RNA and protein 3D structure modeling: similarities and differences

Plan Wstęp- RNA i białka Podejście Fizyczne Podejście Ewolucyjne Podejście Mieszane Ocena Technik

RNA i białka Są liniowymi polimerami złożonymi z organicznych zestawów bloków (rybonukleotydów i aminokwasów) Każdy fragment można podzielić na cześć charakterystyczną tej makrocząsteczki "backbone" (kręgosłup) i zmienną część "side chain" (boczny łańcuch) Całość trzyma się dzięki wiązaniom kowalencyjnym

Różnice Mają inne inicjujące zdarzenia prowadzące do zwijania się Struktura 2-rzedowa białek jest formowana dzięki wiązaniom wodorowym w main-chain, a RNA obejmuje wiązania wodorowe pomiędzy łańcuchami pobocznymi

Dlaczego modelować struktury 3D? Funkcje RNA i białka zależą od ich budowy Eksperymentalne określenie struktury jest kosztowne i trudne

Podejście Fizyczne (ab initio) Bazuje na hipotezie termodynamiki Anfinsena Symuluje proces zwijania się białka Zazwyczaj implementują molecular dynamics (MD) i Monte Carlo (MC) AMBER, CHARMM, GROMOS, Vfold, DMD

Problemy ab initio Posiada wiele stopni swobody Duża koszt obliczeń (w terminologii komputerowej) Problem ze zidentyfikowaniem globalnego minimum energetycznego z powodu dużej liczby minimów lokalnych Niektóre elementy (np. entropia) są bardzo trudne do wyliczenia i mogą przy większych cząsteczkach być wnioskowane niedokładnie Reprezentacja współrzędnych

Sposoby zwiększenia wydajności Wewnętrzne układy współrzędnych Gruboziarnistość (białka: UNRES)

Podejście Ewolucyjne Zalety: – nie tak złożone obliczeniowo jak ab initio – struktury wyższych rzędów są bardziej konserwatywne Wady – potrzebuje wzorca – potrzebuje dobrego przyrównania – przy złym wzorcu i przyrównaniu wynik może zupełnie odbiegać od prawidłowego MODELLER,SWISS-MODEL,RNABuilder,ModeRNA

Podejście Hybrydowe (de novo) Zalety: – Daje najlepsze rezultaty Wady – współdzieli z ab initio ROSETTA, CABS, REFINER, TASSER, FARNA/FARFAR

Modelowanie struktur 3D Na początku było przez ekspertów za pomocą interfejsów graficznych Nowe zautomatyzowane metody musiały być testowane (CASP, Livebench) Pojawia się problem miary i oceny

Miary RSDM -pomiędzy atomami optymalnie nałożonych struktur – zalety: można ograniczać sie do rdzeni lub stosować do wszystkich atomów w zależności od potrzeb – wady: małe zakłócenia w jednej części struktury dają duży wynik GDT_TS i TM – specjalnie do protein – uważane prawie za standard – mogą być użyte do RNA

Miary dla RNA "białkowe" miary nie zwracają uwagi na kluczowe i unikalne cechy RNA Deformation index (DI) i Deformation profile (DP)