Chorób Wewnętrznych i Nefrologii Akademii Medycznej w Warszawie ZAPALENIA NACZYŃ WYBRANE ZAGADNIENIA Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Nefrologii Akademii Medycznej w Warszawie

ZAPALENIA NACZYŃ Heterogenna grupa chorób powstających w wyniku rozwoju zmian zapalnych w naczyniach podłożem zapaleń naczyń jest nieprawidłowa odpowiedź immunologiczna najczęściej wywołana przez nieznany czynnik (pierwotne zapalenia naczyń) lub przez autoimmunizację, infekcję lub ekspozycję na leki (wtórne zapalenia naczyń) proces zapalny może dotyczyć naczyń jednego narządu lub przebiegać jako choroba układowa

Zmiany zapalne w naczyniach mogą dotyczyć każdego rodzaju naczyń (tętnic, tętniczek, żył, żyłek i włośniczek) często występują odcinkowo lub punktowo nacieki zapalne mogą być złożone z limfocytów, komórek plazmatycznych, granulocytów obojetno- i kwasochłonnych, histiocytów i komórek olbrzymich, mogą występować tzw. ziarniniaki zapalne obejmują błonę wewnętrzną, środkową, przydankę lub wszystkie warstwy (panarteritis) zmiany naprawcze polegają na włóknieniu i przeroście błony wewnętrznej

ZAPALENIA NACZYŃ 1852 Karl Rokitansky Pierwszy opis układowego kamień milowy 1852 Karl Rokitansky Pierwszy opis układowego zapalenia naczyń 1886 Po raz pierwszy Kussmaul i Maier określili i potwierdzili badaniem histopatologicznym zapalenie naczyń Zespół ten został opisany jako „periarteritis nodosa”

ZAPALENIA NACZYŃ historia 1939 Fredrich Wegener opisał 3 przypadki choroby charakteryzującej się powstawaniem zmian ziarniniakowych w drogach oddechowych oraz zajęciem naczyń tętniczych i nerek 1948 opisano w mikroskopową formę zapalenia naczyń 1951 Churg i Strauss opisali kolejny wariant zapalenia naczyń, w którym występuje astma oskrzelowa

The Chapel Hill Consensus 1994 ZAPALENIA NACZYŃ The Chapel Hill Consensus 1994 zapalenie dużych naczyń olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic choroba Takayasu zapalenie średnich naczyń guzkowe zapalenie tętnic zespół Kawasaki zapalenie małych naczyń ziarniniakowatość Wegenera zespół Churg – Straussa mikroskopowe zapalenie naczyń plamica Schönleina - Henocha leukoklastyczne zapalenie naczyń krioglobulinemia mieszana

Capilary Venule Arteriole Veins Arteries Small-Vessel Vasculitis (e.g., microscopic poliangiitis, Wegener’s granulomatosis) Medium-Sized-Vessel Vasculitis (e.g., polyarteritis nodosa, Kawasaki’s disease) Large-Vessel Vasculitis (e.g., giant-cell arteritis, Takayasu’s arteritis) Capilary Venule Arteriole Veins Arteries Goodpasture’s syndrome Isolated cutaneous LCA Henoch-Schönlein purpura and cryoglobulinemic vasclitis Microscopic polyangitis, Wegener’s granulomatosis, and Churg-Strauss syndrome

PATOGENEZA ZAPALEŃ NACZYŃ Patogeneza zapaleń naczyń nie jest do końca wyjaśniona Obecnie uważa się, że istnieją 2 mechanizmy patogenetyczne - odkładanie kompleksów immunologicznych w ścianach naczyń - zapalenie związane z obecnością przeciwciał ANCA (antineutrophil cytoplasmic antibodies)

Objawy kliniczne a rodzaj naczyń objętych zmianami zapalnymi obraz choroby bywa bardzo zróżnicowany, zależy bowiem od rozmiaru i lokalizacji zajętego procesem zapalnym naczynia większość pacjentów z zapaleniami naczyń wszystkich typów skarży się na osłabienie, bóle stawów, bóle mięśni; występuje gorączka, poty, utrata masy ciała objawy te są niespecyficzne i mogą być przypisane chorobie nowotworowej lub o podłożu infekcyjnym (gruźlica, infekcyjne zapalenie wsierdzia) umiejscowienie i rozmiar zmienionych zapalnie naczyń znacznie różni się w poszczególnych zespołach chorobowych

Prawdopodobny typ zapalenia naczyń a objawy kliniczne naczynia skóry, układu oddechowego, nerek, jelit, ośrodkowego układy nerwowego, nerwów obwodowych i mięśni mogą być zajęte procesem zapalnym, ale z różną częstością zależnie od typu zapalenia naczyń zmiany w nerkach zmiany skórne zmiany w płucach plamica Schönleina - Henocha krioglobulinemia mieszana 50% 90% ziarniniakowatość Wegenera mikroskopowe zapalenie naczyń 80-90% 50-90% Astma i eozynofia  zespół Churg-Straussa Zmiany w górnych drogach oddechowych  ziarniniakowatość Wegenera (zapalenie zatok, ucha środkowego)

ZAPALENIA NACZYŃ morfologia biochemia badanie ogólne moczu immunologia nieprawidłowości w badaniach dodatkowych niedokrwistość leukocytoza trombocytoza  OB morfologia  kreatyniny, mocznika hipoalbuminemia  CRP biochemia białkomocz krwiomocz wałeczki (ziarniste, czerwonokrwinkowe) badanie ogólne moczu hiperglobulinemia kompleksy immunologiczne czynnik RF immunologia

Kiedy podejrzewać zapalenie naczyń? ! Zapalenie naczyń należy podejrzewać w przypadku pacjenta z objawami niedokrwienia o niejasnej przyczynie, szczególnie w przypadku zmian niedokrwiennych dotyczących wielu narządów, zwłaszcza kiedy towarzyszą im objawy ogólne, bóle stawów, plamica, objawy zajęcia górnych dróg oddechowych, kłębuszkowe zapalenie nerek lub mnoga polineuropatia

rozpoznanie - problem kliniczny ZAPALENIA NACZYŃ rozpoznanie - problem kliniczny Czas jaki upływa od wystąpienia pierwszych objawów do rozpoznania choroby jest bardzo zróżnicowany ! Na podstawie przeglądu opublikowanych w Polsce w latach 1959-1990 54 przypadków: Rozpoznanie ziarniniakowatości Wegenera ZW opierające się na badaniach histologicznych ustalono za życia w 30 przypadkach, rozpoznanie nastąpiło po 1 miesiącu do 4 lat, średni czas rozpoznania wynosił 10.3 miesiąca w 14 przypadkach rozpoznanie nastąpiło dopiero w wyniku badania sekcyjnego

zapalenie olbrzymiokomórkowe tętnic ZAPALENIA DUŻYCH NACZYŃ zapalenie olbrzymiokomórkowe tętnic najczęstszy typ pierwotnego zapalenia naczyń w USA i Europie Północnej (200/mln) dotyczy dużych i średnich tętnic: aorty i jej rozgałęzień, głównie zewnątrzczaszkowych gałęzi tętnicy szyjnej, często zajęta jest tętnica skroniowa występuje u osób starszych powyżej 60 roku życia, częściej u kobiet

zapalenie olbrzymiokomórkowe tętnic ZAPALENIA DUŻYCH NACZYŃ zapalenie olbrzymiokomórkowe tętnic Objawy kliniczne: bóle głowy, przeczulica skóry głowy, bolesność i osłabienie mięśni żwaczy u ok. 1/3 występują zaburzenia widzenia – typowa jest nagła utrata wzroku, dotycząca części lub całego pola widzenia, bez towarzyszących objawów bólowych, może pojawić się podwójne widzenie często towarzyszą objawy ogólne takie jak: gorączka, osłabienie, utrata masy ciała u ok. 40% osób występują objawy polimialgii reumatycznej rozpoznanie: biopsja, badanie dopplerowskie tętnic skroniowych Leczenie: prednizon ! Przy podejrzeniu olbrzymiokomórkowego zapalenia tętnic, leczenie należy rozpocząć szybko, aby uniknąć utraty wzroku Opisano przypadki izolowanego zajęcia tętnic nerkowych w przebiegu olbrzymiokomórokwego zapalenia tetnic

ZAPALENIA DUŻYCH NACZYŃ choroba Takayasu Objawy kliniczne: zespół łuku aorty przy zajęciu aorty brzusznej może dochodzić do niedokrwienia lub zawałów jelit, nadciśnienia naczyniowo-nerkowego, czasami rozwija się niewydolność nerek

guzkowe zapalenie tętnic (PAN) ZAPALENIA ŚREDNICH NACZYŃ guzkowe zapalenie tętnic (PAN) najczęściej między 40 a 50 rokiem życia na wystąpienie choroby mają wpływ niektóre leki, infekcje bakteryjne i wirusowe u ok. 30% chorych stwierdzany jest HbsAg w tętnicach średnich jak też i małych obecny odcinkowy stan zapalny, szczególnie w miejscach podziału naczyń, następstwo: martwica włóknikowata błony środkowej, osłabienie ściany naczyń mięśniowych  powstawanie tętniaków lub rozwarstwienia ściany naczynia  gojenie zmian doprowadza do guzkowego włóknienia przydanki (wzdłuż zajętej tętnicy są wyczuwalne guzki podskórne)

guzkowe zapalenie tętnic ZAPALENIA ŚREDNICH NACZYŃ guzkowe zapalenie tętnic Objawy kliniczne: gorączka (36-65%), utrata masy ciała (16-66%), bóle mięśni (30-73%) bóle brzucha, obwodowe polineuropatie, zmiany skórne zapalenie stawów objawy ogólne objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego: bóle głowy, drgawki, psychozy zmiany w naczyniach wieńcowych są przyczyną niedokrwienia mięśnia sercowego i zawału

guzkowe zapalenie tętnic ZAPALENIA ŚREDNICH NACZYŃ guzkowe zapalenie tętnic Zmiany skórne: guzki podskórne owrzodzenia sinica marmurkowata obrzęki odsiebnych części kończyn

guzkowe zapalenie tętnic ZAPALENIA ŚREDNICH NACZYŃ guzkowe zapalenie tętnic zmiany w nerkach: zmiany w nerkach dotyczą 60-80% chorych stopniowo rozwija się niewydolność nerek. u większości chorych obecne nadciśnienie naczyniowo-nerkowe epizody niedokrwienia prowadzą do powstania ognisk zawałów mogących przebiegać klinicznie bezobjawowo lub powodując ból w okolicy lędzwiowej i krwiomocz pęknięcie tętniaków może prowadzić do krwotoku zaotrzewnowego lub wewnątrzotrzewnowego w przypadku samoistnego krwawienia okołonerkowego śmiertelność jest wysoka – 50%, może dojść do rozwoju pozanerkowej niewydolności nerek; leczenie – arteriografia z wybiórczą embolizacją, nefrektomia

guzkowe zapalenie tętnic ZAPALENIA ŚREDNICH NACZYŃ guzkowe zapalenie tętnic Rozpoznanie: nie ma swoistych oznaczeń serologicznych biopsja zajętego procesem zapalnym mięśnia lub nerwu angiografia - tętniaki w naczyniach średniego kalibru Biopsja, której celem jest udowodnienie występowania cech martwiczego zapalenia naczyń powinna być pobrana z obszaru z czynnym stanem zapalnym, w przeciwnym razie jej wynik może być ujemny z uwagi na ogniskowy charakter zmian Główna przyczyna zgonu - zakażenia, udary mózgu, zawał mięśnia sercowego i niewydolność nerek.

guzkowe zapalenie tętnic ZAPALENIA ŚREDNICH NACZYŃ guzkowe zapalenie tętnic Leczenie: sterydoterapia (przedłuża 5-letnie przeżycie z 13% w przypadkach nie leczonych do 60-80%) wyniki badań dotyczących skuteczności skojarzonego leczenia sterydami i lekami immunosupresyjnymi ( cyklofosfamid) są sprzeczne leczenie skojarzone: leczenie chirurgiczne ciężkiego stopnia zajęcia serca, ośrodkowego układu nerwowego lub przewodu pokarmowego postępujący przebieg choroby pomimo leczenia sterydami

! ZAPALENIA MAŁYCH NACZYŃ wczesne objawy choroby niespecyficzne: gorączka, utrata masy ciała, bóle stawów oraz bóle mięśni ( objawy grypopodobne) w przypadku utrzymywania się tego typu dolegliwości wskazane: - oznaczenie OB, CRP przeciwciał przeciw cytoplazmie granulocytów (ANCA) - wykonanie badania ogólnego moczu (krwiomocz, białkomocz –rozpoznanie bezobjawowego kłębuszkowego zapalenia nerek !) Wczesne rozpoznanie niezwykle istotne, ponieważ włączenie leczenia stwarza szansę na powstrzymanie rozwoju zagrażających życiu zmian narządowych w obrębie płuc i nerek !

PRZECIWCIAŁA PRZECIWKO ZIARNISTOŚCIOM CYTOPLAZMATYCZNYM GRANULOCYTÓW OBOJĘTNOCHŁONNYCH (ANCA) heterogenna grupa przeciwciał podział za pomocą pośredniej immunofluorescencji (IF) lub ELISA IF - 2 podstawowe rodzaje świecenia - cytoplazmatyczny (c-ANCA) -podgrupa przeciwciał specyficzna dla WG - okołojądrowy (p-ANCA) ELISA – wykrywanie przeciwciał ANCA przeciw danemu białku- mieloperoksydaza (MPO), proteinaza 3 (PR3) i innym (elastaza,katepsyna,laktoferyna, lizozym, azurocydyna) Typy flourescencji ANCA a rodzaj białek wykrywanych metodą ELISA Typ c-ANCA proteinaza 3 BPI (bactericidal permeability increasing protein) Typ p-ANCA mieloperoksydaza elastaza,katepsyna,laktoferyna, lizozym, azurocydyna)

ROLA ANCA W DIAGNOSTYCE ZAPALEŃ NACZYŃ Częstość występowania ANCA w poszczególnych zespołach zapaleń naczyń jest bardzo zróżnicowana Typ zapalenia naczyń WG MPA CSS PAN RPGN z półksiężycami c-ANCA (PR3) 80-90% 15% 5% 10% 25-36% c-ANCA (MPO) 5-15% 50-60% 20% 5% 20-60% Błędem jest rozpoznanie zapalenia naczyń tylko na podstawie stwierdzenia obecności ANCA, konieczna jest ocena całokształtu obrazu klinicznego, wykonania badań histologicznych i serologicznych (HbsAg, HCV, dopełniacz, krioglobuliny) u ok. 10% chorych z typowym przebiegiem ziarniniakowatości Wegenera i mikroskopowego zapalenia naczyń oznaczenie ANCA jest ujemne Nieobecność ANCA nie wyklucza rozpoznania zapalenia naczyń! u ok. 10% chorych z typowym przebiegiem ziarniniakowatości Wegenera i mikroskopowego zapalenia naczyń oznaczenie ANCA jest ujemne

OBJAWY KLINICZNE ANCA-ZALEŻNYCH ZAPALEŃ NACZYŃ mięśnie i stawy skóra nerki układ oddechowy układ nerwowy układ pokarmowy bóle mięśni i stawów plamica, pokrzywka białkomocz, krwiomocz, NN, KZN martwicze duszność, kaszel, krwioplucie, zagęszczenia miąższowe, śródmiąższowa choroba płuc, cienie okrągłe obwodowa neuropatia, szczególnie mononeuropatia krew w stolcu, podwyższona aktywność enzymów wątrobowych, biegunka, nudności, wymioty, bóle brzucha

ZAPALENIA MAŁYCH NACZYŃ ANCA (+) Ziarniniakowatość Wegenera Mikroskopowe zapalenie naczyń Zespół Churg - Strauss

ziarniniakowatość Wegenera ZAPALENIA MAŁYCH NACZYŃ ANCA (+) ziarniniakowatość Wegenera górne drogi oddechowe : bóle zatok z utrzymywaniem się ropnej wydzieliny, przewlekły nieżyt błony śluzowej nosa, owrzodzenia błony śluzowej nosa i jamy ustnej, zapalenie ucha środkowego, martwica przegrody nosa, stridor nerki : gwałtownie postępujące kłębuszkowe zapalenie nerek płuca: kaszel, duszność, krwioplucie, bóle w klatce piersiowej - nasilenie krwioplucia może wzrastać bardzo szybko, w niektórych przypadkach rozwój choroby jest piorunujący - rtg klp: cienie okrągłe, zagęszczenia miąższowe ( krwawienie do pęcherzyków płucnych) zdjęcie Masywny krwotok z dróg oddechowych jest największym zagrożeniem życia pacjentów z WG! ! możliwa prezentacja nietypowa lub postać ograniczona (podgłośniowe zwężenie krtani, guz oczodołu, guz płuca)

ziarniniakowatość Wegenera ZAPALENIA MAŁYCH NACZYŃ ANCA (+) ziarniniakowatość Wegenera zmiany płucne

ziarniniakowatość Wegenera ZAPALENIA MAŁYCH NACZYŃ ANCA (+) ziarniniakowatość Wegenera                                                                                  u ok. 80% chorych z ZW wystąpi w trakcie rozwoju choroby kłębuszkowe zapalenie nerek (KZN) w okresie wystąpienia pierwszych objawów - KZN u ok. 20% pacjentów najwcześniej - mikroskopowy krwiomocz, często jest to jeszcze bezobjawowy okres choroby zajęcie nerek lub płuc w chwili rozpoznania skojarzone z 3-krotnym wzrostem śmiertelności

ZAPALENIA MAŁYCH NACZYŃ ANCA (+) ziarniniakowatość Wegenera Leczenie: „złoty standard” leczenia wg. National Insitutes of Health : 2 fazy: indukcja remisji : prednizolon 1 mg/kg/db, cyklofosfamid 2 mg/kg/db leczenie podtrzymujące : predizolon – redukcja dawki , cyklofosfamid – dawka początkowa utrzymana przez 1 rok inne leki immunosupresyjne: metotreksat, azatiopryna, cyklosporyna. piorunujący przebieg - plazmafereza, immunoglobuliy dożylnie nowe metody : przeciwciała monoklonalne oraz inhibitory IL-1 i TNF-alfa u większości pacjentów wznowa procesu chorobowego podczas redukcji dawki leków lub po zaprzestaniu leczenia, ponad 80% pacjentów - przynajmniej 1 nawrót objawów w ciągu 10 lat trwają badania prowadzone w ramach EUVAS (EUROPEAN VASCULITY STUDY GROUP)

ZAPALENIA MAŁYCH NACZYŃ ANCA (+) Mikroskopowe zapalenie naczyń stan zapalny w obrębie małych tętniczek, kapilar i żyłek zmiany zapalne o podobnym stopniu zaawansowania, dotyczą różnych obszarów naczyniowych, również płuc i nerek do zajęcia nerek dochodzi u wszystkich pacjentów (badanie ogólne moczu!), w momencie rozpoznania choroby ok. 25% wymaga leczenia nerkozastępczego ANCA (50%-75% pacjentów), zazwyczaj p-ANCA średni wiek chorych - 50 lat.

ZAPALENIA MAŁYCH NACZYŃ ANCA (+) Mikroskopowe zapalenie naczyń Objawy kliniczne: duszność, kwioplucie, gorączka, osłabienie , bóle stawów, mięśni oraz brzucha, plamica, neuropatie Leczenie: cyklofosfamid i sterydy W ciągu 2 mies. umiera 21% pacjentów, w ciągu 1 roku 30%, wystąpienie krwotoku z płuc zwiększa 8-krotnie ryzyko zgonu

ZAPALENIA MAŁYCH NACZYŃ ANCA (+) zespół Churg-Straussa bardzo rzadko występujący zespół chorobowy, różni się od klasycznej postaci guzkowego zapalenia tętnic częstym skojarzeniem z astmą oskrzelową oraz zmianami w górnych drogach charakterystyczną cecha rozmazu krwi obwodowej - eozynofilia o 1.500 do 29000 X 106/L ziarniniaki złożone głównie z eozynofili, powstają w łączności z naczyniami i pozanaczyniowo, w tkankach może dochodzić do powstawania nacieków eozynofilowych u ok. 30-50% pacjentów obecne ANCA.( 30% p-ANCA,15% c-ANCA) rokowanie przy odpowiednim leczeniu dobre

ZAPALENIA MAŁYCH NACZYŃ ANCA (-) Plamica Schonleina - Henocha Krioglobulinemia mieszana Lekoklastyczne zapalenie naczyń

ZAPALENIA MAŁYCH NACZYŃ ANCA (-) plamica Schönleina - Henocha najczęściej u dzieci, szczyt zachorowań ok. 5 roku życia w małych naczyniach: kapilarach, żyłkach i tętniczkach gromadzenie złogów IgA typowe objawy kliniczne: zmiany rumieniowe na kończynach dolnych i pośladkach, bóle brzucha i stawów oraz biegunka - u ok. 50% pacjentów - krwiomocz i białkomocz, - u 10-20% - niewydolność nerek rokowanie jest dobre, u ok. 5% chorych dochodzi jednak do rozwoju schyłkowej niewydolności nerek w przypadku kłębkowego zapalenia nerek towarzyszącego plamicy Schonleina-Henocha konieczna jest sterydoterapia i leki immunosupresyjne (np. azatiopryna)

ZAPALENIA MAŁYCH NACZYŃ ANCA (-) krioglobulinemia mieszana skojarzona z występowaniem wielu chorób ( infekcje wirusowe i bakteryjne , choroby autoimmunologiczne: toczeń układowy, zespół Sjogrena, reumatoidalne zapalenie stawów i hematologiczne: szpiczak mnogi, chłoniaki) w 95% przypadków krioglobulinemii - czynnikiem sprawczym infekcja HCV objawy kliniczne: zmiany rumieniowe na skórze, hepatosplenomegalia, bóle stawów, bóle brzucha, stany podgorączkowe, utrata masy ciała, objaw Raynauda, obwodowa neuropatia leczenie: w trakcie badań, stosowanie sterydów i cyklofosfamidu pozwala na zmniejszenie natężenia obwodowej polineuropatii i gwałtownie postępującego kłębkowego zapalenia nerek, jeśli podłożem infekcja HCV - wskazane rozważenie leczenia przyczynowego przy użyciu interferonu – alfa

ZAPALENIA MAŁYCH NACZYŃ ANCA (-) leukoklastyczne zapalenie naczyń zapalenie małych naczyń ograniczone do łożyska naczyniowego skóry konieczna obserwacja w kierunku choroby ogólnoustrojowej często skojarzone z reakcją nadwrażliwości na lek (aminopenicylliny, sulfonamidy, allopurinol, tiazydy, chinolony, propylotiouracyl, hydralazyna) i ustępuje po wycofaniu leku objawy kliniczne po 7-21 dniach od rozpoczęcia leczenia u większości chorych samoistnie ustępowanie objawów w ciągu kilku tygodni lub miesięcy u ok. 10% pacjentów występuje kolejny epizod choroby w okresie do kilku lat leczenie – objawowe (leki przeciwhistaminowe lub NLPZ ), w ciężkiej postaci choroby - sterydoterapia

Zapalenie małych naczyń inne nie-ANCA zależne zapalenia naczyń ZAPALENIA MAŁYCH NACZYŃ diagnostyka różnicowa Zapalenie małych naczyń ANCA (+) ANCA (-) WG MPA CSS HSP Krioglobulinemia Ziarniniaki zapalne? Dominują złogi IgA? Tak (+) Nie (-) Tak (+) Nie (-) Astma i eozynofilia Kroglobuliny Tak (+) Nie (-) Tak (+) Nie (-) MPA HSP inne nie-ANCA zależne zapalenia naczyń CSS WG krioglobulinemia

Konieczne jest wykluczenie: PIERWOTNE ZAPALENIA NACZYŃ rozpoznanie Podsumowanie: Objawy kliniczne Badania serologiczne Badania histologiczne i/lub angiograficzne Konieczne jest wykluczenie: chorób przypominających obrazem klinicznym zapalenie naczyń wtórnych zapaleń naczyń IZW, koagulopatie, choroby rozrostowe, zatorowość cholesterolowa, zakażenia, sarkoidoza w przebiegu infekcji, SLE. RZS, polekowych, w chorobach nowotworowych