FARMAKOTERAPIA WIEKU ROZWOJOWEGO

Jakie jest optymalne leczenie w przypadku określonej choroby w okresie ciąży, czyli czy wybór jest taki sam jak u chorych nie będących w ciąży? Co zrobić jeśli nastąpi przypadkowa ekspozycja na lek w ciąży, czyli jakie są ewentualnie wskazania do dalszej (inwazyjnej) diagnostyki czy nawet ETOP=elective termination of pregnancy?

Zakres stosowania leków w ciąży 80% kobiet !!!/99% Francja 1 kobieta bierze przeciętnie 3-8 leków !!!/13,6 Francja

Wiedza na temat ryzyka stosowania leków w ciąży (wpływu na „dodatkowego” pacjenta) pozostaje daleko w tyle za innymi obszarami farmakoterapii Ograniczenia etyczne Niewystarczające doświadczenie z ekspozycją człowieka Trudności epidemiologiczne z ustaleniem związku przyczynowo-skutkowego

Co wiemy o szkodliwości leków Co wiemy o szkodliwości leków? Obstetrics and Gynecology 2002; 100: 465-473 Ryzyko nieokreślone – 91,2% leków Bez ryzyka lub ryzyko nieprawdopodobne – 6,4% leków Potwierdzone znaczące ryzyko – 2,4% leków

Co to jest szkodliwość w ciąży? Poronienie Wewnątrzmaciczne zaburzenia wzrostu * Wady rozwojowe Śmierć płodu Poród przedwczesny Czynnościowe defekty noworodka: bradykardia, sedacja, hipoglikemia, zespół odstawienny * Trwałe defekty OUN, układu odpornościowego, układu rozrodczego ( częstość wad do 5-6 rż.)

Jak często leki powodują wady rozwojowe? Rzadko: 1,3% Kalter, 1983; 0,2% Roesch, 2003 Ale mogą mieć istotniejsze znaczenie w interakcjach z czynnikami genetycznymi i czynnikami matczynymi

DYSMORFIE-ZABURZENIA ROZWOJU Dysmorfie : wrodzone zaburzenia rozwojowe, nieodwracalne defekty morfotyczne, ale także biochemiczne, behawioralne i in., które mogą być widoczne w chwili urodzenia lub ujawnić się w późniejszym okresie po urodzeniu. Czynniki dysmorfogenne : fizyczne (promieniowanie rentgenowskie, niedotlenienie); choroby wirusowe (różyczka, cytomegalia, opryszczka); toksoplazmoza endotoksyny środki chemiczne (środki przemysłowe i rolnicze, subst. chemiczne, leki).

Bajzel informacyjny, czyli niestety błędnie percepujemy ryzyko Książki do farmakologii – NIE (zbyt ogólne stwierdzenia, przestarzałe) Druki informacyjne – NIE (ulubione: nie stosować w ciąży, niekiedy wprowadzają w błąd, są skonstruowane aby chronić interesy wytwórcy i organu rejestrującego) Informatory o lekach – NIE (ulubione: should be used during pregnancy only if the potential benefit justified the potential risk to the fetus; przepisywane z druków informacyjnych)

Ośrodki informacji teratologicznej ENTIS – European Network of Teratology Information Services : www.entis-org.com

Ośrodki informacji teratologicznej OTIS – Organization of Teratology Information Specialists: www.otispregnancy.org

Kategorie leków pod względem (nie)bezpieczeństwa stosowania w ciąży wg FDA Kategoria A Leki, które były przyjmowane przez wiele kobiet w pierwszym i późniejszych trymestrach ciąży lub przez kobiety w wieku rozrodczym i prawidłowo metodologicznie przeprowadzone badania epidemiologiczne nie wykazały wzrostu częstości występowania wad wrodzonych u płodu ani nie obserwowano żadnych innych bezpośrednich czy pośrednich szkodliwych działań dla płodu. Leki z kategorii A mogą być stosowane w ciąży   Kategoria B Leki które 1/ były przyjmowane przez wiele kobiet w ciąży lub w wieku rozrodczym i prawidłowo metodologicznie przeprowadzone badania epidemiologiczne nie ujawniły szkodliwości dla przebiegu ciąży u człowieka, ale badania przedkliniczne wskazują na pewne zagrożenia ich stosowania , lub 2/ brak jest wystarczających danych, aby z cała pewnością określić bezpieczeństwo ich stosowania. Leki z kategorii B mogą być stosowane w ciąży, ale należy zachować szczególne środki ostrożności, bo choć zagrożenie jest mało prawdopodobne, to jednak możliwe. Kategoria C Leki, dla których brak jest odpowiednio liczebnych, prawidłowo metodologicznie przeprowadzonych badań epidemiologicznych a 1/ badania przedkliniczne wskazują na zagrożenie przy ich stosowaniu , lub 2/ badań przedklinicznych nie przeprowadzono Leki z kategorii C mogą być stosowane tylko w przypadkach, gdy w opinii lekarza korzyści dla matki przeważają nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu.  Kategoria D Leki które powodują lub można się spodziewać, że powodują zwiększenie częstości powstawania wad wrodzonych lub nieodwracalnych uszkodzeń. Leki te mogą także mieć inne niekorzystne działania w przebiegu ciąży, dla płodu lub noworodka. Mimo to korzyści w niektórych sytuacjach klinicznych uzasadniają ich stosowanie. Stosowanie leków kategorii D w ciąży jest dopuszczalne tylko, jeśli są bezwzględnie konieczne, a nie można ich zastąpić innymi bezpieczniejszymi lekami. Kategoria X Leki które powodują tak znaczny wzrost ryzyka wystąpienia nieodwracalnych uszkodzeń płodu, że nie wolno ich stosować u kobiet w ciąży lub jeżeli zachodzi prawdopodobieństwo że są w ciąży. Nie dopuszcza się stosowania leków kategorii X w ciąży.

ZASADY STOSOWANIA LEKÓW W CIĄŻY O!. Pamiętaj , że leczona przez ciebie kobieta w wieku rozrodczym może być w ciąży. 1. Każdą kobietę w ciąży ostrzegaj przed samolecznictwem, w tym przed stosowaniem leków wydawanych z apteki bez recepty (tzw. leków OTC over-the-counter). Wit. A Poronienia, wodogłowie, wady serca, zaburzenia rozwoju twarzoczaszki Wit D twarzoczaszki, upośledzenie umysłowe, zwężenie aorty Wit. K Żółtaczka, krwawienia Fe Zaburzenia rozwojowe 2. Zapytaj czy kobieta w ciąży nie przyjmuje leków zaleconych jej przed zajściem w ciążę. 3. W pierwszym trymestrze ciąży stosuj tylko leki niezbędnie konieczne. Jeśli powód jest banalny, a korzyść leczenia niepewna nie należy stosować nawet leków uznanych za bezpieczne (kategoria A). Jeśli choroba jest ciężka i niebezpieczna dla przebiegu ciąży usprawiedliwione jest podanie leków o udowodnionym potencjalnym niekorzystnym wpływie na płód (kategoria D). 4. W dalszym okresie ciąży zachowaj podobną ostrożność jak w pierwszym trymestrze. W okresie przedporodowym zastanów się, czy stosowane leki nie wpłyną na przebieg porodu i okres porodowy.  

PROBLEMY FARMAKOTERAPII W OKRESIE CIĄŻY 1. Zmiany farmakokinetyki leków spowodowane ciążą z dużymi międzyosobniczymi zmiennościami. 2. Wpływ leków na płód.    pierwsze 56 dni (8 tyg.) – okres embriogenezy: -  pierwsze 14 dni – wczesna faza różnicująca – blastogeneza - 15-56 dni - późna faza różnicująca – organogeneza krytyczne stadium różnicowania się poszczególnych układów i narządów: tarczyca 16-18 tkanka nerwowa 18-38 układ krążenia 18-40 oczy 24-40 kończyny 24-46 gruczoły płciowe 37-46       późniejszy okres ciąży -   wykształcenie podniebienia, drugorzędowych cech płciowych, histogeneza mózgu, - wzrost płodu na wielkość 3. Wpływ leków na okres okołoporodowy

Zmiany farmakokinetyki leków w czasie ciąży są znaczące Wchłanianie:  perystaltyka,  przepływ skórny i płucny Dystrybucja:  całkowitej wody ustrojowej (do 8 l!),  objętości osocza,  stężenia albumin o 10 g/l,  zawartości tkanki tłuszczowej Metabolizm:   Eliminacja:  przepływ nerkowy (do 2 x w ostatnim trymestrze ciąży),  GFR

Fetal Alkohol Syndrom (FAS) 1. Charakterystyczne zaburzenia rozwojowe części twarzowej czaszki: małogłowie, niedorozwój części środkowej twarzy, cienka górna warga, krótka szczelina oczna, fałdy epikantyczne, zez, ptoza. Inne zaburzenia rozwojowe dotyczące w zasadzie wszystkich narządów i układów, kończyn, serca i zewnętrznych narządów płciowych. Jeśli alkohol jest spożywany w II i III trymestrze ciąży powoduje : 2. Dystrofię wewnątrzłonową : waga urodzeniowa średnio o 700g mniejsza niż u pozostałych noworodków i o 4 kg mniejsza po ukończeniu 1 r.ż.  3. Zaburzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego : średnie IQ u osób z FAS jest < 70; występuje hiperaktywność i deficyt uwagi. Picie alkoholu w ciąży jest trzecia co do częstości przyczyna upośledzeń umysłowych (1. zesp. Downa: 2. zaburzenia rozwojowe cewki nerwowej: 3. FAS lub ARBD – Alkohol Related Birth Defect.)

SZKODLIWY WPŁYW LEKÓW NA PŁÓD NIE ZALEŻY OD    przechodzenia leków przez łożysko łożysko jest wyłącznie teoretyczną barierą  budowy chemicznej i aktywności farmakologicznej leku poch. piperydyny, niebarbituranowe leki uspokajające i nasenne: talidomid- dysmorfogenny, glutetymid, metyprylon nie  poch. sulfonylomocznika, doustne leki hipoglikemizujące: karbutamid- dysmorfogenny, inne nie.  działania szkodliwego w ciąży u zwierząt doświadczalnych   badania wpływu leków na ciążę prowadzi się na 3 gatunkach zwierząt, w tym jeden z nich to nie gryzonie

SZKODLIWY WPŁYW LEKÓW NA PŁÓD ZALEŻY OD  potencjalnego działania szkodliwego leku    genetycznej wrażliwości zarodka talidomid spowodował deformacje kończyn u 25% płodów   FAS występuje u 1/3 płodów  dawki i czasu podawania leku w ciąży należy stosować jak najniższe dawki leków przez możliwie najkrótszy okres  „krytycznego” okresu rozwoju  czynników matczynych: -       wiek <17 r.ż, >35 r.ż. -       niedobory kwasu foliowego, wapnia, żelaza: nadmiar wit. D -       przewlekłe choroby i choroby metaboliczne - warunki środowiskowe

Kategorie leków pod względem (nie)bezpieczeństwa stosowania w ciąży wg FDA Kategoria A Leki, które były przyjmowane przez wiele kobiet w pierwszym i późniejszych trymestrach ciąży lub przez kobiety w wieku rozrodczym i prawidłowo metodologicznie przeprowadzone badania epidemiologiczne nie wykazały wzrostu częstości występowania wad wrodzonych u płodu ani nie obserwowano żadnych innych bezpośrednich czy pośrednich szkodliwych działań dla płodu. Leki z kategorii A mogą być stosowane w ciąży   Kategoria B Leki które 1/ były przyjmowane przez wiele kobiet w ciąży lub w wieku rozrodczym i prawidłowo metodologicznie przeprowadzone badania epidemiologiczne nie ujawniły szkodliwości dla przebiegu ciąży u człowieka, ale badania przedkliniczne wskazują na pewne zagrożenia ich stosowania , lub 2/ brak jest wystarczających danych, aby z cała pewnością określić bezpieczeństwo ich stosowania. Leki z kategorii B mogą być stosowane w ciąży, ale należy zachować szczególne środki ostrożności, bo choć zagrożenie jest mało prawdopodobne, to jednak możliwe. Kategoria C Leki, dla których brak jest odpowiednio liczebnych, prawidłowo metodologicznie przeprowadzonych badań epidemiologicznych a 1/ badania przedkliniczne wskazują na zagrożenie przy ich stosowaniu , lub 2/ badań przedklinicznych nie przeprowadzono Leki z kategorii C mogą być stosowane tylko w przypadkach, gdy w opinii lekarza korzyści dla matki przeważają nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu.  Kategoria D Leki które powodują lub można się spodziewać, że powodują zwiększenie częstości powstawania wad wrodzonych lub nieodwracalnych uszkodzeń. Leki te mogą także mieć inne niekorzystne działania w przebiegu ciąży, dla płodu lub noworodka. Mimo to korzyści w niektórych sytuacjach klinicznych uzasadniają ich stosowanie. Stosowanie leków kategorii D w ciąży jest dopuszczalne tylko, jeśli są bezwzględnie konieczne, a nie można ich zastąpić innymi bezpieczniejszymi lekami. Kategoria X Leki które powodują tak znaczny wzrost ryzyka wystąpienia nieodwracalnych uszkodzeń płodu, że nie wolno ich stosować u kobiet w ciąży lub jeżeli zachodzi prawdopodobieństwo że są w ciąży. Nie dopuszcza się stosowania leków kategorii X w ciąży.

Kategorie leków pod względem (nie)bezpieczeństwa stosowania w ciąży wg FDA Kategoria A Leki, które były przyjmowane przez wiele kobiet w pierwszym i późniejszych trymestrach ciąży lub przez kobiety w wieku rozrodczym i prawidłowo metodologicznie przeprowadzone badania epidemiologiczne nie wykazały wzrostu częstości występowania wad wrodzonych u płodu ani nie obserwowano żadnych innych bezpośrednich czy pośrednich szkodliwych działań dla płodu. Leki z kategorii A mogą być stosowane w ciąży  

Kategorie leków pod względem (nie)bezpieczeństwa stosowania w ciąży wg FDA Kategoria B Leki które: 1/ były przyjmowane przez wiele kobiet w ciąży lub w wieku rozrodczym i prawidłowo metodologicznie przeprowadzone badania epidemiologiczne nie ujawniły szkodliwości dla przebiegu ciąży u człowieka, ale badania przedkliniczne wskazują na pewne zagrożenia ich stosowania , lub 2/ brak jest wystarczających danych, aby z cała pewnością określić bezpieczeństwo ich stosowania ich stosowania. Leki z kategorii B mogą być stosowane w ciąży, ale należy zachować szczególne środki ostrożności, bo choć zagrożenie jest mało prawdopodobne, to jednak możliwe.

Kategorie leków pod względem (nie)bezpieczeństwa stosowania w ciąży wg FDA Kategoria C Leki, dla których brak jest odpowiednio liczebnych, prawidłowo metodologicznie przeprowadzonych badań epidemiologicznych a 1/ badania przedkliniczne wskazują na zagrożenie przy ich stosowaniu , lub 2/ badań przedklinicznych nie przeprowadzono Leki z kategorii C mogą być stosowane tylko w przypadkach, gdy w opinii lekarza korzyści dla matki przeważają nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu.

Kategorie leków pod względem (nie)bezpieczeństwa stosowania w ciąży wg FDA Kategoria D Leki które powodują lub można się spodziewać, że powodują zwiększenie częstości powstawania wad wrodzonych lub nieodwracalnych uszkodzeń. Leki te mogą także mieć inne niekorzystne działania w przebiegu ciąży, dla płodu lub noworodka. Mimo to korzyści w niektórych sytuacjach klinicznych uzasadniają ich stosowanie. Stosowanie leków kategorii w ciąży jest dopuszczalne tylko, jeśli są bezwzględnie konieczne, a nie można ich zastąpić innymi bezpieczniejszymi lekami.

Kategorie leków pod względem (nie)bezpieczeństwa stosowania w ciąży wg FDA Kategoria X Leki które powodują tak znaczny wzrost ryzyka wystąpienia nieodwracalnych uszkodzeń płodu, że nie wolno ich stosować u kobiet w ciąży lub jeżeli zachodzi prawdopodobieństwo że są w ciąży. Nie dopuszcza się stosowania leków kategorii X w ciąży.

Kategoria X 1. Leki cytostatyczne, antymetabolity kwasu foliowego np. metotreksat, aminopteryna (zespół aminopterynowy) 2. Retinoidy (analogi wit. A): izotretinoina, acitretyna, etretinat, beksaroten, tazaroten, megadawki wit. A (>10000 j.m./24h) 3. Hormony płciowe Estrogeny – feminizacja płodów męskich, dz. karcinogenne (nowotwory pochwy), Analogi gonadotropin i gonadolibery/ klomifen/ mifepriston Androgeny – danazol Progestogeny: medroksyprogesteron, noretindron, noretynodrel, norgestrel, 4. Talidomid 5. Disulfiram 6. Alkaloidy sporyszu (Coffecorn forte i mite) 7. Chinina (wg W; Isochin!) 9.   Jod 131 (radioaktywny)

Kategoria X – cd. 10. Wziewne anestetyki np. halotan 11. Mizoprostol 12. Inhibitory HMG – CoA (tzw. statyny) : lowastatyna, simwastatyna, prawastatyna, fluwastatyna atorwastatyna 13. Benzfetamina 14. Bosentan 15. Kwas chenodezoksycholowy 16. Niektóre BDZ: estazolam, flurazepam, kwazepam, temazepam, triazolam 17. Leflunomid 18. Ribawiryna

KATEGORIA D Inne leki przeciwnowotworowe. Inne leki przeciwpadaczkowe np. fenytoina zespół hytantoinowy, fenobarbital, prymidion, kwas walproinowy, etosuksymid, fensuksymid, karbamazepina, parametadion, trimetadion, Progestageny: hydroksyprogesteron (zaburzenia rozwojowe dotyczące narządów płciowych) Inne leki przeciwmalaryczne Leki psychotropowe (lit, BZD, barbiturany, inne leki uspokajające: bromki, leki antydepresyjne) NLPZ i inhibitory COX-2 (ale tylko w 3 trymestrze o/k porodowo) Opioidy (ale tylko przewlekle i w dużych dawkach) Antagoniści opioidowi Kolchicyna Penicylamina Sulfasalazyna (tylko w terminie porodu)

KATEGORIA D – c.d. 12. Doustne leki przeciwzakrzepowe (warfaryna), poch. hydroksykumaryny i indandionu) 13. Spironolakton (w nadciśnieniu ciążowym) 14. Rezerpina (Brinerdin, Normatens, Raudiazin, Retiazid) 15. Amiodaron 16. Atenolol 17. Chemioterapeutyki: tetracykliny, ab. aminoglikozydowe (amikacyna wg W, kanamycyna, tobramycyna wg W, streptomycyna), sulfonamidy (tylko w terminie porodu), worikonazol 18. Inhibitory konwertazy angiotensyny (w 2 i 3 trymestrze) 19. Antagoniści receptora AT1 dla angiotensyny II (w 2 i 3 trymestrze) 20. Leki tyreostatyczne (tiamazol, karbimazol, propylotiouracyl, ) 21. Preparaty lecznicze i diagnostyczne zawierające jod

Leki przeciwnadciśnieniowe w ciąży

Zmiany hemodynamiczne od 5 tygodnia ciąży  objętość krwi; pod koniec ciąży zwiększa się o 50%;  opór obwodowy o 10-20 uderzeń/min  spoczynkowa częstość serca o 30-50%  objętość minutowa  ciśnienie krwi w 2. trymestrze o ok. 15 mm Hg i  w 3. trymestrze w czasie porodu wzrasta ciśnienie krwi i objętość minutowa normalizacja powyższych parametrów następuje przeciętnie po 1-3 dniach (max. 1 tygodniu)

Pre-existing hypertension  Pre-existing hypertension Pre-existing hypertension plus superimposed gestational hypertension with proteinuria  Antenatally unclassifiable hypertension

Konsensus Kryterium rozpoznania nadciśnienia tętniczego w ciąży jest ciśnienie  140/90; Znacząco największe ryzyko niesie stan przedrzucawkowy w porównaniu z innymi postaciami nadciśnienia tętniczego w ciąży; Leczenia nadciśnienia tętniczego w ciąży nie można prowadzić abstrahując od jego postaci; Leki z wyboru w leczeniu nadciśnienia tętniczego w ciąży są inne niż w leczeniu nadciśnienia tętniczego u chorych nie będących w ciąży; W ciężkim stanie przedrzucawkowym/rzucawce nie ma innego leczenia przyczynowego jak zakończenie ciąży.

Problem 1 – Co robić w łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniu tętniczym (chronic = pre-existing) (140-169 mmHg/ 90-109 mm Hg)? ESH/ESC/2007 leczyć od ciśnienia skurczowego 150 mm Hg lub rozkurczowego 95 mm Hg, ale nie w przypadkach choćby subklinicznych uszkodzeń narządowych JNC 7/2003 leczyć od ciśnienia skurczowego 150-160 mm Hg (?) lub rozkurczowego 100-110 mm Hg (?), ale nie w przypadkach uszkodzeń narządowych lub intensywnej terapii przeciwnadciśnieniowej przed ciążą ENTIS/2007 leczyć od ciśnienia skurczowego > 160 mm Hg i rozkurczowego > 110 mm Hg

Problem 2 – Jaki lek zastosować w łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniu tętniczym (chronic = pre-existing)? ESH/ESC/2007: metylodopa, labetalol, antagoniści wapnia – pochodne dihydropirydyny, (rzadziej) beta-adrenolityki JNC 7/2003: metylodopa, labetalol, beta-adrenolityki (nie atenolol) ENTIS/2007: metylodopa, metoprolol, propranolol, (di)hydralazyna, nifedipina (raczej II/III trymestr), werapamil (raczej II/III trymestr)

Kategorie FDA Lek Kategoria Metylodopa B Labetalol C Metoprolol Propranolol Nifedipina Werapamil Dihydralazyna

Problem/nie-problem 3 – Co robić w ciężkim nadciśnieniu tętniczym (chronic = pre-existing) (170 mm Hg/  110 mm Hg)? ESH/ESC/2007 hospitalizacja i zawsze leczyć (bo leczyć już od 150/95 mm Hg) JNC 7/2003 zawsze intensywnie leczyć od ciśnienia skurczowego >150-160 mm Hg (?) lub rozkurczowego >100-110 mm Hg (?); 50% ryzyko utraty ciąży i zagrożenie dla życia matki ENTIS/2007 zawsze leczyć od ciśnienia skurczowego > 160 mm Hg i rozkurczowego > 110 mm Hg

Kategorie FDA Lek Kategoria Metylodopa B Labetalol C Dihydralazyna Nifedipina Nimodipina Nikardipina Isradipina Prazosyna Urapidil Nie zaleca się stosowania w ciąży poza wskazaniami doraźnymi Siarczan magnezu Ketanseryna ? Diazotan izosorbidu Diazoksyd

Problem 4 – Co robić w nadciśnieniu tętniczym ciążowym (gestational)? ESH/ESC/2007 leczyć od ciśnienia skurczowego 140 mm Hg lub rozkurczowego 90 mm Hg (podobnie jeśli w przewlekłym nadciśnieniu tętniczym występują choćby subkliniczne uszkodzenia narządowe) JNC 7/2003 brak wskazówek ENTIS/2007 leczyć od ciśnienia skurczowego > 160 mm Hg i rozkurczowego > 110 mm Hg

Problem 5 – Co robić w stanie przedrzucawkowym? ESH/ESC/2007 leczyć od ciśnienia skurczowego 140 mm Hg lub rozkurczowego 90 mm Hg; nieskuteczna suplementacja wapnia, oleje rybie, ASA w małych dawkach JNC 7/2003 brak wskazówek ENTIS/2007 brak wskazówek od jakich wartości stosować farmakoterapię: dihydralazyna, nifedipina, urapidil, labetalol, beta-adrenolityki

Przegląd systematyczny badań – stan przedrzucawkowy Selection criteria Randomised trials comparing anticonvulsants with placebo or no anticonvulsants or comparisons of different anticonvulsants in women with pre-eclampsia.

Przegląd systematyczny badań – – stan przedrzucawkowy Main results There was more than a halving in the risk of eclampsia associated with magnesium sulphate: RR 0.41 (95% CI 0.29 to 0.58); number needed to treat (NNT) 100 (95% CI 50 to 100). Magnesium sulphate was better than phenytoin for reducing the risk of eclampsia (RR 0.05, 95% CI 0.00 to 0.84)

Przegląd systematyczny badań – stan przedrzucawkowy Authors' conclusions Magnesium sulphate more than halves the risk of eclampsia, and probably reduces the risk of maternal death. It does not improve outcome for the baby, in the short term. The evidence regarding the benefit-to-risk ratio of magnesium sulphate prophylaxis in mild pre-eclampsia remeins uncertain, and does not justify its routine use for that purpose.

Problem 6 – Jaki lek zastosować w stanach pilnych/nagłych nadciśnienia tętniczego w ciąży? ESH/ESC/2007: labetalol i.v., metylodopa p.o., nifedipina p.o., nitroprusydek sodu, triazotan glicerolu, ALE nie (di)hydralazynę; JNC 7/2003: brak wskazówek ENTIS/2007: (di)hydralazyna, nityroprusydek sodu

Poradnictwo teratologiczne Inne beta-adrenolityki niż labetalol, metoprolol i propranolol Inni antagoniści wapnia niż nifedipina i werapamil Nie ma wskazań do inwazyjnej diagnostyki, ani przerwania ciąży. U noworodków (zwł. wcześniaków): hipoglikemia, hipotonia i zwolnienie czynności serca (! atenolol D) Ekspozycja w 1. trymestrze dokładne badanie USG. Nie ma wskazań do inwazyjnej diagnostyki, ani przerwania ciąży.

Poradnictwo teratologiczne ACE-I (II/III D) Sartany (II/III D) Ekspozycja w 1. trymestrze dokładne badanie USG, ECHO serca płodu -?; późniejszy okres ciąży – dokładne badanie USG (ocena wód płodowych i wielkości płodu) i nie ma wskazań do inwazyjnej diagnostyki, ani przerwania ciąży. Jw.

Poradnictwo teratologiczne Leki moczopędne Sytuacja dość skomplikowana – zmiana kategorii wg FDA Overview of randomised trials of diuretics in pregnancy. R.Collins, S.Yusuf, R. Peto BMJ 1985; 290: 17-23 (7000 pts) Hydrochlorotiazyd – B, chlortalidon – B, indapamid – B; furosemid – C, torasemid – B, spironolakton – brak, amilorid – B, triamteren - B, mannitol - C Nie ma wskazań do inwazyjnej diagnostyki, ani przerwania ciąży.

Poradnictwo teratologiczne Nie ma wskazań do inwazyjnej diagnostyki, ani przerwania ciąży Klonidyna Fenoksybenzamina Inne alfa-adrenolityki niż prazosyną Rezerpina (D) Moksonidyna, rilmenidyna Minoksydyl

PADACZKA A CIĄŻA Częstość napadów u kobiet w ciąży z padaczką: 24.1% zwiększenie częstości napadów 22.7% zmniejszenie częstości napadów 53.2% nie wpływa na częstość napadów W Polsce Ogólnopolskie Centrum Padaczki dla Kobiet w Ciąży (OCPK) – jego badania uzupełniają dane EURAP – Europejski Rejestr Leków Przeciwpadaczkowych i Ciąży (projekt realizowany przez Międzynarodową Ligę Przeciwpadaczkową, zbiera informacje o ciążach kobiet z padaczką leczonych lekami przeciwpadaczkowymi; Polska uczestniczy w tym projekcie od 1999 roku: www.epilepsy.pl/pl/ocpk.html)

PADACZKA A CIĄŻA cd. Malformacje – 2-3% w populacji ogólnej, 3-6% u kobiet z padaczką Ryzyko malformacji zwiększa się wraz ze zwiększeniem ilości leków przyjmowanych przez kobietę ciężarną 3% - 1 lek 5% - 2 leki 10% - 3 leki 20% - więcej niż 3 leki

PADACZKA A CIĄŻA Antykoncepcja - leki indukujące enzymy mikrosomalne wątroby (karbamazepina, okskarbazepina, fenytoina, primidon lub fenobarbital) zmniejszają skuteczność antykoncepcji hormonalnej (głównie niskoestrogenowej - 50 mcg). Także topiramat może zmniejszać stężenie etinyloestradiolu. - kwas walproinowy, lamotrygina, gabapentyna nie wchodzą w interakcje z doustna antykoncepcją hormonalną.

PADACZKA A CIĄŻA cd. Poradnictwo przed zajściem w ciążę i planowanie ciąży NIE PRZERYWAĆ LECZENIA PO POTWIERDZENIU CIĄŻY Wybór leku dostosowany do typu napadów Monoterapia i stosowanie najmniejszej skutecznej dawki terapeutycznej Unikać skoków stężenia leków w osoczu (stosować liczne dawki podzielone, preparaty o przedłużonym uwalnianiu) Suplementacja kwasem foliowym 3 miesiące przed zajściem w ciążę i kontynuowana w trakcie ciąży Zmiana leków przeciwpadaczkowych tylko gdy jest to konieczne Przy przyjmowaniu przez kobietę ciężarną leków indukujących enzymy cytochromu P450 i powodujących obniżenie stężenia witaminy K w surowicy (karbamazepina, okskarbazepina, fenytoina, primidon lub fenobarbital) podać witaminę K przez ostatni miesiąc ciąży (10 mg/dobę), następnie jednorazowo noworodkom 1 mg/dobę im.

Ryzyko teratogenności Większe gdy: wysokie dawki leku, duże jego stężenie szczytowe, politerapia Najbardziej prawdopodobna teoria wieloczynnikowa Związane prawdopodobnie z działaniem epoksydów (PHT, CBZ) VPA i CBZ są antagonistami kw foliowego; CBZ, PHT, PB upośledzają jego wchłanianie

Odległy wpływ na potomstwo Stwierdzano zaburzenia w EEG w okresie pokwitania Niewielkiego stopnia spadek IQ Wady cewy nerwowej, twarzoczaszki, sercowo – naczyniowe, krwotoki wewnątrzczaszkowe, hipoplazje palców

ZASADY STOSOWANIA LEKÓW U DZIECI 1. Zastanów się czy farmakoterapia jest potrzebna   -    większość chorób w wieku dziecięcym to ostre samoograniczające się schorzenia: wg danych amerykańskich w ciągu pierwszych 6 lat życia przeciętne dziecko przechodzi : 17 lżejszych przeziębień, 7 ciężkich, 3 infekcje ucha, 6 innych infekcji dróg oddechowych, 2 choroby z biegunką i 2 choroby skórne, czyli choruje 6 razy na rok: większe zainteresowanie rodziców naturalnymi metodami leczenia (cebula, czosnek, maliny, lipa, szałwia, rumianek).

ZASADY STOSOWANIA LEKÓW U DZIECI 2. Jeżeli należy zastosować farmakoterapię, pamiętaj o właściwym wyborze leku i jego postaci.   - u dzieci unikamy stosowania : chloramfenikolu (niemowlęta), sulfonamidów (niemowlęta), tetracyklin, fluorowanych chinolonów, salicylanów, leków na skórę (niemowlęta), silnie działających leków steroidowych na skórę postać tzw. pediatryczna najbardziej preferowana jest droga doustna (nie doodbytnicza) i do 5 r.ż. powinny być stosowane leki w postaci płynnej (syropy, zawiesiny) ew. w postaci kapsułek, z których substancja aktywna może być wysypana i podana z pokarmami.

ZASADY STOSOWANIA LEKÓW U DZIECI 3.   U dzieci obowiązuje indywidualny dobór dawkowania.   wzór Dubois SA(cm2) = wt0,425 x ht0,725 x 71,84 3 wzór Lowa SA (m2) = k x √wt2 ; k = 0,1 (dziecko) lub 0,103 (noworodek) 4. Zachowaj realizm przy zalecaniu schematu dawkowania, pamiętaj o bardzo słabym compliance wśród dzieci. zalecenia 1 x 24 h przestrzega prawie 100% zalecenia 4 x 24 h przestrzega zaledwie 25% compliance poprawia się jeżeli lek ma być przyjmowany łącznie z posiłkami, bardzo pogarsza jeżeli ma być przyjmowany w szkole Leki, których nie należy łączyć z posiłkami: izoniazyd, rifampicyna, penicyliny.

ODMIENNOŚCI FARMAKOLOGICZNE WYSTĘPUJĄCE U DZIECI Zmieniona reakcja na leki jest uwarunkowana u noworodków i dzieci przede wszystkim zmianami w farmakokinetyce leków, a nie zmieniona odpowiedzią tkankową. wchłanianie dystrybucja metabolizm eliminacja

ODMIENNOŚCI FARMAKOLOGICZNE WYSTĘPUJĄCE U DZIECI WCHŁANIANIE  z przewodu pokarmowego pH 6-8 po urodzeniu stopniowo obniża się i osiąga wartość 1-3 ok. 3 r.ż.  opróżnianie żołądka  zwolnione do 6-8- mc.ż.  perystaltyka jelit  u niemowląt uzależniona ściśle od pór karmienia BD zależna od wydolności wątroby, a więc u niemowląt może być większa, a u starszych dzieci mniejsza

ODMIENNOŚCI FARMAKOLOGICZNE WYSTĘPUJĄCE U DZIECI WCHŁANIANIE  ze skóry U niemowląt leki podawane na skórę wchłaniają się i dają ogólnoustrojowe działania niepożądane : Kortykosteroidy, kwas borowy, roztwory aniliny, aminoglikozydy, salicylany, jod, etanol, heksachlorofen, naftalina    z odbytnicy Droga p. r. nie powinna być drogą z wyboru stosowania leków u dzieci. Wskazaniem do jej wyboru jest wystąpienie drgawek czy wymiotów.

ODMIENNOŚCI FARMAKOLOGICZNE WYSTĘPUJĄCE U DZIECI DYSTRYBUCJA  przestrzenie płynowe   TBW woda wewn. woda zewn. tk. tłuszczowa wcześniak  85% 33%  50%  3%  noworodek 75%  30%  45%  12% dorosły  60%  40% 20%   18% w konsekwencji leki rozpuszczalne w wodzie trzeba podawać w większych dawkach dla osiągnięcia stężeń terapeutycznych, a leki lipofilne w mniejszych.

ODMIENNOŚCI FARMAKOLOGICZNE WYSTĘPUJĄCE U DZIECI DYSTRYBUCJA  białka transportujące leki we krwi Różnice ilościowe (mniejsza ilość) i jakościowe (mniejsze powinowactwo), w konsekwencji większa frakcja wolna. Wiązanie z białkami na poziomie osoby dorosłej jest osiągnięte ok. 12 – 14 m. ż.  u noworodków mniej szczelna jest bariera krew – mózg

ODMIENNOŚCI FARMAKOLOGICZNE WYSTĘPUJĄCE U DZIECI ELIMINACJA  biotransformacja w wątrobie                                        U niemowląt występuje fizjologiczna niedojrzałość mechanizmów biotransformacji w wątrobie. Najbardziej opóźniony jest rozwój układów enzymatycznych oksydacyjnych i sprzęgających. Pełną dojrzałość układy enzymatyczne wątroby osiągają ok. 1 roku życia.   1 – 4 r.ż. bardzo sprawna biotransformacja leków w wątrobie związana z dużą masa wątroby w stosunku do masy ciała.  wydalanie przez nerki GFR normalizuje się ok. 3 – 6 m-c.ż., funkcje cewkowe nieco później.

(przechodzenie leków do mleka kobiecego) CO WIEMY O WYDZIELANIU LEKÓW Z MLEKIEM (przechodzenie leków do mleka kobiecego) 1. Większość leków jest wydzielana z mlekiem kobiety karmiącej, ale przeważnie w małych ilościach (ok. 1%).   2.  Lepiej wydzielają się do mleka leki zasadowe i lipofilne (w pokarmie jest więcej tłuszczu). 3.  Wydzielaniu leków z mlekiem sprzyjają zaburzenia ich eliminacji podstawowymi drogami. 4. Najmniejsze stężenie leków w mleku uzyskuje się podając je w dużych odstępach z okresami karmienia, np. tuż po karmieniu lub przed dłuższą przerwą nocną.

(przechodzenie leków do mleka kobiecego)                                  CO WIEMY O WYDZIELANIU LEKÓW Z MLEKIEM (przechodzenie leków do mleka kobiecego)   5. Leki przeciwwskazane w okresie karmienia (wg WHO) : hamujące laktacje : bromokryptyna doustne środki antykoncepcyjne, hormony płciowe diuretyki pętlowe witamina B6.

PRZECHODZENIE LEKÓW DO MLEKA   1.   Stężenie leku w osoczu noworodka poniżej 10% stężenia w osoczu matki Leki bezpieczne dla noworodka. 2.   Stężenie leku w osoczu noworodka pomiędzy 10 – 50% stężenia w osoczu matki. 3.   Stężenie leku w osoczu noworodka może być równe stężeniu w osoczu matki lub je przewyższać (rzadko). Lek może być niebezpieczny dla noworodka. 4.   Leki przeciwwskazane w okresie karmienia mogą być toksyczne dla noworodka. 5.   Leki przeciwwskazane u noworodków, u których występuje (lub spodziewamy się, że może występować) niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej.

PRZECHODZENIE LEKÓW DO MLEKA

PROBLEMY FARMAKOTERAPII W RÓŻNYCH GRUPACH WIEKOWYCH 1. MIESIĄC ŻYCIA   -  zmieniona, nieprzewidywalna farmakokinetyka leków; leczenie wcześniaka i noworodka powinno być prowadzone w warunkach terapii monitorowanej: -  problem z drogą podania leków; -  przechodzenie leków do mleka u kobiet w okresie karmienia piersią. 1. ROK ŻYCIA -  -   zmieniona, nieprzewidywalna farmakokinetyka leków; -      dobór dawki -  -   przechodzenie leków do mleka u kobiet w okresie karmienia

PROBLEMY FARMAKOTERAPII W RÓŻNYCH GRUPACH WIEKOWYCH DO 6 ROKU ŻYCIA -  częste nawracające choroby zakaźne -  compliance: dziecko nie ma motywacji do przyjmowania leków -  dobór dawki -  przypadkowe zatrucia i pakowanie sobie leków do różnych otworów DZIECI STARSZE/MŁODZIEŻ -  -   compliance : negowanie choroby -  -   uzależnienia od substancji psychoaktywnych; -  -   próby samobójcze (2. leki przeciwhistaminowe, 3. BZD; 6. kwas acetylosalicylowy.

PADACZKA A KARMIENIE PIERSIĄ Lek przeciwpadaczkowy Przechodzenie do mleka (%) Kwas walproinowy Fenytoina Karbamazepina Fenobarbital Primidon Lamotrygina Topiramat Lewetiracetam Okskarbazepina Zonisamid <10 20 40 50 80 61 86 41-57

Dziękuję za uwagę!

Kategorie leków pod względem (nie)bezpieczeństwa stosowania w ciąży wg FDA Kategoria A Leki, które były przyjmowane przez wiele kobiet w pierwszym i późniejszych trymestrach ciąży lub przez kobiety w wieku rozrodczym i prawidłowo metodologicznie przeprowadzone badania epidemiologiczne nie wykazały wzrostu częstości występowania wad wrodzonych u płodu ani nie obserwowano żadnych innych bezpośrednich czy pośrednich szkodliwych działań dla płodu. Leki kategorii A mogą być stosowane w ciąży   Kategoria B Leki które 1/ były przyjmowane przez wiele kobiet w ciąży lub w wieku rozrodczym i prawidłowo metodologicznie przeprowadzone badania epidemiologiczne nie ujawniły szkodliwości dla przebiegu ciąży u człowieka, ale badania przedkliniczne wskazują na pewne zagrożenia ich stosowania , lub 2/ brak jest wystarczających danych, aby z cała pewnością określić bezpieczeństwo ich stosowania ich stosowania. Leki kategorii B mogą być stosowane w ciąży, ale należy zachować szczególne środki ostrożności, bo choć zagrożenie jest mało prawdopodobne, to jednak możliwe. Kategoria C Leki, dla których brak jest odpowiednio liczebnych, prawidłowo metodologicznie przeprowadzonych badań epidemiologicznych a 1/ badania przedkliniczne wskazują na zagrożenie przy ich stosowaniu , lub 2/ badań przedklinicznych nie przeprowadzono Leki kategorii C mogą być stosowane tylko w przypadkach, gdy w opinii lekarza korzyści dla matki przeważają nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu.  Kategoria D Leki kategorii D mogą być stosowane tylko w przypadkach, gdy brak jest bezpieczniejszej alternatywy. Kategoria X Leki które powodują tak znaczny wzrost ryzyka wystąpienia nieodwracalnych uszkodzeń płodu, że nie wolno ich stosować u kobiet w ciąży lub jeżeli zachodzi prawdopodobieństwo że są w ciąży. Nie dopuszcza się stosowania leków kategorii X w ciąży.