CHŁONIAK ZIARNICZY Piotr Boguradzki Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych Akademii Medycznej w Warszawie Warszawa 11.09.2004

Historia Malpighi-1665 Hodgkin-(1798-1866),1832-’Enlargement of the lymph nodes and spleen accompanied by anemia’-England-Guy’s Hospital Samuel Wilks-1865 ‘Enlargement of the Lymphatic Glands and Spleen (or Hodgink’s Disease) Greenfield-1878-pierwszy opis komórek Goldmann-1892 (barwnik Ehrlicha) Sternberg-1898-dokładny opis komórek i ich charakterystyka Reed-1902-kwasochłonność jąderek Seif i Spriggs-1967-bad.cytogenetyczne Ok. 50 terminów określających: choroba Bonfilsa(Bonfils-1857), Lymphadenoma, malignant lymphoma, malignant granuloma, lymphogranuloma, lymphogranuloma malignum, fibromyeloid medullary reticulosis, Hodgkin’s granuloma, Hodgkin’s lymphoma

Epidemiologia Zachorowalność - 2-3 /100 000/ rok - 2-3% wszystkich nowotworów Przewaga mężczyzn Przewaga rasy białej charakterystyczny bimodalny kształt krzywej zapadalności(15-35 lat oraz po 50 r.ż.)-wyjątek-Japonia zachorowalność mniejsza w krajach rozwijających się niż w wysoko rozwiniętych(natomiast więcej przypadów zachorowań u dzieci poniżej 15rż W USA szacuje się ,że w 2001 roku przybędzie ok..7400 nowych przypadków,w tym 3500-kobiet i 3900 mężczyzn. Przewidywana liczba zgonów 1300(600 kobiety,700 mężczyżni). Umieralność spadła w por.z 1970 rokiem powyżej 60%

Etiopatogeneza Czynnik zakaźny – Wirus Epstein-Barr Czynnik środowiskowy Predyspozycja genetyczna-większe ryzyko u osób z antygenami HLA:A1B5 i B18 Czynniki zawodowe Narażenie na promieniowanie jonizujące Pierwotne i wtórne niedobory immnulogiczne Zachorowania wśród ludzi przebywających w tym samym środowisku -internaty,akademiki-doniesienia sprzeczne,nie udaje się udowodnić bezpośredniego przeniesienia choroby z jednej osoby na drugą. Nie stwierdza się też większego zachorowania wśród personel medycznego leczącego chorych Czynniki zmniejszające wczesną ekspozycję na infekcje: brak rodzeństwa,mały kontakt z rówieśnikami. Zachorowanie na mononukleozę-ch H nie wyst.we wczesnym dzieciństwie. Zakażenie HIV-nie ustalono,aby było czynnikiem ryzyka.Jednak badania oparte na grupie 6700 homoseksualistow zak.HIV wykazały większą za chorowalność-19/100tys czynniki genetyczne-ryzyko zachorowania wśród członków rodziny z pokrewieństwem I stopnia-3xwiększe niż wśród osób niespokrewnionych. Wśród rodzeństwa-ryzyko zachorowania 7-krotnie większe,szczególnie u tej samej płci,a największe u bliżniąt jednojajowych.

Hipoteza patogenezy wg Collinsa Transformacja kom. limfoidalnej lub histiocytarnej pod wpływem zakażenia wirusowego wirus – limfocyt - limfocyt aktywowany -transformacja blastyczna - aktywowany klon - reakcja prawidłowych limfocytów - aktywowany klon – chłoniak ziarniczy Zwiększona produkcja cytokin Proliferacja komórek typowych dla tkanki ziarniczej KOM.Nowotworowe w nacieku ziar niczym (kom.H-jak dalej) wywodzą się z nowotworowych małych limfocytów w wyniku procesu naśladującego normalną transformcję blastyczną limf.B. Być może w wyniku bloku metabolicznego w cyklu komórkowym dochodzi do tworzenia dużych poliploidalnych form komórkowych (kom.R-S) Wirus---Limfocyty----Limfocyty aktywowane----transformacja blastyczna aktywowany klon reakcja prawidłowych limfocytów (like GvHD)-------------Choroba H ONKOGENY-zwrócocno uwagę na udział w patogonezie onkogenów p53 i bcl-2.Przypuszcza się,że w Ch.H dochodzi do utraty supresyjnego działania p53 na wzrost komórek oraz zahamowania apoptozy w yniku superekspresji genu bcl-2.

Hipoteza patogenezy 1/3 komórek Reed-Sternberga – ekspresja białek transformujących virusa EBV – ochrona komórek przed apoptozą (komórki B przestające produkować przeciwciała ulegają spontanicznej apoptozie) Hipoteza „Hit and run” – 90% populacji przechodzi zakażenie EBV – Przejściowa obecność wirusa zapoczątkowuje lawinę zdarzeń prowadzących do destabilizacji kontroli cyklu komórkowego, ale nie jest konieczna dla uzyskania końcowej transformacji. KOM.Nowotworowe w nacieku ziar niczym (kom.H-jak dalej) wywodzą się z nowotworowych małych limfocytów w wyniku procesu naśladującego normalną transformcję blastyczną limf.B. Być może w wyniku bloku metabolicznego w cyklu komórkowym dochodzi do tworzenia dużych poliploidalnych form komórkowych (kom.R-S) Wirus---Limfocyty----Limfocyty aktywowane----transformacja blastyczna aktywowany klon reakcja prawidłowych limfocytów (like GvHD)-------------Choroba H ONKOGENY-zwrócocno uwagę na udział w patogonezie onkogenów p53 i bcl-2.Przypuszcza się,że w Ch.H dochodzi do utraty supresyjnego działania p53 na wzrost komórek oraz zahamowania apoptozy w yniku superekspresji genu bcl-2.

Definicja „Rozrost swoistej, polimorficznej tkanki ziarniczej w węzłach chłonnych, śledzionie, oraz narządach pozalimfatycznych”

Komórki Reed - Sternberga Duże, dwu lub wielojądrowe, czasem z jądrem płatowym, z charakterystycznymi, kwasochłonnymi jąderkami, zajmującymi ok.1/3 części jądra, czasem z jasnym halo wokół jąderka - wyraz brzeżnego zagęszczenia chromatyny z pozostawieniem pustej przestrzeni wokół jąderka, cytoplazma obfita, od kwaso- do obojętnochłonnej -Kom.R-S-podobne wyst w wielu jedn.chorobowych,np.. Limfadenopatii poszczepiennej,toxoplazmozie,różyczce,zak,wirusem herpes, i innych- dlatego konieczność zdefiniowania tzw.DIAGNOSTYCZNEJ KOM.R-S .KOM.H-Duże 1-jądrowe kom., spęłniające kryteria kom.dgn.R-S-uważane, za wcześniejszą postać kom.R-S Badania fenotypowe i genetyczne, że komR-S pochodzą ze zmienionych kom.B i charakteryzuje je klonalny rozrost. Proponowna hipoteza podaje,że są rodzajem hybrydy kom.dendrytycznej siateczki-należącej do kom.prezentujących antygen,oraz fuzji kom.T i B. Jądro kom.siateczki (FRDC) posiada receptor dla EBV-CD21 oraz CD87 (B7),CD40,ponadto charakteryzuje się ekspresją ant,HLA-II klasy,B7. Ligandami dla B7,CD28 są limf.T,które otczają FRDC i kom.R-S. Interakcja pomiędzy Cd28,B7,Cd40 może powodować aktywację kaskady cytokin,mogących odpowiadać objawom klinicznym oraz wyjaśniać obraz hist-pat Kom.R-S wykazują ekspresję onkogenów zgodnych ze wzorcem,typowym dla kom.hematopoetycznych.. Ekspresja p53 w ponad połowie przypadków.

Komórka L-H limfocytowo-histiocytowy-kom. ”kukurydziana-popcorn” kom.duża, śr.obfita, b.jasna cytoplazma, poliploidalne jądro o “ poskręcanym” obrzeżu, b.małe, niewidoczne jąderko

Synteza cytokin Komórki Reed – Sternberga: IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-9, IL-13 TNF-alfa, TNF-beta Cz.wzrostowe - M-CSF, GM-CSF Kom.R-S produkują liczne cytokny,odpowiedzialne za objawy kliniczne oraz laboratoryjne odchylenia i obraz hist -pat-włóknienie, eozynofilia. Większość antygenów powierzchniowych charakterystycznych dla komórek nowotworowych jest receptorami dla cytokin, cząsteczek adhezyjnych oraz antygenów związanych z interakcją z limf.T. CD30, CD40,CD70 i CD95 są receptorami dla czynników martwicy nowotworów. Związanie receptorów z ligandem reguluje proliferację, aktywację, różnicowanie oraz apoptozę. Geny dla Ig oraz geny dla receptorów T-komórkowych-są zwykle płodowe,ale opisano tez rearanżację genów dla Ig-somatyczne mutacje regionu VH

Klasyfikacja WHO/REAL Klasyczny chłoniak ziarniczy: - bogaty w limfocyty (LR), - stwardnienie guzkowe (NS) stopnie I i II, - postać mieszana (MC), - zanik limfocytów (LD). Chłoniak ziarniczy guzkowy: - przewaga limfocytów (LP) +/- rozrost rozlany,

Klasyfikacja REAL CD15+ CD30+ CD20+ Klasyczny chłoniak ziarniczy CD20- Guzkowy CD15- CD20+ CD30- The largest retrospective report of 426 cases showed no significant difference in clinical response or outcome to standard therapies for these 2 subgroupsDiehl V, Sextro M, Franklin J, et al.: Clinical presentation, course, and prognostic factors in lymphocyte-predominant Hodgkin's disease and lymphocyte-rich classical Hodgkin's disease: report from the European Task Force on Lymphoma Project on Lymphocyte-Predominant Hodgkin's Disease. J Clin Oncol 17 (3): 776-83, 1999.Â

Klasyfikacja wg Rye’a Bogaty w limfocyty (LP), 5-10% 90% Podtypy Względna 5 letnie częstość przeżycie Bogaty w limfocyty (LP), 5-10% 90% Stwardnienie guzkowe (NS) 50-60% 80% Postać mieszana (MC), 30% 50-60% Zanik limfocytów (LD) 5% 20%

Objawy kliniczne Powiększenie węzłów chłonych (np.szyjnych) Objawy ogólne stany gorączkowe wzmożona potliwość ubytek masy ciała > 10%/6 miesięcy Zakażenia (wtórne do komórkowych zaburzeń odporności) Postacie kliniczne: śródpiersiowa płucna brzuszna Najczęstszy pierwszy objaw-niebolesne powiększenie węzłów chłonnych, głównie w obszarze szyjno-nadobojczykowym-60-80%,znacznie rzadziej w chł.pachowe -10%, pachwinowo-udowe-10-15%. Węzły spoiste,z tendencją do tworzenia pakietów,(nie naciekają skóry, nie wywołują owrzodzeń ani przetok),czasami okresowo zmniejszają się po leczeniu p/zapalnym. Czas trwania pierwszych objawów-różny,nawet kilka lat (średnio ,pomiędzy powiększeniem w.chł. A zgłoszeniem się do lekarza-ok..10,5 miesiąca. POSTACI: Sródpiersiowa -Powiększenie węzłów często bezobjawowe,często rozpoznawane przypadkowo.Zaawansowane powiększenie-duszność,kaszel.Najczęściej bywa zajęte przednie śródpiersie z tendencją do szerzenia się w kierunku przestrzeni zamostkowej.RTG klp-pakiety węzłów położone przytchawiczo i przywnękowo ,zwykle o półkolistych,policyklicznych zarysach,z zaznacznoną asymetrią. Płucna-w RTG-albo szerzenie się zmian z węzłów chł. śródpiersia w miąższ płucny w postaci pierzastych nacieków, zwykle jednostronnych, alboograniczone, wieloogniskowe nacieki miąższowe w postaci guzków różnej wielkości, położone najczęściej w środkowej dolnej części obu płuc. Nacieki ziarnicze mogą ulegać rozpadowi-trudne do różn. z gruźlicą. Tu często zajęcie opłucnej i osierdzia. Brzuszna-najczęściej z zajęciem w.chł.zaotrzewnowych. Tej postaci najczęsciej towarzyszy gorączka.Jeżeli nacieki szerzą się na p.pok-mogą dawać objawy niedrożności,biegunki,lub krwawienia.Zajęta może być wątroba-hepatomegalia, żółtaczka, zaburzenia metaboliczne, cz ęsto głębokie prowadzące do zgonu. Czasem w ukł.kostnum-silne bóle-ogniska osteolityczne ,rzadziej mieszane-wywłórczo- lityczne,najczęściej-biodra,kręgi,mostek,żebra,objawy neurologiczne-zesp.porażenne

Wyniki badań - morfologia Niedokrwistość : normocytowa niedobarwliwa miernego stopnia hemolityczna - w zaawansowanych przypadkach ciężka niedokrwistość - w przypadkach zaawansowanych z zajęciem szpiku (odsetek retikulocytów w normie lub zmniejszony) Hyperleukocytoza z neutrofilią - limfopenia i monocytoza -eozynofilia jest częsta, ale nie jest typowa dla HL Płytki krwi - niewielkiego stopnia nadpłytkowość, - małopłytkowość - w zaawansowanych przypadkach OB - zwykle podwyższone, proporcjonalnie do rozległości i aktywności procesu(często trzycyfrowe)

Wyniki badań biochemicznych nieprawidłowe próby wątrobowe i parametry nerkowe (zmiany ziarnicze narządowe) proteinogram-hipergammaglobulinemia-często, hipogammaglobulinemia - w zaawansowanych stadiach często z hipoalbuminemią (zajęcie wątroby) fosfataza alkaliczna w surowicy-wzrost (zajęcie wątroby, zmiany kostne) podwyższone LDH,B2-mikroglobulina-w aktywnej postaci wysoki poziom IL-6, rozpuszczalnych receptorów CD25 i CD30-w aktywnej postaci zwiększone stężenie fibrynogenu, ceruloplazminy, oraz cynku i miedzi w surowicy

Do badania należy pobrać CAŁY węzeł Rozpoznanie Tylko na podstawie badania hist-pat węzła chłonnego lub innego zajętego narządu. Do badania należy pobrać CAŁY węzeł

Niezbędne badania Pobranie i badanie hist-pat powiększonego węzłą chłonnego Wywiad (objawy ogólne) Dokładne badanie przedmiotowe Badania laboratoryjne RTG klp (AP i bok) CT klatki piersiowej CT j. brzusznej Badanie aspiracyjne i hist-pat szpiku Badania stosowane do rozpoznania i oceny zaawansowania

Badania uzupełniające PET – Pozytronowa tomografia emisyjna Scyntygrafia z użyciem izototu Galu Scyntygrafia kości Laparotomia zwiadowcza; ze splenektomią, biopsją wątroby, węzłów chłonnych Mediastinoskopia lub mediastinotomia z pobraniem wycinka do badania histopatologicznego NMR-podejrzenie zmian w obrębie kanału kręgowego,OUN

Klasyfikacja stopnia zaawansowania klinicznego Stopień zaawansowania choroby Charakterystyka kliniczna Stopień I Zajęcie jednej grupy węzłów chłonnych lub narządu pozalimfatycznego (IE) – ogniskowe Stopień II Zajęcie dwu lub więcej grup węzłów lub ograniczone zajęcie narządu pozalimfatycznego z zajęciem 1 lub więcej grup węzłów-wszystko po jednej stronie przepony.(liczba regionów oznaczana liczbą np.II2,II3)

Klasyfikacja stopnia zaawansowania klinicznego Stopień III Zajęcie węzłów chł. po obu stronach przepony,któremu może towarzyszyć ograniczone zajęcie narządu pozalimfatycznego (IIIE) lub śledziony (IIIS) lub obu (IIIES) III1 Z lub bez zajęcia śledziony, wnęk płucnych, węzłów krezkowych, węzłów dorzecza żyły wrotnej III2 Z zajęciem węzłów okołoaortalnych,biodrowych i trzewnych Stopień IV Rozlane lub rozsiane zajęcie 1 lub więcej narządów pozalimfatycznych z lub bez zajęcia węzłów Dodatkowe oznaczenia-A,B,X,E ewent.skróty zajętych narządów:H,M,P,L,O,D,N,S CS,PS

Klasyfikacja stopnia zaawansowania klinicznego

Rozpoznanie różnicowe Choroby nowotworowe NHL (ALCL,chłoniak Lennerta ,AILD) przerzuty nowotworowe do węzłów Infekcje zak.bakteryjne - gruźlica, kiła, promienica zak.wirusowe - mononukleoza, ch.kociego pazura zak.pierwotniakowe - toksoplazmoza Odczynowy przerost węzłów zapalny - miejscowe zak.ropne odczyny alergiczne kolagenozy Inne reakcja nadwrażliwości na niektóre leki, np. preparaty hydantoinowe

Niekorzystne czynniki rokownicze Wiek > 40 lat Histologiczne podtypy LD, MC Zaawansowany nowotwór: - Masywne zmiany w śródpiersiu - Zajęcie węzłów wnęki - Masywne zajęcie śledziony: rozlane, lub > 5 węzłów - Otrzewnowe węzły > 5cm - Rozlane zajęcie miąższu płucnego lub nasierdzia - Objawy grupy B Wyniki badań laboratoryjnych: Wysokie OB, poziom LDH, limfocytopenia poniżej 0,6x 10 9/l, leukocytoza powyżej 15 tys, poziom hemoglobiny < 10,5 g%, poziom albumin poniżej 3,5g%, podwyższona B2-mikroglobulina

Czynniki Ryzyka Międzynarodowy Indeks Prognostyczny Wiek powyżej 45 r.ż Płeć męska Stopień IV (wg Ann-Arbor ) Hb poniżej 10,5 g/dl Albuminy poniżej 4g/dl Limfocyty poniżej 600/ul. lub poniżej 8% Leukocyty powyżej 15000/ul. każdy czynnik zmniejsza pięcioletnie przeżycie wolne od choroby o ok. 7% Ale nawet chorzy z 5-7 czynnikami maja w 40-50% 5 letni okres wolny od choroby po I linii chemioterapii.

Metody leczenia Chemioterapia wielolekowa (jednolekowa-forma leczenia paliatywnego) niska wartość cht podtrzymującej wysokodawkowa ch.t. poprzedzająca autologiczne przeszczepienie komórek hematopoetycznych Radioterapia Leczenie chirurgiczne-sporadyczne Immunoterapia interferon-alfa monoklonalne p/ciała anty CD25 i CD30 Leczenie chirurgiczne-w b.rzadkich przypadkach zmian ziarniczych,ograniczonych do przewodu pokarmowego (żołądek,jelito)- leczenie zawsze uzupełnione cht lub rgt. -oraz gdy -zmiany wewnątrz kanału rdzeniowego-zabiegi odbarczające- laminektomia +następcze napromienianie -splenectomia-gdy hipersplenizm z objawami cytopenii IMMUNOTERAPIA-cel-wzmocnienie mechanizmów obronnych,głównie w zakresie odporności komórkowej -preparaty bakteryjne-BCG-BEZ WPŁYWU NA CZAS TRWANIA REMISJI -interferon-w trakcie badań

Polichemiotrapia policykliczna ABVD - „Złoty standard” Adriamycyna-25 mg/m2 iv 1 i 15 dnia Bleomycyna-10mg/m2 iv 1 i 15 dnia Winblastyna 6mg/m2 iv 1 i 15 dnia Dakarbazyna- 375mg/m2 iv 1 i 15 dnia MOPP Nitrogranulogen- 6mg/m2 iv 1 i 8 dnia Winkrystyna-1,4mg/m2 iv 1 i 8 dnia Prokarbazyna 100mg/m2 p.o. 1-14 dzień Prednizon-40mg/m2 p.o. 1-14 dzień Zastosowanie kilku cytostatyków, działających w różnych fazach cyklu komórkowego ,zestawionych w jednym,zwykle czternastodniowym schemacie,powtarzanym kilkukrotnie w równych odstępach czasu. MVPP-Winblastyna zamiast Winkrystyny w dawce 6mg/m2 i.v. MOPP/ABVD-zsumowane,ale bez dakarbazyny,a prokarbazyna (Natulan) tylko przez 7 dni,MOPP w dn.1,ABVD-w dn8

Rekomendacje leczenia pierwszorzutowego chłoniaków ziarniczych 6-8:ABVD, MOPP/ABV, CHLVPP/EVA, BEACOPP + IF RT (20-36Gy/T) CS IIB -obecność niekorzystnych czynników rokowniczych CSIII A/B ,CSIV A/B Późne stadium Choroba zaawansowana 4-6: ABVD, MOPP/ABV, Stanford V + IF RT (20-36Gy/T) CSI A/B, -IIA obecność niekorzystnych czynników rokowniczych Wczesne stadium zaawansowania Rokowanie niekorzystne 4-6: EF,RT (30-36 Gy/T) ABVD, EBVP,VBM + IF RT (20-36Gy/T) CS I-II A/B bez niekorzystnych czynników rokowniczych Rokowanie korzystne Sposób postępowania Stopień zaawansowania Grupa chorych

Tabela 44.6-8 Favorable Prognostic

Tablica 44.6-9 Poor Prognostic

Leczenie H.D.-st.zaawansowane

Przeżycie chorych - st I - II

Przeżycie-st. IA-IIIB

Radioterapia w warunkach terapii megawoltowej wiązką promieni X z przyśpieszacza liniowego lub wiązką promieni gamma 60 Co,przy zachowanej odległości źródło-skóra >80cm (maksymalna kumulacyjna dawka promieniowania 44Gy (4400 radów) powinna być zastosowana w ciągu czterech tygodni)

Techniki napromieniania Radykalne napromienianie t.zw.pól płaszczowych (mantle zone) napromienianie płaszczowe górne -pole I (w.chł.szyjne,nadodobojczykowe,pachowe,śródpiersie) płaszczowe dolne ,tzw „odwrócone Y”-pola III+II napromienianie nadbrzusza i śledziony -pole II (region ten+pole I-tzw rozszerzone pole płaszczowe-STNI napromienianie całkowite węzłów ch.-TNI (Total nodal irradiation)-pole I+II+III napromienianie wyłącznie zmienionych węzłów-jako uzupełnienie ch.t. w postaciach zaawansowanych -IF (Involved Field) Badania Loefflera wykazały na grupie 1400 chorych,że chociaż radioterapia znacznie lepiej kontroluje ewent nawr ot guza, to przeżycie nie różni się od osiągniętego przez cht.Natomiast, po rgt więcej skutków niepożądanych w długoterminowej obserwacji.WNIOSEK-RTG-Tak,ale możliwie maks.redukcja dawki i naświetlanego pola.DLATEGO korzystne poprzedzenie rtg-terapii cht,co umożliwia redukcję naświetlanego pola.

Postępowanie terapeutyczne radioterapia Napromienianie techniką wielkopolową-STNI i TNI-w st.IA, IIA, III, IIISA Napromienianie techniką wielkopolową przy odpowiednim zmniejszeniu dawek całkowitych (w skojarzeniu z cht)-w st.IB, IIB napromienianie z ograniczonych pól-IF (utrwalenie remisji)-st.IIIB, IV

Weryfikacja skuteczności leczenia Po 3, 6, 9 miesiącach leczenia w celu stwierdzenia cofnięcia się wszystkich wykazanych uprzednio nieprawidłowości OKOŁO 60% po ABVD,ewent. w skojarzeniu z innymi lekami-wieloletnie przeżycie. Pozostałe 40%-bez trwalego dobrego wyniku-chorzy z pierwotną opornościa- grupa źle rokująca.-leczenie 2-giej linii-30-50%-reaguje -reszta -oporni W.d.t.-BEAM(karmustyna,etoposyd,cytarabina,melfalan) o CBV(Cyklofosfamid,Karmustyna,Etoposyd)

Rekomendacje sposobu postępowania w pierwotnej oporności na leczenie i w nawrotach chłoniaka ziarniczego HDCT + ASCT Wznowa późna ziarnicy Wznowa wczesna ziarnicy Pierwotna progresja ziarnicy Oporność na leczenie pierwszego rzutu Radioterapia ratunkowa Nawrót miejscowy, ograniczony, dotyczy węzłów chłonnych; chorzy CSI-II bez objawów ogólnych i bez uprzednio stosowanej radioterapii Chemioterapia konwencjonalna Nawrót po radioterapii radykalnej Zalecany sposób postępowania Sytuacja kliniczna

Polichemioterapia-inne Stanford V Dox-25mg/m2 i.v. VBL-6mg/m2 i.v. NTG-6mg/m2 i.v. VCR-1.4mg/m2 i.v. Bleo-5mg/m2 i.v. Vep-60mg/m2 i.v. PDN-40mg/m2 p.o. BEACOPP Bleo-10mg/m2 i.v. Vep-100mg/m2 i.v. Dox-25mg/m2 i.v. CPA-650mg/m2 i.v. VCR-1.4mg/m2 i.v. Proc 100mg/m2 p.o. PDN-40mg/m2 p.o.

Kwalifikacja do autologicznego przeszczepienia szpiku Oporność na leczenie Wznowa choroby Wysokie ryzyko nawrotu po osiągnięciu remisji

Nowe leki i immunoterapia Winorelbina Idarubicyna Gemcytabina Rituximab Tc-anty CD30-Ber-H2 Przeciwciała antyferrytynowe IL-2

Powikłania leczenia 1) Objawy uboczne potencjalnie zagrażające życiu 2) Wyindukowane nowotwory wtórne:ostre białaczki, chłoniaki nieziarnicze o wysokim stopniu złośliwości, guzy lite (najczęściej raki gruczołu piersiowego i płuc) 3) Posocznica bakteryjna po splenektomii lub napromienianiu śledziony

Powikłania leczenia Objawy uboczne poważne: Uszkodzenie mięśnia sercowego po radioterapii i antracyklinach Zwłóknienie płuc po radioterapii i bleomycynie Sterylizacja zarówno mężczyzn jak i kobiet Zaburzenia wzrostu u dzieci i młodzieży Oportunistyczne infekcje Problemy psychologiczne

Powikłania leczenia Objawy uboczne o mniejszym znaczeniu: Niedoczynność tarczycy Przejściowe i odwracalne zaburzenia neurologiczne po napromienianiu techniką płaszczową Przewlekłe zaburzenia czynności limfocytów

Czynniki wpływające na wynik HDCT+ASCT Stan choroby bezpośrednio przed HDCT+ASCT . -CR, PR, SD, PD. Stwierdzenie oporności na więcej niż dwa programy chemioterapii Duża masa nowotworu Występowanie zmian ziarniczych pozawęzłowych Obecność objawów ogólnych Zły stan biologiczny chorego (>2 wg.ECOG)

Leczenie