Sen, Sedacja, anestezja – jak to się dzieje? Dr n. med. Rafał Gendek

Znieczulenie ogólne 16 październik 1847, Boston, William Morton przeprowadza pierwsze, publiczne znieczulenie ogólne przy użyciu eteru dietylowego.

Znieczulenie ogólne niepamięć (amnezja) sen (utrata przytomności) niepamięć (amnezja) brak reakcji ruchowej na nocypepcję (immobilizacja) zniesienie odruchów wegetatywnych zwiotczenie mięśni poprzecznie prążkowanych

Zapalenie mózgu von Economo (encephalitis letargica)

Zapalenie mózgu von Economo (encephalitis letargica)

ARAS – ascending reticular activating system Moruzzi G, Magoun HW: Brain stem reticular formation and activation of the EEG. Electroencephalog Clin Neurophysiol. 1949 nov;1(4):455-73

Regulacja snu u ludzi obejmuje trzy oddzielne, jednak silnie oddziałujące na siebie systemy funkcjonalne: system homeostatyczny system cyklu faz NREM - REM system cyklu sen-czuwanie

Homeostatyczna regulacja snu

System cyklu faz NREM-REM NREM (non-rapid eye movement) : REM (rapid eye movement) 4:1, oraz 4-5 cykli w trakcie snu( cykl około 90 min). REM-w EEG czynność o dużej częstotliwości i małej amplitudzie (bardzo podobna do EEG w stanie czuwania!) REM – mózgowy przepływ krwi i mózgowe zużycie glukozy podobne jak w stanie czuwania!

Ośrodki aktywne w cyklu sen-czuwanie BF (basal forebrain) – przodomózgowie podstawne VLPO (ventrolateral preoptic area) – brzuszno-boczne jądro przedwzrokowe PLH (posterior lateral hypothalamus) – tylno-boczna część podwzgórza TMN (tuberomammillary nucleus) – jądro guzowo-suteczkowe LC (locus coeruleus) – miejsce sinawe PRF (pontine reticular formation) – twór siatkowaty mostu DR (dorsal raphe nucleus) – jądra szwu (grzbietowe) LDT-PPT (laterodorsal and pedunculopontine tegmental nucleus) – jądra grzbietowo-boczne i konarowo-mostowe nakrywki SN (substantia nigra) – istota czarna

Orexyny!

hypothalamus + secretin = HIPOKRETYNY (grupa badaczy pod kier hypothalamus + secretin = HIPOKRETYNY (grupa badaczy pod kier. Sutcliff´a) gr. orexis - apetyt= OREXYNY (grupa badaczy pod kier. Yanagisawy)

System cyklu faz NREM-REM SLD- sublaterodorsal tegmental nucleus Rycina: Rosenwasser AM: Functional neuroanatomy of sleep and circadian rhythms. Brain Res Rev. 2009 Oct 61(2):281-306.

Sen - anestezja (…to samo?)

Sen - anestezja (…to samo?) Rycina: Vanini G,Baghdoyan HA,Lydic R: Relevence of sleep neurobiology for cognitive neuroscience and anesthesiology, w ks. pod red. Mashour GA: Consciousness, Awereness, and Anesthesia. Cambridge University Press, Nowy York 2010,1-23.

Sen - anestezja (…to samo?) PHA-posterior hypothalamic area, LC- locus coeruleus, PRF- pontine reticular formation, BF- basal forebrain Rycina: Vanini G,Baghdoyan HA,Lydic R: Relevence of sleep neurobiology for cognitive neuroscience and anesthesiology, w ks. pod red. Mashour GA: Consciousness, Awereness, and Anesthesia. Cambridge University Press, Nowy York 2010,1-23.

Sen - anestezja (…to samo?) generowany i podtrzymywany wewnętrznie indukowany lekami kontrola homeostatyczna i cykliczna bez kontroli homeostatycznej i cyklicznej wpływ stresu, leków, otoczenia, bólu, patologii na początek i długość początek i długość zależne wyłącznie od dawki leku fazy NREM - REM bez faz NREM - REM* istotna rola w procesach uczenia i pamięci amnezja i pogorszenie funkcji kognitywnych powrót do naturalnego poziomu czuwania w minutach powrót do naturalnego poziomu czuwania w godzinach (dniach) bez działań niepożądanych często poanestetyczne nudności i wymioty nasilenie przemian metabolicznych niskie w fazie NREM, znaczne w fazie REM znaczne obniżenie wielkości przemian metabolicznych

MECHANIZMY FUNKCJONOWANIA MÓZGU ODPOWIADAJĄCE ZA ŚWIADOMOŚĆ POZOSTAJĄ JEDNĄ Z NAJWIĘKSZYCH ZAGADEK NAUKI Czasopismo „Nature” umieściło pytanie: „co to jest świadomość?” wśród 25 najważniejszych pytań ludzkości pozostających bez odpowiedzi! Aktualnie większość uznanych autorytetów zajmujących się badaniem świadomości wyróżnia trzy regiony ośrodkowego układu nerwowego: ARAS, wzgórze, kora mózgowa Rycina: Koch C.: The Quest for Consciousness: A Neurobiological Approach. Denver: Roberts, 2004.

Francis C. Crick i Christof Koch

NCC- Neuronal Correlates of Consciousness Neuronalny korelat świadomości to najmniejszy (minimalny) system neuronów, którego aktywność jest wystarczająca dla jej pojawienia się. Rycina: Koch C.: The Quest for Consciousness: A Neurobiological Approach. Denver: Roberts, 2004.

CHRISTOF KOCH: Przy każdym świadomym doznaniu konkretny zespół neuronów w określonych okolicach mózgu wyładowuje się w specyficzny sposób. SUSAN GREENFIELD: Przy każdym świadomym doznaniu neurony rozproszone w całym mózgu synchronizują aktywność, tworząc skoordynowane zespoły, które następnie się rozpadają.

CHRISTOF KOCH: Anestetyki nasilają hamowanie lub redukują pobudzenie synaptyczne w wielu obszarach mózgu. Nie znoszą całkowicie aktywności neuronów, ale znacznie upośledzają zdolność do formowania stabilnych koalicji. Kiedy neurony łączące tylne i przednie obszary kory mózgu nie mogą się zsynchronizować, nie ma mowy o świadomości. SUSAN GREENFIELD: Anestetyki nie wyłączają jednego, konkretnego obszaru mózgu, obniżają natomiast aktywność wielu jego okolic. Osiągają ten efekt, modulując zespoły neuronalne, które są esencją holistycznego mózgu. Zmniejszając rozmiar zespołów neuronalnych, obniżają poziom świadomości aż do jej całkowitej utraty.

UCZENIE – proces nabywania nowych informacji, umiejętności czy przemyśleń, które są dodawane do lub modyfikują już istniejące. PAMIĘĆ - zdolność do zachowywania , przywracania i rozpoznawania różnych wrażeń oraz doświadczeń.

Schematyczny przegląd różnych systemów pamięci Rycina: Perouansky M, Pearce RA: How we recall ( or don’t ): the hippocampal memory machine and anesthetic amnesia. Can J Anesth. 2011;58:157-166.

Formacja hipokampa (ang Formacja hipokampa (ang. hippocampal formation) obejmuje hipokamp właściwy, zakręt zębaty, korę śródwęchową.

„magazyny” pamięci długotrwałej: kora okolicy czołowej, przedczołowej, skroniowej, zakręt obręczy Inne okolice mózgowia zaangażowane w tworzenie pamięci (implicit memory): prążkowie móżdżek śródmózgowie ciało migdałowate

…ale jak one działają?!

REGUŁA MEYERA- OVERTONE ’A Charles Ernest Overton (1865-1933) Hans Horst Meyer (1853-1939) Rycina: Franks NP: Molecular targets underlying general anaesthesia. British Journal of pharmacology (2006) 147,72-81.

Miller KW, Paton WDM, Smith RA, Smith EB: W latach czterdziestych ubiegłego wieku Frank Johnson i wsp . wykazali, iż wysokie ciśnienie odwraca działanie anestetyków na modelu bakterii luminescencyjnych. W kolejnych latach ten fenomen został potwierdzony na przykładzie kijanek, traszek i myszy. Bakterie luminescencyjne Miller KW, Paton WDM, Smith RA, Smith EB: The Pressure Reversal of General Anesthesia and the Critical Volume Hypothesis Mol Pharmacol 1973 Mar; 9(2):131-43.

Odstępstwa od reguły Meyera – Overton’ a Cut-off effect – homologiczne serie anestetyków (n-alkohole i n-alkeny) wykazują wzrost siły w miarę dodawania kolejnych grup metylowych (CH2), aż do momentu (cut-off), w którym dołożenie kolejnej grupy eliminuje całkowicie efekt anestetyczny

Odstępstwa od reguły Meyera – Overton’ a Efekty chirurgicznych stężeń enfluranu, chloroformu, etylu dietylowego na błonę komórkową mogą być naśladowane przez małe zmiany temperatury, bez efektu anestetycznego

Odstępstwa od reguły Meyera – Overton’ a

Odstępstwa od reguły Meyera – Overton’ a nonimmobilizers

TEORIA BIAŁKOWA Franks NP, Lieb WR: Do general anaesthetics act by competitive binding to specific receptors? Nature. 1984 Aug 16-22;310(5978):599-601. lucyferyna Świetliki z rodzaju Photinus

tłuszcz białko REGUŁA MEYERA-OVERTONA LUCYFERAZA Ryciny: Franks NP: Molecular targets underlying general anaesthesia. British Journal of pharmacology (2006) 147,72-81.

… ale genom ludzki zawiera sekwencje kodujące dla 20-21 tysięcy białek!

Anestetyki muszą wywierać odwracalny efekt w miejscu docelowym w istotnych klinicznie stężeniach Miejsce docelowe musi być usytuowane w prawdopodobnych anatomicznie lokalizacjach, warunkujących specyficzne efekty działania anestetyków Stereoselektywneość anestetyków in vivo powinna być również obserwowana w warunkach in vitro Miejsce docelowe działania anestetyków powinno być niewrażliwe na działania nonimmobilizerów

Klasyfikacja anestetyków w oparciu o cechy kliniczne i cele molekularne Grupa 1 Grupa 2 Grupa 3 anestetyk etomidat, propofol, tiopental, benzodwuazepiny podtlenek azotu, ketamina, ksenon halotan, izofluran, sewofluran, desfluran cechy kliniczne silne działanie hypnotyczne i amnestyczne; słaby „immobilizer”; zwolnienie fal w EEG słabe działanie hypnotyczne, słaby „immobilizer”, silne działanie analgetyczne, brak zwolnienia fal w EEG silne działanie hypnotyczne, amnestyczne, „immobilizujące”, zwolnienie fal w EEG MAC-immob. / MAC-awake 4 (propofol) 1,5 (podtlenek azotu), 2 (Xe) 2 (halotan)-3 (sewofluran) cele molekularne GABAA (podjednostki β3 i β2) NMDA, AMPA, nAChR, 2-pore K kanały GABAA , receptory glicynowe, NMDA, AMPA, nAChR, 2-pore K kanały Solt K, Forman SA: Correlating the clinical actions and molecular mechanisms of general anesthetics. Current Opinion in Anaestesiology, 2007,20:300-6.

GABAa receptor Zbudowany z pięciu podjednostek:α (1-6),β(1-3), γ(1-3),ρ,δ,ε,θ,π. Pomiędzy nimi kanał jonowy (Cl) Najczęstszy typ (około 30% GABAa): 2 α1 2 β2 γ2 Ryciny: Mokrab Y, Bavro VN, Mizuguchi K, Martin IL, Todorov NP., Dunn SMJ: Exploring ligand recognition and ion flow in comparative models of the human GABA type A receptor. J Mol Graph Model . 2007 ;26:760-774.

GABAa receptor W klinicznie istotnych stężeniach do uzyskania działania leków anestetycznych niezbędna obecność GABA! Dopiero w stężeniach przekraczających stężenia kliniczne wywierają bezpośredni efekt. Receptory GABAa zawierające podjednostki β2 i β3 są wrażliwe na działanie propofolu i etomidatu, natomiast zawierające podjednostkę β1 są tej wrażliwości pozbawione!!!

utrata wrażliwości (co najmniej 4-krotna) na działanie hypnotyczne propofolu, jak również etomidatu oraz zachowana reakcja ruchowa na bodziec nocyceptywny. (wniosek: podjednostka beta 3 receptora GABAa, jest niezbędna do działania hypnotycznego i immobilizujacego etomidatu i propofolu) paCO2 niższe, paO2 wyższe, pH wyższe. (wniosek: podjednostka beta 3 receptora GABAa bierze udział w wywoływaniu depresji oddechowej przez etomidat i propofol)

zredukowana wrażliwość na działanie hypnotyczne propofolu i etomidatu, a przy niższych stężeniach (subanestetycznych) tych anestetyków znacznie mniejszy efekt sedacyjny.

pozasynaptyczne receptory GABA

glutaminian, asparginian Zbudowany z czterech podjednostek: GluN1 [NR1](A-H), GluN2 [NR2](A-D), GluN3 [NR3](A-B). Pomiędzy nimi kanał jonowy (Ca, Na, K)

Ketamina Podtlenek azotu osłabiony efekt hypnotyczny

Alkire MT, Hudetz AG, Tononi G: Consciousness and Anesthesia. Science Alkire MT, Hudetz AG, Tononi G: Consciousness and Anesthesia. Science. 2008 Nov 7; 322(5903): 876-880

PROPOFOL

etomidat etomidat

Rycina własna za: Schneider Gerhard, Department of Anesthesiology, Technnische Universität München, Germany

Dziękuję za uwagę