ASTMA PATOGENEZA, ROZPOZNWANIE I LECZENIE Dr n.med. Joanna Mazurek Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych Pneumonologii i Alergologii

Epidemiologia astmy Max. liczba przypadków /1000 x rok 8,1 – 38,1 1,6 – 29 1 – 23 0,8 – 3,6 0,7 – 3 4,3 – 22,8 0 – 9,4 0,5 - 11 Grupy wiekowe (w latach) Ronmark E 1999

Epidemiologia astmy-częstość występowania astmy u dzieci Kraj Rok badania Astma Świszczący oddech Atopia Australia 1991-93 10,3 24,3 39,3 Australia-Aborygeni 1991 0,1 8,4 20,5 Nowa Zelandia 1989 8,1 17,9 45 Anglia 1993 10 23 - Niemcy 1995-96 7,9 32,1 Dania 1992-93 6,6 Hiszpania 4 - 11 14 Chiny 1992 1,1 49 Kenia 3,3 USA 1986-97 26,8 40 Polska 7 - 10 Część danych pochodzi z badania ISAAC 1998

Astma - czynniki osobnicze - uwarunkowania genetyczne Dziedziczenie w astmie ma charakter wielogenowy zespół genów dla cytokin IL-3, IL-4,IL-5 gen dla łańcucha beta receptora FcRI, HLA kl II – HLADRB1*15 gen dla TNF gen dla INF nadreaktywność oskrzeli atopia Płeć Rasa Otyłość

Astma –czynniki środowiskowe Czynniki wywołujące (alergeny wziewne sezonowe lub całoroczne, alergeny pokarmowe, udział infekcji wirusowych, dym papierosów, alergeny lub substancje drażniące obecne w środowisku: kleje, farby, rozpuszczalniki itd.) Czynniki wyzwalające i/lub nasilające objawy (zimne powietrze, wysiłek, aspiryna, 2 - blokery)

Czynniki ryzyka wystąpienia astmy Atopia Dodatni wywiad rodzinny w kierunku astmy (szczególnie matki) Zakażenia RSV Płeć męska Wcześniactwo Czynność płuc (zaburzenia przepływu i nadreaktywność oskrzeli) Ekspozycja na dym tytoniowy AZS Czynniki socjoekonomiczne Zachodni tryb życia Dieta Stosowanie antybiotyków Uczulenie na kurz domowy (do 2 rż) Peat 1995; Nowak 1996; Lemanske 2002

„Asthma is like love”. Gross NJ Am Rev Respir Dis 1980;121:2003-204 Everybody knows what it is but nobody can define it.

Astma-definicja Astma jest przewlekłą chorobą zapalną dróg oddechowych, w której uczestniczy wiele komórek i substancji przez nie uwalnianych. Przewlekłe zapalenie jest przyczyną nadreaktywności oskrzeli prowadzącej do nawracających epizodów świszczącego oddechu, duszności, ściskania w klatce piersiowej i kaszlu, występujących szczególnie w nocy i nad ranem. Epizodom tym zwykle towarzyszy rozlana obturacja oskrzeli o zmiennym nasileniu, często ustępująca samoistnie lub pod wpływem leczenia. Global INitiative for Asthma/ Światowa Inicjatywa Zwalczania Astmy. Raport NHLBI/WHO (2005r) www.ginasthma.org

Astma jest chorobą przewlekłą Podłożem jest przewlekły proces zapalny błony śluzowej oskrzeli, który toczy się w okresie bezobjawowym. Wyrazem tego jest: Wzmożona przepuszczalność naczyń Uszkodzenie nabłonka Obecność w błonie śluzowej nacieków komórkowych

Zapalenie Przejawem zapalenia jest obecność pobudzonych komórek zapalnych w obrębie zajętej tkanki Rodzaj komórek zapalnych zmienia się wraz z charakterem zapalenia Nasilenie stanu zapalnego zależy od liczby komórek i stopnia ich aktywacji Komórkami zapalnymi w astmie są eozynofile, k. tuczne, limfocyty, neutrofile, makrofagi, fibroblasty

Zapalenie alergiczne Złuszczanie nabłonka oskrzeli Złogi kolagenu pod błoną podstawną nabłonka Obrzęk błony śluzowej Pobudzone mastocyty Nacieki z komórek zapalnych: eozynofilów, neutrofilów, limfocytów

SCHEMAT REAKCJI ALERGICZNEJ

Fazy zapalenia alergicznego faza wczesna faza późna faza naprawcza komórki mastocyty bazofile makrofagi eozynofile monocyty fibroblasty miofibroblasty mediatory histamina tryptaza heparyna LT, PG GM-CSF, ECP, EPO, EPX, MBP, TNF, PAF, LT TGF, EGF Th2 IgE IL-4, IL-13, IL-9, IL-3 VCAM ICAM IL-5, IL-3 kolagen proteoglikany uszkodzony nabłonek

KOMPONENTA NEUROGENNA ZAPALENIA ALERGICZNEGO Barnes PJ, European Respiratory Monograph 23, Vol 8, Jan 2003

CZYNNIKI TRANSKRYPCYJNE Barnes PJ, European Respiratory Monograph 23, Vol 8, Jan 2003

P Howarth Berlin 1999

Zmiany strukturalne w drogach oddechowych w przebiegu astmy Uszkodzenie nabłonka dróg oddechowych, złuszczanie się nabłonka Niedobór mediatorów hamujących: endopeptydaz, PGE2 Przerost mięśniówki gładkiej Wzmożona reaktywność na substancje kurczące oskrzela NADREAKTYWNOŚĆ OSKRZELI (reagowanie skurczem oskrzeli na bodźce, które u osób zdrowych nie wywołują wzrostu oporu powietrza w drogach oddechowych)

Czynniki nasilające nadreaktywność oskrzeli Ekspozycja na alergen Ekspozycja na czynniki fizyko-chemicze Uszkodzenie nabłonka dróg oddechowych Infekcyjne Toksyczne

Skurcz oskrzeli 10 minut po inhalacji alergenu Przed P Howarth

Astma-mechanizmy obturacji Skurcz mięśniówki Wydzielina w świetle oskrzeli Obrzęk błony śluzowej

Złuszczanie nabłonka P Jeffery, in: Asthma, Academic Press 1998

METODY OCENY STANU ZAPALNEGO W ASTMIE Bronchoskopia Obrzęk i zaczerwienienie błony śluzowej BAL- płukanie pęcherzykowo-oskrzelowe Biopsja błony śluzowej oskrzeli Plwocina indukowana (po inhalacji roztworem 3-5% NaCl) NO Kondensat powietrza wydychanego

Astma -podział alergiczna niealergiczna IgE-zależna IgE-niezależna

Astma – szczególne postacie Astma poinfekcyjna Astma aspirynowa Astma powysiłkowa Kaszlowy wariant astmy (cough variant asthma, zespół Corrao) Astma nocna Astma psychogenna Astma trudna

Astma aspirynowa ok. 4 – 28% (śr. 10%) Często ciężki przebieg U większości chorych pierwsze objawy w 3 – 4 dekadzie życia Triada: polipy nosa, nietolerancja NLPZ, astma Tolerowane leki przeciwbólowe: paracetamol, salicylan sodu, salicylan choliny, salicylamid, chlorochina Nadwrażliwość na niektóre konserwanty i barwniki dodawane do żywności

Astma –rozpoznawanie Wywiady Badanie fizykalne Badania dodatkowe

Astma –rozpoznawanie Wywiady Charakterystyczne objawy: duszność, kaszel Napadowy charakter objawów Duszności powysiłkowe, nocne, po ekspozycji na alergen, zimne powietrze, wpływ infekcji Współistnienie objawów z g.d.o lub GERD Atopia Wywiady rodzinne Reakcja na leczenie Wstępna ocena stopnia ciężkości astmy

Astma –rozpoznawanie Badanie fizykalne Bez odchyleń Świsty Świsty i furczenia

Astma –rozpoznawanie Badania dodatkowe Badania czynnościowe układu oddechowego (FEV1, wskaźnik FEV1/FVC, PEF, MEF25-75, PC20), próba rozkurczowa Punktowe testy skórne Badania laboratoryjne (eozynofilia, całkowite i swoiste IgE) RTG klatki piersiowej

Klasyfikacja astmy wg stopni ciężkości Astma ciężka Astma umiarkowana Astma lekka Astma sporadyczna

Obj.>2x/tydz ale <1x/dzień Obj.nocne>2x/m-c Astma lekka Obraz kliniczny Obj.>2x/tydz ale <1x/dzień Obj.nocne>2x/m-c Prawidłowe FEV1 i(lub) PEF między napadami prawidłowa80%n; dobowa zmienność PEF 20-30% Zaostrzenia mogą zaburzać aktywność Astma sporadyczna Obraz kliniczny Obj.2x/tydz Obj.nocne 2/m-c Prawidłowe FEV1 i(lub) PEF między napadami prawidłowa80%n; dobowa zmienność PEF<20% Zaostrzenia krótkie o różnym nasileniu

Ciągle utrzymujące się objawy Obj.nocne – często Astma ciężka Obraz kliniczny Ciągle utrzymujące się objawy Obj.nocne – często FEV1 i(lub) PEF 60%n; dobowa zmienność PEF >30% Ograniczenie aktywności fizycznej przez astmę Częste zaostrzenia Astma umiarkowana Obraz kliniczny Objawy codziennie Obj.nocne>1x/tydz Konieczność codziennej inhalacji krótko-działającego 2-mimetku FEV1 i(lub) PEF 60-80%n; dobowa zmienność PEF>30% Zaostrzenia zaburzają aktywność 2x/tydz;mogą utrzymywać się przez kilka dni

LECZENIE FARMAKOLOGICZNE ASTMY wg GINA 2005 w świetle zasad EBM

Klasyfikacja metodologicznej wiarygodności danych Kategoria Źródło danych A Badania z randomizacją, liczne dane B Badania z randomizacją, nieliczne dane C Badania bez randomizacji i badania obserwacyjne D Uzgodniona opinia ekspertów

Leczenie astmy Leczenie przyczynowe Eliminacja alergenu Immunoterapia Leczenie objawowe Leki zanoszące objawy Leki kontrolujące

Podział leków stosowanych w astmie Leki znoszące objawy Krótkodziałające β2-mimetyki Cholinolityki Leki kontrolujące przebieg astmy Przeciwzapalne Glikokortykosteroidy Kromony Leki antyleukotrienowe Metyloksantyny Przeciwciała antyIgE Rozkurczające oskrzela Długodziałające β2-mimetyki

Plan przewlekłego leczenia astmy Leczenie astmy w warunkach ambulatoryjnych

Cele leczenia astmy – uzyskanie i utrzymanie kontroli choroby Minimalne objawy przewlekłe, w tym objawy nocne – najlepiej bez objawów Rzadkie zaostrzenia choroby Bez doraźnych interwencji lekarskich Niewielkie lub najlepiej żadne zapotrzebowanie na 2-mimetyki stosowane doraźnie Bez ograniczeń aktywności życiowej PEFR < 20% (niedopuszczenie do powstania nieodwracalnych zmian obturacyjnych) Prawidłowa lub bliska prawidłowej wartość PEF Jak najmniejsze lub nieobecne działania niepożądane stosowanych leków GINA:NHLBI/WHO, 2005

Leczenie astmy uzależnione jest od stopnia ciężkości choroby Unikanie ekspozycji na czynniki ryzyka STOPIEŃ 1: ASTMA SPORADYCZNA STOPIEŃ 2: ASTMA LEKKA STOPIEŃ 3: ASTMA UMIARKOWANA STOPIEŃ 4: ASTMA CIĘŻKA LECZENIE P-ZAPALNE: Stosowane codziennie inhCS – mała dawka lub Kromon lub długodziałająca teofilina lub lek antyleukotrienowy DORAŹNIE: ß2-agonista w razie duszności. inhCS – średnia dawka Długodziałający ß2-agonista Ew lek antyleukotrienowy inhCS – duża dawka Doustny CS; niepotrzebne STEP DOWN przy dobrej kontroli STEP UP jeśli brak odpowiedniej kontroli pomimo Dobrej współpracy Edukacja chorego na każdym stopniu Redukcja leczenia jeśli zachwana kontrola przez co najmniej 3 m-ce Okresowa kontrola Leczenie astmy uzależnione jest od stopnia ciężkości choroby GINA:NHLBI/WHO, 2005

Glikokortykosteroidy AP-1 NF-B CS Rp CS Rp HSP90

Glikokortykosteroidy – w przewlekłym leczeniu astmy Systemowe Dożylne Doustne (kat B) Domięśniowe Wziewne (kat A) Aerozole Inhalatory proszkowe Roztwory do nebulizacji ? ?

Glikokortykosteroidy wziewne (kat A) Najskuteczniejsze leki p-zapalne stosowane w astmie Powodują poprawę czynności płuc  nadreaktywność oskrzeli  objawy  częstość i ciężkość zaostrzeń Poprawiają jakość życia Wskazane w każdym stopniu ciężkości astmy przewlekłej Suissa S, N Engl J Med. 2000 Barnes PJ, AM J Crrit Care Med Djukanovic R, Am Rev Resp Dis 1992 GINA:NHLBI/WHO, 2005

Glikokortykosteroidy - różnice CS Powinowactwo do receptora Siła działania na podstawie testu zblednięcia skóry Dexamethasone 1 Beclomethasone BDP/BMP 0,4/13 600 Triamcynolone 3,6 330 Flunisolide 1,8 Budesonide 9,4 980 Fluticasone 18,0 1200 Chung F, Fabbri LM Asthma Monograph 23, Jan 2003

Wybór kortykosteroidu wziewnego zależy od stopnia ciężkości astmy Astma epizodyczna (sporadyczna) – niepotrzebny Astma przewlekła lekka mała dawka CSinh np. <400g budesonidu/dobę Astma przewlekła umiarkowana średnia dawka CSinh np. 400-800g budesonidu/dobę Astma przewlekła ciężka duża dawka CSinh np. >800g budesonidu/dobę GINA:NHLBI/WHO, 2005

Wybór kortykosteroidu wziewnego zależy od stopnia ciężkości astmy Dobowe dawki inhCS (podane w mikrogramach - g) preparat małe średnie duże dorośli dzieci beklometazon CFC 200-500 100-250 500-1000 250-500 >1000 >500 beklometazon HFA 50-200 100-400 >400 budesonid DPI 200-400 100-200 400-800 >800 budesonid neb 1000-2000 >2000 flutikazon ciclesonid* 80 160 320 GINA:NHLBI/WHO, 2005

Glikokortykosteroidy - działania niepożądane miejscowe Grzybica jamy ustnej (5-10% dorosłych i 1% dzieci) Dysfonia 30% Ogólnoustrojowe Niedoczynność kory nadnerczy Utrata masy kostnej Zahamowanie wzrostu u dzieci Jaskra Zaćma Zmiany skórne Zaburzenia psychiczne

β2-mimetyki Gs Gs AC Kanał K+aktywowany Ca2+  hydrolizy PI Błona komórkowa AC Kanał K+aktywowany Ca2+  hydrolizy PI wymiany Na+/Ca2+ ATP cAMP Na+/K+ATPaza MLCK PKG PKA CREB Jądro komórkowe

β2-mimetyki salbutamol Krótkodziałające w razie duszności fenoterol Krótkodziałające (4-6h) salbutamol fenoterol terbutalina Długodziałające (ok. 12h) formoterol salmeterol bambuterol Krótkodziałające w razie duszności Długodziałające zapobieganie dusznościom nocnym i powysiłkowym

Krótkodziałające β2-mimetyki w leczeniu astmy oskrzelowej (2) Niekontrolowane stosowanie zwiększających się dawek krótkodziałających β2-mimetyków wziewnych może prowadzić do zaburzeń metabolicznych i kardiologicznych Nadużywanie leków z tej grupy może powodować liczby zgonów w wyniku astmy Garret J, Thorax 1995 Wg GINA powinny być zalecane do stosowania tylko w razie duszności Wzrost zapotrzebowania w ciągu doby na ww. leki może świadczyć o utracie kontroli astmy

_ + β2-mimetyki Działania poza układem oddechowym HR Zaburzenia rytmu serca Drżenie mięśni szkieletowych pO2 K+ WKT i CK-MB frakcji wyrzutowej frakcji HDL _ +

dawki CS podczas stosowania długodziałającego β2-mimetyku Synergizm działania kortykosteroidów i β2-mimetyków na poziomie komórkowymi i klinicznym Wykazano korzystny wpływ CS na liczbę i funkcję β2 Rp Mak J, Am J Physiol 1995 Uruchomienie kinaz białkowych przez β2-mimetyki, które powodują „priming” Rp dla CS oraz modulowanie wewnątrzjądrowej czynności CS Barnes P, Eur Allergy Clin Immunol 2001 dawki CS podczas stosowania długodziałającego β2-mimetyku Dołączenie długodziałającego β2-mimetyku wziewnego w znacznym stopniu poprawia kontrolę astmy niż zwiększenie nawet  2x dawki inhCS (kat A) Greening AP 1994; Woolcook A 1996; Pawels RA 1997

Metyloksantyny Rozkurcz mięśni gładkich Poprawa klirensu śluzowo-rzęskowego Zmniejszenie obrzęku błony śluzowej Stymulacja ośrodka oddechowego Zwiększenie pracy mięśni oddechowych Mała rozpiętość terapeutyczna dawek (pożądane stężenie w surowicy w trakcie przewlekłego leczenia 5-15g/ml) Dość częste działania niepożądane Dołączanie teofiliny do CSinh jest mniej skuteczne niż dołączenie długodziałających β2-mimetyków (kat A) Wilson AJ, Cochrane Data Base Syst.Rev, 2000

Metyloksantyny Poprzez hamowanie PDE IV - cAMP i cGMP Immunomodulujące działanie teofiliny Poprzez hamowanie PDE IV - cAMP i cGMP Poprzez blokadę receptorów adenozynowych Poprzez zahamowanie napływu jonów Ca2+ Ujawnia się przy stężeniach 5-10g/ml w surowicy Polega prawdopodobnie na hamowaniu proliferacji komórek jednojadrzastych i uwalniania cytokin przez limfocyty T

Kromony x Y x IL-4 IgE Cl - EAR FcRI Ca 2+ mediatory LAR komórka NANC Komórki nabłonka

Wskazania do stosowania kromonów astma oskrzelowa lekka i umiarkowana astma atopowa u osób młodych i dzieci astma prowokowana wysiłkiem, zimnym powietrzem oraz innymi niespecyficznymi czynnikami przewidywany kontakt z potencjalnym alergenem w leczeniu skojarzonym z kortykosteroidami wziewnymi w celu zmniejszenia ich dawek pyłkowica, sezonowy i całoroczny alergiczny nieżyt nosa, alergiczne zapalenie spojówek, niektóre postacie alergii pokarmowej cough variant asthma – zespół Corrao (Wykazano p-kaszlowy efekt NS, zwłaszcza po dodaniu go do leku rozkurczającego oskrzela, natomiast nie ma takiego efektu jeśli dodamy go leczonym inhCS Cherniack, Chest 1990)

Znaczenie kromonów w leczeniu astmy Mechanizmy działania kromonów nie są wystarczająco poznane, aby przewidzieć, którzy chorzy skorzystają ze stosowania tych leków; w celu określenia ich skuteczności u konkretnego chorego trzeba je stosować przez 4 – 6 tygodni Znalazły zastosowanie jako leki uzupełniające w terapii zapalenia alergicznego u dorosłych GINA 2005 W badaniach klinicznych : obserwowano nasilenia objawów, poprawę czynności płuc, nadreaktywnosci oskrzeli ale mniejszą skuteczność kromonów niż inhCS (kat B) Szefler SJ, J Allergy Clin Immunol 1998 Znaczenie kromonów w przewlekłym leczeniu astmy u dzieci (zwłaszcza w wieku przedszkolnym) jest niewielkie – metaanaliza 22 badań z grupa kontrolną wykazała, że w przewlekłym leczeniu astmy u dzieci DSCG nie ma znamiennej przewagi nad placebo (kat A) Tasche, Thorax 2000; GINA 2002

Cholinolityki Bromek ipratropium (8 h) 20g/dawkę Bromek tiotropium (24 h) SPIRIVA 18g/dawkę Blokują nieselektywnie rp muskarynowe M2 i M3 znosząc biologiczne działanie ACh Działają addycyjnie z 2-mimetykami (kat B) – dodanie do 2-mimetyków przynoszą niewielką poprawę w zakresie czynności płuc i ryzyko hospitalizacji Rodrigo G, Am J Med. 1999 Są alternatywnym leczeniem u chorych, którzy nie tolerują 2-mimetyków

MOŻLIWOŚCI TERAPII ANTYLEUKOTRIENOWEJ Syntaza LTC4 FLAP 5-LO 5-HPETE AA LTA4 LTC4 LTD4 LTE4 Cys LT 1 Zileuton Genleuton BAY x 1005 MK-886 Montelukast Pranlukast Verlukast Zafirlukast Cinalukast O'Byrne PM, Israel E, Drazen J. Antileukotrienes in the treatment of asthma. Ann Intern Med 1997;127:472-80.

Nowe możliwości terapeutyczne Nowe wziewne kortykosteroidy - ciclesonid Antagoniści mediatorów lipidowych: PAF, TXA2, PGD2 Analogi PGE2 Przeciwciała monoklonalne p-cytokinowe p-cząsteczkom adhezyjnym anty-IgE (Xolair – omalizumab) Inhibitory proteaz Inhibitory PDE IV: roflumilast, rolipram, ariflo Antagoniści NANC

Nowe możliwości terapeutyczne – CICLESONID (Alvesco) ciclesonid des-ciclesonid

Nowe możliwości terapeutyczne - CICLESONID niehalogenowany inhCS uaktywniany w miejscu zapalenia do bardziej aktywnego metabolitu, przez lokalne esterazy (po czym jego powinowactwo do Rp rośnie 100 x) bardziej skuteczny mniej miejscowych działań niepożądanych Kanniess F et al. Pulm Pharm Ther 2001;14,2, 141-147 Postma DS. et al. Eur Respir J 2001; 17, 6, 1083-1088

Nowe możliwości terapeutyczne - anty-IgE (Xolair – omalizumab) Rekombinowane, humanizowane, monoklonalne przeciwciało przeciwko IgE Łączy się z wolną IgE, nie łączy się z IgA i IgG Nie łączy się z komórkami Blokuje wiązanie IgE do FcRI Hamuje degranulację komórki po prowokacji alergenowej Powoduje zależne od dawki obniżenie IgE Droga podania sc (u chorych na astmę ciężką) kat B Dotychczas stosowane dawki 5 - 30g/ kg m.c./ IU/ml IgE

Ocena i monitorowanie ciężkości oraz kontroli przebiegu astmy Występowanie objawów ( kaszel, świszczący oddech, duszność) Występowanie objawów nocnych Zużycie krótkodziałających β2-mimetyków Badania czynnościowe układu oddechowego (m.in. PEF, PEFR) GINA:NHLBI/WHO, 2005

Podawanie leków w nebulizacji Nebulizator Cecha dyszowy ultradźwiekowy Zasada działania Sprężony gaz Fala akustyczna Wielkość cząsteczek 2,5-4m 3-3,5m Parowanie i ochłodzenie aerozolu tak nie Destabilizacja cząsteczki leku Nie zaleca się stosowania nebulizatorów w leczeniu przewlekłym, ze względu na cenę, czas inhalacji oraz nieprecyzyjne odmierzanie dawki (poza urządzeniami wyposażonymi w dozymetr)

Znacznie poszczególnych grup leków w leczeniu astmy glikokortkosteroidy antyLT Kromony cholinolityki 2-mimetyki metyloksantyny