Nekrozoospermia Teratozoospermia oligoastenoteratozoospermia

Nieprawidłowe nasienie Azoospermia pozasekrecyjna 7-10% Wrodzone (mukowiscydoza) Nabyte (zakażenia, traumatyzacja) Azoospermia sekrecyjna 7-10% Wnętrostwo Genetyka toksyczne

Nieprawidłowe nasienie Oligoastenoteratospermia 40-60% Wnętrostwo Żylaki Zakażenia Hipertermia Chemioterapia toksyny Astenozoospermia 10-15% Autoimmunizacja posttraumatyczna Akinezja witki plemnika (z Kartegenera) Teratospermia 2-5% Zespół okrągłej główki plemnika i braku akrosomu

Niepłodność męska - genetyka Podwzgórzowe i ogólne - zespół Kallmanna - zespół Prader-Willi - z. Bardet Biedl - anemia sierpowatokrwinkowa - beta-talasemia Gonadalne - z.Klinefeltera (47XXY) - 47 XYY - delecja genu AZF - 46 XX fenotyp męski - z. Noonan - dystrofia miotoniczna Poza gonadalne - mukowiscydoza - z.Younga - z. Kartagenera - niedobór 5 –alfa reduktazy - zaburzenia receptora androgenowego

Ciężka oligospermia lub azoospermia Kariotyp Ciężka oligospermia lub azoospermia Mikrodelecje na długim ramieniu Y (AZF) Obustronny wrodzony brak lub niedrożność przewodów nasiennych (jedna z 1000 mutacji genu CFTR – łagodna postać mukowoscydozy)

Immunologiczne aspekty bezdzietności ASA – p –ciała PRZECIWPLEMNIKOWE APA – p- ciała ANTYFOSFOLIPIDOWE ?

„wrogi” śluz szyjkowy Testy sugerujące obecność przeciwciał p/plemnikowych Post Coital Test (Simsa-Huhnera) 6-12 godz po stosunku, 1-2 dni przed owulacją, po 2-4 dniach abstynencji Liczba ruchliwych plemników Test Kurzoka-Millera – test krzyżowy penetracji plemników in vitro

INDUKCJA OWULACJI

INDUKCJA OWULACJI Cytrynian clomifenu Gonadotropiny: hMG, purified hMG, rFSH Analogi GnRH Agoniści dopaminy (w hiperprolaktynemii) Metformina (w insulinooporności)

TECHNIKI ROZRODU WSPOMAGANEGO MEDYCZNIE ART

Techniki rozrodu wspomaganego medycznie Inseminacja (IUI-H, IUI-D) IVF (in vitro fertilisation) ICSI (intracytoplasmic sperm injection) FER (frozen embryo replacement) OD (oocyte donation) PGD (preimplantation genetic diagnosis) IVM (in vitro maturation) Klonowanie reprodukcyjne ???

IVF

Superowulacja – long protocol 14dni 8dni 1-10dni 36h 3dni HCG USG, E2 FSH GnRHa D1 D21 USG ER ET

IVF

OOCYT ZAPŁODNIENIE ZYGOTA

2-KOMÓRKOWY ZARODEK 4-KOMÓRKI MORULA

BLASTOCYSTA IMPLANTACJA, GASTRULACJA

ICSI

TECHNIKI WSPOMAGANEGO ROZRODU 1978 - IVF 1992 - ICSI 1994 - plemniki z najądrzy lub z jądra 1995 - efektywne ICSI u myszy 1995 - wydłużona spermatyda 1995 - okrągła spermatyda PZD ICSI SUZI

ICSI ZAPŁODNIENIE spermatogeneza w jądrze dojrzewanie w najądrzach ejakulacja kapacytacja corona radiata otoczka przejrzysta fuzja z oolemmą wniknięcie plemnika utworzenie przedjądrzy odtworzenie 2n pierwszy podział ICSI

ICSI - wskazania TMC (total motile count) plemników < 1mln Plemniki z najądrza (MESA) Z biopsji chirurgicznej jądra (TESE) Z punkcji jądra (PESA lub TESA) Niepowodzenia IVF Brak zapłodnień w IVF Zaawansowana endometrioza Niepłodność immunologiczna

ICSI

ICSI

ICSI

ICSI - zagrożenia ciąże mnogie gamety „genetycznie obciążone” stymulacja hormonalna komórek jajowych ominięcie wielu etapów fizjologicznego zapłodnienia cały plemnik dostaje się do środka komórki jajowej mechaniczny uraz hodowla in vitro PVP, hialuronidaza ciąże mnogie propagacja zaburzeń genetycznych wady wrodzone ?

FER (frozen embryo replacement)

Mrożenie zarodków Nadliczbowych W odwołanych cyklach Trudności techniczne krioprotektanty zewnętrzne, wewnętrzne Stopniowe, manual seeding na –7 st Witryfikacja Odmrażanie - pasaż Przeżywalność ok. 60 % (gdy przetrwa >50% blastomerów ET w naturalnym lub przygotowanym E+P cyklu

Kriokonserwacja Plemników (łatwe) Oocytów (wciąż nieefektywne) Wrzeciono mitotyczne Duża komórka Tkanki jajnikowej 2004 – pierwsza ciąża po przeszczepieniu autologicznym otrtotopowym 2006 – pierwsza ciąża po przeszczepieniu autologicznym heterotropowym (przedramię)

IVM Wciąż mało efektywne

PGD genetyczna diagnostyka przedimplantacyjna Wskazania Nosicielstwo zaburzeń strukturalnych chromosomów lub chorób monogenowych u rodziców Obciążony wywiad genetyczny badanie przesiewowe aneuploidii Wiek pacjentki Nawracające niepowodzenia IVF

PGD genetyczna diagnostyka przedimplantacyjna Materiał Ciałka kierunkowe Blastomery (6-10 komórkowego zarodka) Komórki trofoektodermy blastocysy Metody PCR FISH W przyszłości mikromacierze

PGD genetyczna diagnostyka przedimplantacyjna Najczęstsze choroby jednogenowe Autosomalne recesywne: mukowiscydoza, beta-talasemia, rdzeniowa atrofia mięśniowa Autosomalne dominujace: ch Huntingtona, dystrofia miotoniczna, z Marfana Sprzężone z ch X: dystrofia mięsniowa Duchenne’a, hemofilia, z łamliwego chromosomu X

ART. – skala i efektywność

Techniki wspomaganego rozrodu (ART – assisted reproductive technology) Niepłodność – 10-15 % par Europa 2001 740 klinik 289 690 cykli 1-3.9% urodzeń

Kliniki IVF w Polsce (2001) Liczba 15 (11 raportujących do ESHRE) 897 cykli IVF 2277 cykli ICSI 1043 FER 45 ED Łącznie 4262 cykli Niemcy – 109 klinik, 71752 cykle Human Reproduction vol.20, noV, pp1158-1176, 2005

Efektywność IVF 21,7% ciąż na rozpoczęty cykl 26,1% ciąż na ET 13,3% porodów na cykl 15,9% porodów na ET

Efektywność ICSI 29,7% ciąż na cykl 32,6% ciąż na ET 15,9% porodów na cykl 17,4% porodów na ET

ART - RYZYKO

Ryzyko OHSS GEU Ciąże mnogie Nowotwory jajnika ? Wady wrodzone Propagacja zaburzeń genetycznych

RYZYKO Po biopsji oocytów (rzadkie) Krwawienia PID Uszkodzenia narządów trzewnych

GEU Min 2x Uszkodzone jajowody Indukcja owulacji Technika ET Ciąże heterotopowe

OHSS

Zespół hiperstymulacji jajników (OHSS – ovarian hyperstimulation syndrome) Jatrogenny zespół występujący w fazie lutealnej cyklu, w którym zastosowano indukcję owulacji (hiperowulacji), z objawami powiększenia jajników i zwiększenia przepuszczalności naczyń Częstość: 1-33% cykli Zazwyczaj proces samoograniczjący się Zgony Holandia 1985-1997 – 4 pacjentki

OHSS - objawy Powiększone jajniki Zaburzenia gastryczne Przesunięcie płynów do trzeciej przestrzeni Zaburzenia elektrolitowe Hemokoncentracja Nieprawidłowe parametry wątrobowe Skąpomocz Skręt jajnika Wstrząs hipowolemiczny Zaburzenia krzepnięcia ARDS

OHSS - podział Łagodny Średni Ciężki (1-10%) Wczesny OHSS – 3-7dni po hCG Ostra reakcja na egzogenny hCG Późny OHSS – 12-17 dni po hCG (ciąża) Wpływ endogennego hCG ciąże mnogie (45.5% vs 29.1% u pacjentów bez OHSS) Ciężkie OHSS (68%)

OHSS – prewencja? Czynniki ryzyka: młode, szczupłe, PCO, ciąża, szczeg. mnoga, wywiad Indywidualne, ostrożne dobieranie dawki FSH Ścisłe monitorowanie (USG, E2) od 7-8 dnia USG >20-25 (15mm) pęcherzyków E2 > 3000-4000 pg/ml Albuminy w dniu OR HCG Odroczyć Zmniejszyć dawkę Odwołać (i IVM) Zastąpić analogami GnRh Ciąża Odroczyć przez zamrożenie zarodków Transfer jednego zarodka

OHSS - leczenie Objawowe Płyny i.v. (krystaloidy, koloidy, albuminy) Diuretyki (ostrożnie) Heparyny drobnocząsteczkowe Odbarczenie wodobrzusza

Ciąże mnogie

Indukcja owulacji – ciąże mnogie Cytrynian klomifenu 10% bliźniąt 1% ciąż mnogich wyższego rzędu Gonadotropiny przysadkowe Ok. 25% ciąż mnogich

Ciąże mnogie Polska 2001 72.7 % ciąże pojedyncze 26.5 % ciąże bliźniacze 0.8 % (n=4) ciąże trojacze

Powikłania dla matki 4.4-5.2/100 000 urodzeń pojedynczych Niedokrwistość (2x) PIH, rzucawka, HELLP (5-10x) GDM (3% w ciąży pojedynczej, 5-8% bliźniaczej, >10%w trojaczej) Krwotok po porodzie (atonia, pęknięcia macicy) Cięcia cesarskie Przedłużone hospitalizacje Depresja poporodowa Umieralność (Europa) 4.4-5.2/100 000 urodzeń pojedynczych 10.2-14.9/100 000 porodów w ciążach mnogich Ameryka łacinska umieralność okołoporodowa matek – 43 na 100tys vs 77 na 100tys porodów w ciązach mnogich The ESHRE Capri Workshop Group 2000 Multiple gestation pregnancy, Hum Reprod, 15, 1856-1864 Ombelet W i wsp 2005. Multiple gestation and infertility treatment: registration, reflection and reaction – the Belgian project, Hum Reprod Update, 11, 3-14.

Powikłania perinatologiczne Poród przedwczesny 95.9% trojaczków (śr. 32 tyg) 53.8% bliźniaków (śr. 35 tyg) Porody <32 tygodnia i/lub <1500g 5x częstsze u bliźniąt 17x częstsze w ciążach trojaczych Umieralność dzieci po IVF (Belgia 1993-2002) ciąże bliźniacze 3x ciąże trojacze 6x The ESHRE Capri Workshop Group 2000 Multiple gestation pregnancy, Hum Reprod, 15, 1856-1864 Ombelet W i wsp 2005. Multiple gestation and infertility treatment: registration, reflection and reaction – the Belgian project, Hum Reprod Update, 11, 3-14.

Powikłania perinatologiczne Mechaniczna wentylacja 1.8% dzieci z ciąż pojedynczych 7.5% z ciąż bliźniaczych 22.1% z ciąż trojaczych Wylewy do OUN 0.4% dzieci z ciąż pojedynczych 1.9% z ciąż bliźniaczych 5.6% z ciąż trojaczych RDS 1.6% dzieci z ciąż pojedynczych 8.0 % z ciąż bliźniaczych 20.4% z ciąż trojaczych Ombelet W i wsp 2005. Multiple gestation and infertility treatment: registration, reflection and reaction – the Belgian project, Hum Reprod Update, 11, 3-14.

Dzieciństwo Bliźnięta (1.7% średnie, 1.3% ciężkie) Inwalidztwo Bliźnięta (1.7% średnie, 1.3% ciężkie) Trojaczki (2.9% średnie, 1.7% ciężkie) Porażenie mózgowe 5-6x częściej u dzieci z ciąż bliźniaczych 17-20x częściej u trojaczków Opóźniony rozwój umysłowy 45% dzieci urodzonych <1500g w 8-11 rż Ombelet W i wsp 2005. Multiple gestation and infertility treatment: registration, reflection and reaction – the Belgian project, Hum Reprod Update, 11, 3-14.

eSET – elective single embryo transfer SET - transfer 1 zarodka (+ w braku ciąży, transfer 1 zamrożonego zarodka) = DET Szwecja i Finlandia ok. 60% transferów to SET Ciąże bliźniacze < 10% 0 trojaczków Hameberger L i wsp. 2005. Avoidance of multiple pregnancy by use of single embryo transfer. Minerva Ginecol. 57, 15-19 Kjellberg AT i wsp. 2005. Randomized single versus double embryo transfer: obstetric and pediatric outcome and cost-effectiveness analysis. Hum Reprod 20, w druku

Wady wrodzone

Wady wrodzone Hansen M i wsp. 2005 Assisted reproductive technologies and the risk of birth defects – a systematic review. Hum Reprod 20, 328-338. Analiza 25 anglojęzycznych prac (1990-2003) Wnioski: ryzyko wad wrodzonych u dzieci urodzonych po IVF/ICSI jest podwyższone (OR ok. 1.3) Analiza rzetelnosci – sposób wielkość doboru grup badanych i kontrolnych, analiza statystyczna, wyeliminowanie czynników zakłócajacych itp. – nadano „wagę” każdej przcy, 7 uznano za naukowo rzetelne

Wady wrodzone IVF a ICSI Duże wady wrodzone 3.4% po ICSI 3.8% po IVF Wady chromosomalne Ok. 5% dzieci po ICSI jest zagrożonych wadami chromosomalnymi (gł zw. z chromosomem Y) Boundelle M i wsp. 2002 Neonatal data on a cohort of 2889 infants born after ICSI (1991-1999) and of 2995 infants born after IVF (1983-1999). Hum Reprod 17, 671-694. Lie RT i wsp. 2005 Birth defects in children conceived by ICSI compared with children conceived by other IVF-methods; a met a-analysis, Int J Epidem, 34, 696-701

Wady wrodzone Przyczyny zwiększonego ryzyka wad wrodzonych Niepłodność Wiek Indukcja owulacji Hodowla in vitro mikromanipulacje Mrożenie gamet i zarodków Hodowla do stadium blastocycty Ciąże mnogie

Rak jajnika

Ryzyko raka jajnika Zwiększone ryzyko raka jajnika po IVF Rossing MA i wsp. 1994 Shushan A i wsp. 1996 Whittemore AS i wsp. 1992 Fishel S iwsp. 1989 Shonam Z. 1994 Nie wykazano zwiększonego ryzyka jajka jajnika po IVF Venn A i wsp. 2001 Dor J i wsp. 2002 Mosgraad BJ i wsp. 1997 Potashnik G i wsp. 1999 Parazzini F i wsp. 2001

Rak jajnika a IVF Niepłodność i bezdzietność są niezależnymi czynnikami ryzyka rozwoju raka jajnika Nie udowodniono zwiększenia ryzyka raka jajnika u pacjentek, u których stosowano indukcję owulacji i IVF

Powikłania -wnioski Najpoważniejsze powikłania indukcji owulacji to zespół hiperstymulacji jajników i wysoki odsetek ciąż mnogich Z powodu braku wiedzy na temat patogenezy i czynników ryzyka OHSS nie istnieje bezpieczny protokół stymulacji owulacji W celu uniknięcia poważnych powikłań, występujących w ciążach mnogich, zalecany jest transfer tylko jednego zarodka w większości cykli IVF Zastosowanie technik wspomaganego rozrodu zwiększa ryzyko wystąpienia: wad wrodzonych u dzieci, a w przypadku ICSI także wad chromosomalnych Indukcja owulacji zdaje się nie zwiększać ryzyka raka jajnika

Celem technik wspomaganego rozrodu nie jest ciąża, ale poród zdrowego dziecka.

Dziękuję za uwagę !