TOCZEŃ TRZEWNY UKŁADOWY (TRU, SLE)

UKŁADOWY TOCZEŃ TRZEWNY systemic lupus erythematodes, SLE DEFINICJA: jest to układowa, zapalna choroba tkanki łącznej choroba ogólnoustrojowa , w przebiegu której dochodzi do zajęcia wielu narządów wewnętrznych z zapaleniem naczyń i zapaleniem okołonaczyniowym małych tętnic i tętniczek z odkładaniem się kompleksów immunologicznych, składających się z : DNA, przeciwciał anty-dsDNA, dopełniacza i włóknika. charakteryzuje się okresami zaostrzeń i remisji

EPIDEMIOLOGIA choroba może pojawić się w każdym wieku 65% choruje w wieku 16-55 lat; 20% < 16 rż; 15% > 55 rż chorują głównie kobiety (K:M=9-15:1 ) w 3 i 4 dekadzie życia; dzieci - 3:1 częściej chorują Azjaci, Afro-Amerykanie, Amerykanie pochodzenia hiszpańskiego

ETIOLOGIA Przyczyny: hormonalne ? genetyczne ? środowiskowe ?

ETIOLOGIA czynnik hormonalny (rola estradiolu, testosteronu, progesteronu, DHEA, prolaktyny) czynnik genetyczny (HLA- B8, DR-2, DR-3, DQW-1, allele pozbawione antygenu C4A, C4B, C2); opisywano rodzinne występowanie czynnik środowiskowy (promieniowanie UV, związki chemiczne, leki, retrowirusy)

czynniki hormonalne >9x estrogeny - nasilają testosteron - hamuje lap: czynniki hormonalne >9x estrogeny - nasilają testosteron - hamuje względny hiperestrogenizm ( norma estrogenów przy niedoborze androgenów ) ciąża zaostrzy przebieg tocznia , o ile choroba jest w fazie czynnej lub bezpośrednio po uzyskaniu remisji hiperprolaktynemia wytwarzanie przeciwciał

ETIOPATOGENEZA zaburzenia immunologiczne dotyczące odpowiedzi humoralnej i komórkowej (supresja limfocytów Tc i Ts, czynnika jądrowego kappaB, zwiększenie liczby CD4, nasilona poliklonalna aktywacja limfocytów B, nasilenie propdukcji cytokin IL-4 i IL-10) tworzenie autoprzeciwciał (defekt apoptozy) odkładanie kompleksów zaburzenia układu dopełniacza (obniżenie stężenia C3, C4, CH50)

proliferacja limfocytów B czynniki genetyczne czynniki zewnętrzne czynniki hormonalne proliferacja limfocytów B podział limfocytów B limfocyty T produkcja przeciwciał przeciwjądrowe-ANA, antylimfocytowe złogi z antygenem w tkankach OBJAWY KLINICZNE

OBJAWY CZ. I OBJAWY OGÓLNE –50-100% pacjentów -osłabienie u 80-100% (spowodowane chorobą, sterydami, lekami przeciwmalarycznymi) -zmiana masy ciała: -gorączka u ok. 50% chorych

OBJAWY CZ. II SKÓRA I BŁONY ŚLUZOWE- zajęte u 75 % chorych -klasyczny objaw: motylowy rumień grzbietu nosa i policzków -rumień krążkowy gł dekolt, twarz, kończyny -wysypki: grudkowe, grudkowo-rumieniowe, pęcherzykowe- cała skóra, szcz miejsca eksponowane na światło z nadwrażliwością, pokrzywka (przy wrodzonej hipokomplementemii i obecności anty-SSA) (lupus band)

OBJAWY CZ. II cd.. SKÓRA cd -zaczerwienienie opuszek palców i wałów paznokciowych ,szcz rąk, z ogniskami mikrozawałów -livedo reticularis (związek z APS) -nadmierne wypadanie włosów- b.charakterystyczne w fazie zaostrzenia; szcz w miejscach liszaja krążkowego- bliznowate łysienie plackowate -objaw Raynauda u 20% -owrzodzenia błon śluzowych j.ustnej i/lub nosowej u 25% niebolesne

OBJAWY cz. III STAWY i MIĘŚNIE -zapalenie wielostawowe u 95% jako najczęstszy objaw choroby: *wędrujące, lotne, niesymetryczne *nigdy nie dochodzi do destrukcji ! *z zapaleniem tkanek miękkich okołostawowych – artropatia Jaccoud *martwica aseptyczna gł głowy kości udowej -zapalenie mięśni u 5-10%

OBJAWY CZ. IV UKŁAD SERCOWO-NACZYNIOWY –zajęty u 60 % zapalenie osierdzia u ok. 30% zapalenie wsierdzia ( zespół Libmana i Sacksa) zawał mięśnia sercowego związany z zapaleniem naczyń wieńcowych zapalenie obwodowych małych tętnic i tętniczek gł w skórze, zwykle bez zawałów narządów wewnętrznych j.brzusznej

OBJAWY CZ. V UKŁAD ODDECHOWY -zapalenie opłucnej u 60 % -nieinfekcyjne zapalenie płuc -śródmiąższowa choroba płuc -nadciśnienie płucne -krwawienie pęcherzykowe -zaburzenia wentylacji o typie restrykcji -odma opłucnowa -zator tętnicy płucnej

OBJAWY CZ. VI UKŁAD SIATECZKOWO-ŚRÓDBŁONKOWY -limfadenopatia- u 50% w okresie zaostrzenia; gł węzły obwodowe; hist-pat- przewlekłe nieswoiste zapalenie -splenomegalia- gł w okresie zaostrzeń -hepatomegalia- rzadko

OBJAWY CZ VII- neuropsychiatryczne Uogólnione psychozy, zaburzenia afektu, organiczne uszkodzenie mózgu ogniskowe drgawki,udary, poprzeczne zapalenie rdzenia, neuropatia nerwów czaszkowych polineuropatia obwodowa mononeuritis simplex ,zesp. Guillain-Barre zaburzenia ruchowe pląsawica, ataksja, parkinsonizm inne aseptyczne zapalenie opon, pseudo SM, pseudoguzy

OBJAWY CZ. VIII OCZY Zespół suchego oka (z. Sjögrena- wycinek!) Zapalenie naczyń siatkówki Zapalenie twardówki i nadtwardówki

ZMIANY MORFOLOGICZNE W NERKACH W SLE pierwotnie zajęte zostaje mesangium zmiany aktywne i nieczynne zmiany w naczyniach nerkowych: obecność ogniskowej martwicy włóknikowej włośniczki o typie „pętli drutu” obecność ciałek hematoksylinowych (identyczne z wtrętami obecnymi w komórkach LE)

SLE z zajęciem nerek - podział TYP 1 - bez zmian nerkowych lub zmiany minimalne 12% TYP 2 - mezangialno -rozplemowe KZN 62% TYP 3 - ogniskowa i segmentalna proliferacja w obrębie kłębuszków 19% TYP 4 - proliferacja rozlana 37% TYP 5 - nefropatia błoniasta 11% TYP 6 - rozlane stwardnienie i szkliwienie (zmiany zaawansowane) 4%

BIOPSJA NERKI powikłania: Wskazania: ostra niewydolność nerek> 6 tyg zespół nerczycowy białkomocz >6 tyg. krwinkomocz > 6 m-cy nerka przeszczepiona Przeciwwskazania do biopsji „ślepej”: pojedyncza nerka skaza krwotoczna roponercze, ropomocz ropień w okolicy lędźwiowej czynna infekcja ciężki stan ogólny (np. zawał m. sercowego itp.) znaczna otyłość brak współpracy brak wskazań Torbiele powikłania: ból w okolicy lędźwiowej -99% krwiomocz -85% krwiak w miejscu wkłucia wymagający operacji - 1/200 utrata nerki - 1/500 zgon - 1/2000

OBRAZ KLINICZNY SLE Z ZAJĘCIEM NEREK w 50-80 % przypadków SLE przebiega z zajęciem nerek najczęściej pod postacią zespołu nerczycowego z lub bez niewydolności nerek progresja niewydolności nerek zależy od typu histologicznego KZN (BIOPSJA nerki także wielokrotna! ) BŁONIASTE KZN (TYP V)- powolny przebieg, często zespół nerczycowy,lepsze rokowanie, później schyłkowa niewydolność nerek, zła reakcja na sterydy MEZANGIALNO-ROZPLEMOWE (TYP IV) oraz zmiany o charakterze rozlanym - w krótszym czasie doprowadzają do schyłkowej niewydolności nerek ( gwałtownie postępujące KZN ) pomimo sterydu i cytostatyku nadciśnienie tętnicze występuje stosunkowo rzadko poza przypadkami gwałtownie postępującego KZN Rzadko śródmiąższowe zapalenie nerek z kwasicą dystalną

KRYTERIA ACR (American College of Rheumatology) (dawniej ARA) 1.rumień na twarzy w kształcie motyla 2.liszaj krążkowy -DLE(świecące, czerwone grudki, łuszczące się, z hiperkeratozą) 3.nadwrażliwość na światło 4.owrzodzenia w jamie ustnej lub noso-gardzieli 5.niezniekształacające zapalenie wielostawowe lub ból stawów- min 2 stawy 6.zapalenie błon surowiczych- opłucnej lub osierdzia obecnie lub w wywiadach

KRYTERIA ACR (American College of Rheumatology) (dawniej ARA) cd.. 7.zmiany w nerkach- białkomocz > 0,5 g/d i/lub wałeczkomocz; E>5 wpw i/lub L> 5 wpw 8.zaburzenia neuropsychiatryczne (drgawki, psychozy) 9.zaburzenia hematologiczne : *anemia hemolityczna z retikulocytozą lub *leukopenia < 4000/mm³ lub *limfopenia < 1500/mm³ lub *trombocytopenia < 100 000/mm³

KRYTERIA ACR (American College of Rheumatology) (dawniej ARA) cd.. 10.przeciwciała przeciwjądrowe w odpowiednim mianie (MIN 1:160), badane metodą IF lub inną odpowiednią 11.zaburzenia immunologiczne- obecność p-ciał : ds-DNA lub  anty-Sm lub  antyfosfolipidowych lub  antykoagulant toczniowy

KRYTERIA ACR (American College of Rheumatology) (dawniej ARA) cd.. ROZPOZNANIE •klasyczne SLE- spełnionych wiele kryteriów •pewne SLE- spełnione min 4 kryteria •prawdopodobne SLE – 3 kryteria •możliwe SLE- 2 kryteria Kryteria mają czułość i swoistość ok. 96% ! Biopsje narządów

SKALA AKTYWNOŚCI CHOROBY- SLEDAI Po 8 pkt –objawy ze strony OUN Po 4 pkt – objawy ze strony stawów i nerek Po 2 pkt- objawy ze strony skóry i błon śluzowych •25 pkt -wysoka aktywność •16-24 pkt-średnia •< 15 pkt – niska Z aktywnością choroby korelują: ds-DNA IgG oraz spadek C3 i C4 w lupus nephritis 12% fałszywie niskie stężenie C1q w rozplemowym KZN dodatnich OB SLAM, BILAG,

PRZECIWCIAŁA W TOCZNIU PRZECIWCIAŁA PRZECIWJĄDROWE –ANA- PRZECIWKO ANTYGENOM WEWNĄTRZKOMÓRKOWYM DsDNA 60-90% antyhistionowe 50-70% Ro (SS-A) 20-60% La (SS-B) 15-40% Sm 10-30% niehistonowe RNP 10-30% antygeny anty P 10-15% jądrowe ANTYFOSFOLIPIDOWE 20-50%(do antygenów fosfolipidowych na pow kom, śródbłonku, OUN: fosfatydyloseryna,fosfatydylocholina,kardiolipina) ds-DNA i anty-Sm najbardziej specyficzne dla tocznia

Przyczyny obecności przeciwciał przeciwjądrowych układowe choroby tkanki łącznej (RZS,SLE,PM,Z.Sjögrena) polekowe(amizepin,acebutolol,sulffonamidy) przewlekłe choroby zapalne (TBC, G/-/) ch. wątroby- (pierwotna marskość żółciowa, poalkoholowe zap.,HCV) ch. Płuc (pierwotne nadc.płucne, azbestoza, idiopatyczna zwłóknienie płuc) nowotwory (chłoniaki, białaczki, guzy lite-nerek, płuc,jajnika,czerniak) niedokrwistość autoimmunohemolityczna, samoistna plamica małopłytkowa ch. skóry (łuszczyca, pęcherzyca,liszaj płaski) ch. autoimmunologiczne ( cukrzyca1, SM,zapalne ch.jelit-CU,L-C,ch. Gravesa-Basedowa) 5%zdrowych- kobiety, ciąża, po przeszczepach

PATOMORFOLOGIA zmiany morfologiczne w narządach i tkankach w przebiegu SLE są wynikiem działania przeciwciał i rozpuszczalnych kompleksów immunologicznych pochodzących z krążenia i powstających in situ. p.-ciała przeciwjądrowe (ANA) patognomoniczne -95%, 5% toczeń niemy immunologicznie zjawisko LE ( makrofagi zawierające sfagocytowane kompleksy immunologiczne składające się z przeciwciał p-histonom i fragmentów leukocytów))

PATOMORFOLOGIA - cd.. p.-ciała przeciw natywnemu dwuniciowemu DNA (anty-dsDNA) - korelują z aktywną postacią choroby i znikają pod wpływem leczenia; częste przy zajęciu nerek i OUN anty-ds DNA są przeważnie klasy IgG anty-ds DNA klasy IgM (duża cząsteczka) występują w przypadkach SLE o łagodnym przebiegu, bez zajęcia nerek i ośrodkowego układu nerwowego gdy zajęte są nerki - w surowicy krwi obniża się stężenie składowych C3 i C4 dopełniacza (często występują w złogach obecnych w nerkach)

PATOMORFOLOGIA - cd.. anty-Sm (antygen Smith)- szcz w zajęciu nerek i OUN-najbardziej specyficzne dla SLE; mogą znamionować wyst. objawów neuropsychiatrycznych p-ciała p-histonom występują gł w toczniu polekowym Ro – La typowe dla zespołu suchości (wycinek z wargi!), limfopenia,nadwrażliwość na światło, toczeń noworodków anty-P koreluje z psychozami anty-RNP- związek z obj.Raynauda, zap mięśni, zajęciem śródmiąższu płuc, mieszaną choroba tk.ł.,SCL

BADANIA DODATKOWE W SLE MORFOLOGIA – niedokrwistość (typu ACD-hemolityczna-pokrwotoczna-hipersplenizm-NN-przeciwciała p-EPO), leukopenia, trombocytopenia OB - podwyższone, często trzycyfrowe,zwiększenie stężeniaCRP- nie koreluje z aktywnością choroby Zwiększenie stężenia  2 i - globulin MOCZ - BAD. OGÓLNE - białkomocz, krwinkomocz, zmiany w osadzie o charakterze „osadu teleskopowego” ANA (+) anty-dsDNA (+) U 30 % obecny RF klasy IgM obniżone wartości stężenia dopełniacza C3 i C4,CH50 remisja SLE - normalizacja steż. Dopełniacza Fałszywie dodatnie odczyny kiłowe i HIV

PODGRUPY KLINICZNE TOCZNIA Toczeń z zajęciem nerek Toczeń z zajęciem OUN Toczeń noworodków Toczeń ludzi starych Podostry toczeń skórny-SCLE Toczeń indukowany lekami Toczeń z zespołem antyfosfolipidowym

LECZENIE przypadki o lekkim przebiegu - NLPZ;leki przeciwmalaryczne ( Arechina 250 mg dziennie- retinopatia!, Chlorochina)gł w dolegliwościach stawowych, mięśniowych, skórnych, cytopeniach ,sterydy doustne w zaostrzeniu,zajęciu nerek i OUN (10 mg Encortonu to wzrost TC o 7,5 mg%!) przypadki o cięższym przebiegu - leczenie immunosupresyjne : CYKLOFOSFAMID + METYLPREDNIZOLON ”PULSY” po biopsji nerki, przy zajęciu OUN,vasculitis jak najszybciej w ośrodku nefrologicznym( dostęp do dializ) Ew azatiopryna (Imuran) 1-2 mg/kg skojarzenie immunosupresji z plazmaferezami (vasculitis) metotrexat , cyclosporyna A mykofenolat mofetilu 1-3 g w 2 dawkach szcz w zajęciu nerek (odwracalny inhibitor dh monofosforanu inozyny- blokuje prolif limf T i B) Immunoglobuliny (APS) Sterydy zewn, filtry > 15 szcz dla SCLE Ekperymantalnie: rituximab + CF lub sterydy Anty-CD40, anty IL-10,anty-C5,thalidomid

CZYNNIKI NIEKORZYSTNE ROKOWNICZO Nadciśnienie tętnicze Płeć męska Rasa czarna Młody wiek < 24 rż Typ IV zmian w nerkach (rozlane rozplemowe KZN) Niski status socjoekonomiczny Obecne przeciwciała antyfosfolipidowe Zespół antyfosfolipidowy Nikotynizm

Toczeń indukowany lekami dihydralazyna, hydantoina, penicyliny, sulfonamidy (zaostrzają SLE), prokainamid, hydralazyna (nie zaostrzają SLE), D-penicylamina, doustne leki antykoncepcyjne,HTZ,metyldopa, fenytoina,izoniazyd, infliksimab Predysponowane osoby z fenotypem wolnej acetylacji (niedobór transferazy acetylowej) Zakażenia retrowirusami? Dominują zmiany skórne, bóle stawów, zapalenie błon surowiczych, rzadko zajęte nerki i OUN obecne przeciwciała antyhistionowe brak przeciwciał przeciwko natywnemu DNA, prawidłowe stężenie dopełniacza Zwykle łagodny przebieg Leczenie: odtawienie leku + sterydy

ZESPÓL ANTYFOSFOLIPIDOWY -APS w 20-50% przypadków tocznia obecne są przeciwciała antyfosfolipidowe wykrywanie :testy ELISA (przeciwciała w klasie IgG,IgM,IgA) wynik dodatni >2 SD od średniej dla dawców

Zespół antyfosfolipidowy-kryteria diagnostyczne kliniczne: zakrzepica żył (głębokich kkd, zatorowość płucna) zatory tętnicze (udary mózgowe, niebakteryjne zaalenie wsierdzia, zawały serca) nawracające poronienia  10 hbd min 3x lub przedwczesne porody > 34 hbd min 1x lub obumarcie płodu 10 hbd min 1x małopłytkowość kryteria laboratoryjne: IgG -aCL (średni/wysoki poziom)-ciężki przebieg tocznia, zakrzepica IgM-aCL (średni /wysoki poziom)_małopłytkowość, aPLs anemia hemolityczna dodatnie testy na obecność LAC- wydłużony APTT W powstawaniu przeciwciał bierze udział kofaktor ß-2-glikoproteina I

Zespół antyfosfolipidowy- rozpoznanie 1 objaw kliniczny + 1 objaw laboratoryjny

Zespół antyfosfolipidowy-leczenie profilaktyka p-zakrzepowa: aspiryna 75 mg/dobę leczenie zakrzepicy :heparyna, doustne antykoagulanty 3-6 miesięcy: I incydent-3 mieś II incydent- 6 mieś III incydent lub OUN- całe życie mniejsze znaczenie :leczenie immunosupresyjne