Wczesne metody rozpoznawania choroby Alzheimera i innych otępień Konferencja „Choroba Alzheimera - uczmy się pomagać” Biuro Rzecznika Praw Obywatelskich Warszawa 15.11.2013 Wczesne metody rozpoznawania choroby Alzheimera i innych otępień Andrzej Szczudlik Polskie Towarzystwo Alzheimerowskie

Choroba Alzheimera Objawy: Patologia: Rozpoznanie pewne: Postępujące zaburzenia pamięci i innych funkcji poznawczych prowadzące do otępienia Zaburzenia zachowania Patologia: Odkładanie się w mózgu amyloidu β i innych białek o nieprawidłowej strukturze w formie złogów wywierających toksyczny wpływ na komórki nerwowe Zanik mózgu Rozpoznanie pewne: Na podstawie neuropatologiczne Rozpoznanie prawdopodobne: Na podstawie objawów - kliniczne kryteria diagnostyczne

Rozpoznanie choroby powodującej otępienie CT / MRI Biochemia Morfologia Hormony tarczycy Witamina B-12 Otępienie odwracalne Leki, wodogłowie, guz mózgu, niedoczynność tarczycy, niedobór witaminy B-12, itd. Kryteria diagnostyczne CT / MRI Otępienie naczyniowe Otępienie pierwotnie zwyrodnieniowe Choroba Alzheimera Kryteria diagnostyczne CT / MRI Zwyrodnienie czołowo-skroniowe (FTD) Otępienie z ciałami Lewy’ego (DLB)

Choroba Alzheimera – narastanie zmian Bez widocznych dysfunkcji – łagodne zaburzenia poznawcze – otępienie AD ang. mild cognitive impairment - MCI

Rozpoznawanie choroby Alzheimera Do niedawna: Na etapie otępienia Na podstawie kryteriów diagnostycznych, w tym po wykluczeniu innych chorób mogących powodować otępienie Stosunkowo mała czułość i specyficzność na wczesnych etapach Obecnie: Rodzinna choroba Alzheimera (wczesne zachorowania) Mutacje sprawcze w genach PSEN1, PSEN2, APP Sporadyczna choroba Alzheimera Biomarkery diagnostyczne – obiektywne wskaźniki istotnych dla choroby procesów patofizjologicznych lub patomorfologicznych: amyloid β, białko tau, zanik określonych struktur mózgu Czułość i specyficzność biomarkerów w niektórych ośrodkach naukowych jest oceniana bardzo dobrze Brak standaryzacji przeszkodą w wprowadzeniu do praktyki klinicznej (trudności metodologiczne, koszty)

Metody badania biomarkerów diagnostycznych w chorobie Alzheimera Obrazowanie złogów amyloidu β w badaniu pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) Oznaczenie stężenia amyloidu β i białka tau w płynie mózgowo-rdzeniowym Ocena zmniejszenia objętości struktur przyśrodkowej części płata skroniowego (zaniku mózgu) w MRI Ocena zaburzeń funkcjonalnych mózgu za pomocą obrazowania rezonansem magnetycznym (fMRI)

Gromadzenie amyloidu β w obrazie pozytronowej tomografii emisyjnej (PET z użyciem [C-11]PIB)

Biomarkery AD w płynie mózgowo-rdzeniowym Amyloid β-42 (Aβ-42), całkowite białko tau i ufosforylowane białko tau (p-tau181) to 3 białka w płynie mózgowo-rdzeniowym, których stężenie jest udokumentowanym biomarkerem AD. Chorzy na AD mają obniżone stężenie Aβ-42 i podwyższone stężenie całkowitego białka tau i p-tau181 w porównaniu z osobami zdrowymi w odpowiednim wieku. Obniżone stężenie Aβ-42 jest powiązane z obecnością amyloidu β w korze mózgu. Stężenie całkowitego białka tau koreluje dodatnio z intensywnością zwyrodnienia neuronalnego. Zastosowanie markerów w badaniach osób z MCI, którzy są zagrożeni przejściem w fazę otępienie-AD pozwala na redukcję próby badanej o 67% i kosztów badania o 60% w porównaniu do grupy MCI bez oznaczenia biomarkerów.

Postępujący zanik przyśrodkowej części płata skroniowego mózgu w MRI Czas 0 po 18 miesiącach po 36 miesiącach

Funkcjonalne MRI Stosunkowo nowy kierunek badań biomarkerów w AD. Może dostarczyć użytecznych informacji o funkcji sieci mózgowych będących podstawą pamięci i innych funkcji poznawczych, w tym neuronalnych korelatów różnych stanów, np. skutecznie nabytej vs utraconej pamięci. Większość badań fMRI w AD wykorzystuje zadania pamięci epizodycznej i ogniskuje się na aktywności hipokampa i sąsiednich struktur w przyśrodkowej części płata skroniowego. Badania te jednoznacznie wskazują na obniżoną aktywność hipokampa i obszarów około-hipokampalnych w czasie kodowania nowych informacji u chorych z AD. Są również doniesienia o zmianach aktywności w rejonach kory nowej (neocortex).

Testy przesiewe MMSE Test zegara Krótki test stanu psychicznego (Short Test of Mental Status – STMS) Montrealska Skala oceny Funkcji Poznawczych (MoCA) IQCODE

Ocena neuropsychologiczna Diagnoza opisująca funkcjonowanie badanego w konkretnych obszarach poznawczych: Procesy uwagi Pamięć Funkcje wykonawcze Procesy językowe Procesy wzrokowo-przestrzenno-konstrukcyjne Praksja Baterie testów: CERAD: Wechsler Adult Intelligence Scale-Revised Wechsler Memory Scale-Revised Rey Auditory Verbal Learning Test Mattis Dementia Rating Scale Wide Range Achievement Test Controlled Oral Word Association Test Token Test Boston Naming Test

Kryteria diagnostyczne otępień ICD-10 DSM-IV NIA/AA

Kliniczne kryteria rozpoznania choroby Alzheimera (1) Spełnione kryteria otępienia oraz Niezauważalny początek; objawy narastają stopniowo przez miesiące i lata, a nie nagle, w ciągu godzin i dni Nie budzące wątpliwości pogarszanie się funkcji poznawczych w wywiadzie lub obserwacji chorego Deficyty poznawcze są ewidentne zarówno w wywiadzie, jak i badaniu klinicznym w obu kategoriach zaburzeń: - zaburzenia amnestyczne - zaburzenia inne niż amnestyczne

Kliniczne kryteria rozpoznania choroby Alzheimera (2) Zaburzenia amnestyczne Jest to najbardziej typowy obraz AD. Deficyt powinien obejmować trudności w uczeniu się i przypominaniu niedawno nabytych informacji. Powinny również występować deficyty w zakresie innych funkcji poznawczych Zaburzenia inne niż amnestyczne Językowe: najbardziej widoczny deficyt to znajdowanie słów; deficyty w zakresie innych funkcji powinny być również obecne; Wzrokowo-przestrzenne: agnozja przedmiotów, zaburzenia rozpoznawania twarzy, simultanagnosia, aleksja: deficyty w zakresie innych funkcji powinny być również obecne; Wykonawcze: najczęściej zaburzenia myślenia, oceny (osądu), rozwiązywania problemów; deficyty w zakresie innych funkcji powinny być również obecne; Rozpoznanie nie powinno być stawiane jeśli występują ewidentne objawy choroby naczyniowej mózgu, objawy typowe dla otępienia z ciałami Lewy’ego, otępienia czołowo-skroniowego i innej choroby mogącej powodować otępienie

Otępienie wg ICD-10 [WHO 1998] 1. Stwierdza się występowanie zarówno: a) zaburzeń pamięci („najwyraźniejsze w zakresie uczenia się nowych informacji”), jak i  b) zaburzeń innych funkcji poznawczych (osądu, myślenia, planowa­nia, organizowania, ogólnego przetwarzania informacji), które uległy pogorszeniu w stosunku do wcześniejszego wyższego poziomu, w obu przypadkach w stopniu powodującym zaburzenia funkcjonowania w zakresie codziennego życia. Istnienie tych zabu­rzeń jest udokumentowane rzetelnym wywiadem od osób z najbliż­szego otoczenia chorego i, w miarę możliwości, wynikami badania neuro­psychologicznego lub „ilościowymi metodami oceny proce­sów poznawczych”. 2. Zachowana jest „świadomość otoczenia, tj. brak przymglenia świadomości” (definiowanego jako „zmniejszona jasność rozpoznawania ­otoczenia z mniejszą zdolnością koncentracji, podtrzymywania i prze­mieszczania uwagi”) przynajmniej przez czas niezbędny dla stwierdze­nia występowania zaburzeń funkcji poznawczych. „W przypadku nawarstwienia się epizodów zaburzeń świadomości (delirium) rozpoznanie otępienia należy odroczyć”. 3. Występuje „spadek emocjonalnej kontroli nad motywacją albo zmiana zachowań społecznych, przejawiająca się co najmniej jednym z następujących: a) chwiejność emocjonalna, b) drażliwość, c) apatia, d) prymitywizacja zachowań społecznych”. 4. Objawy zaburzeń pamięci, jak i innych funkcji poznawczych występują od co najmniej 6 miesięcy.

Ryzyko choroby Alzheimera Występowanie allelu ε4 genu APOE (x4, ale z udziałem innych określonych polimorfizmów genów PRNP, PRND i CYP46 - ponad x19! – badanie na polskiej populacji). Rozpoznanie MCI (łagodnych zaburzeń poznawczych) – 80% ryzyko rozwoju otępienia w ciągu 5 lat

AD – rozpoznanie 2010 Prawdopodobna choroba Alzheimera - dotychczas: Otępienie Postępujący przebieg (stopniowe narastanie objawów) Wykluczenie innych chorób mogących powodować otępienie Prawdopodobna choroba Alzheimera – nowa propozycja: Udokumentowane narastanie zaburzeń funkcji poznawczych na podstawie wiarygodnych informacji od informatora (opiekuna) i krótkich testów poznawczych lub formalnego badania neuropsychologicznego lub Pozytywny wynik co najmniej jednego (dwóch) biomarkera Nosicielstwo mutacji (PSEN1, PSEN2, APP) u osób z objawami otępienia

Rozpoznawanie choroby Alzheimera Etap choroby Metody diagnostyczne Przedkliniczny Markery patofizjologiczne β-amyloid Białko tau Markery zmian strukturalnych - Zanik przyśrodkowej części płata skroniowego Łagodne zaburzenia poznawcze Markery Badanie neuropsychologiczne Kryteria diagnostyczne Otępienie Testy przesiewowe, np. MMSE