Seminarium magisterskie Zajęcia szóste – sprawdzamy jak to jest z przeżywaniem...

Na czym polega tajemnica przeżycia?  Początki wszystkiego w medycynie i biologii  Pytanie kluczowe: czy możemy mówić o determinantach przeżycia od t1 do t2, wiedząc, że część pacjentów przeżyła od t0 do t1?  Nie ma czarodziejskich różdżek – przyszłości się nie zgadnie, ale Prawdopodobieństwo przeżycia do chwili T, ozn. S(T) = P(Y>T) Estymujemy P(Y>T) na podstawie próby (losowość?) Czas w odcinkach (aż zostaje jedna obserwacja) P(przeżycia do czasu T) = S(T) = P(Y>T)= p(t 1 ) · p(t 2 ) ·... · p(t N ) 2 t1t1t2t2t3t3 tNtN t0t0 T Seminarium magisterskie - zajęcia 7

Techniczne tło  W każdym okresie można wyestymować probit/logit: P(żyję w t | przeżyłam do t-1)  De facto, ciąg estymacji p(live_t|live_t-1), p(live_t+1|live_t), p(live_t+2|live_t+1), itp.  Dla każdego t i wyznaczamy: n i-1 - liczbę osób w grupie ryzyka w czasie t i-1, czyli „chwilę wcześniej” d i - liczbę jednostek, które zaginęły pomiędzy t i-1 a t i n i = n i-1 – d i, n 0 =N  Prawdopodobieństwo przeżycia odcinka pomiędzy ti-1 a ti: p(t i ) = P(t i |Y>t i-1 ) = (n i-1 – d i )/n i-1 = 1 – d i /n i Seminarium magisterskie - zajęcia 7

4 Dane kliniczne  20 obserwacji, 10 zgonów, 10 obserwacji cenzurowanych – osoby żyjące w dniu zakończenia obserwacji  Czas obserwacji (FU) liczony w miesiącach od daty zakończenia leczenia Przykład Seminarium magisterskie - zajęcia 7

5 Estymator Kaplana Meiera S(t1) = P(Y>t1) = P(t1|Y>t0)*P(Y>t0) = (1- 1/20)*1=0.95 t0=0 t1= n0=20 d1=1, c1=0 n1 = 20 – 1 =19 i t2,372,402,793,193,916,647,108,028,058,21 d c Seminarium magisterskie - zajęcia 7

6 Estymator Kaplana Meiera i t11,4711,7915,6415,7019,7021,9424,30 d c S(t19)=P(Y>t19)= P(t19|Y>t18)*P(Y>t18) = (1- 1/2)* = 0.5*0.39=0.19 t18= t19= n18=2 d19=1, c19=0 n19 = 2 – 1 = Seminarium magisterskie - zajęcia 7

Estymator Kaplana Meiera Seminarium magisterskie - zajęcia 77

Dodatkowe utrudnienia: funkcje  Gdy założyć, że przeżycie jest jakąś funkcją (a nie tylko obrazkiem danych) Konieczne założenie o rozkładzie prawdopodobieństwa przeżycia:  Wykładnicze: λ(t)= λ /stałe wraz z próbą?/  Weibull: λ(t) = λ p pt p-1 /zmienne, ale jak?/  Gompertz-Makeham: λ(t) = e {α+βt} /też zmienne…? /  Gamma: S(t) = 1 - I k (λ t) /też zmienne…? /  Wiele różnych… Seminarium magisterskie - zajęcia 78

Zalety i wady estymatora KM  Zalety: Intuicyjny Nie potrzebuje wielu obserwacji Wyliczany z danych (zawsze wyjdzie)  Wady: Nie możliwości warunkowania cechami Nieciągłości (jaki sens, gdy N duże) Nie ma testów statystycznych, hipotez, itp.  Słowem: narzędzie wizualizacji danych  Potrzeba podejścia funkcyjnego, z możliwością testowania hipotez Seminarium magisterskie - zajęcia 79

Inne podobne estymatory  Estymator Nelsona-Aalena Ideowo nie wnosi wiele Podobnie jak KM – szacowany z danych i tylko je odzwierciedla Różnica: NA startuje z tzw. funkcji ryzyka, a KM bezpośrednio z funkcji przeżycia  Proste modele porównujące dwie/kilka grup: Mantel-Haenszel Cox Różne inne kombinacje – nieczęsto spotykane (czasem potrzebne) Seminarium magisterskie - zajęcia 710

Model Mantel-Haenszel Seminarium magisterskie - zajęcia 711

12 Funkcja ryzyka – model Cox’a  Można zdefiniować: h(t) - funkcja ryzyka  chwilowe prawdopodobieństwo zgonu w czasie t pod warunkiem przeżycia do chwili t x1, x2,..., xk – testowany zbiór czynników ryzyka h0(t) – bazowa funkcja ryzyka w grupie, t – czas obserwacji β1, β 2,..., β k – współczynniki modelu Seminarium magisterskie - zajęcia )( )( )0,( )1,( b b b e eth eth xth xth == = = × ×

13 Wady i zalety modely Cox’a  Wady: iloraz funkcji ryzyka STAŁY W CZASIE! brak informacji (bezpośredniej) dotyczącej h 0 (t) Tylko bardzo proste hipotezy (czy grupy się różnią)  Zalety Graficzny test: krzywe ln(-ln(S(t)) dla porównywanych grup Model Cox’a może być warunkowany dodatkowymi zmiennymi Seminarium magisterskie - zajęcia 7

Jak to zrobić w STATA? Bez survival?  Funkcje przeżycia twoway line S age  Funkcję ryzyka gen H = - log(S) gen h = H[_n] - H[_n-1] gen logh = log(h) gen agem = age if h <. twoway line logh agem, xtitle("age") Seminarium magisterskie - zajęcia 7

Jak to działa w STATA?  Generalnie dwa podejścia: Z danych (tzw. nieparametryczne) stscox, stsgraph Z założeniem o rozkładzie prawdopodobieństwa (tzw. parametryczne) stsreg, stscurve  Najpierw trzeba zadeklarować dane w formacie survival: Zmienna określająca śmierć + zmienna okreslająca czas stset czas, failure(smierc) Seminarium magisterskie - zajęcia 7

Jak to zrobić w STATA  W wersji parametrycznej stset czas, fail(smierc) streg wszystkie_zmienne_determinujace, distribution(rozklad)  W wersji nieparametrycznej sts graph /Kaplan Meier/ sts graph, by(group) /Kaplan Meier/ sts test group /Mantel-Haenszel/ stcox group /Cox/ stphtest, plot(group) /test potwierdzający, czy Cox dobry/ stphplot, by(treated) /graficzne potwierdzenie testu PH/  I to mniej więcej wszystko Seminarium magisterskie - zajęcia 7

Przykładowa estymacja streg Seminarium magisterskie - zajęcia 717

Przykładowy wynik stcox Seminarium magisterskie - zajęcia 718

Przykładowy test na proporcjonalność Seminarium magisterskie - zajęcia 719

20 Podsumowanie  Nie jest to narzędzie specjalnie wyrafinowane  Na jak skomplikowane pytania odpowiemy – zależy od nas i specyfikacji modelu  Przy dużych zbiorach – metody nieparametryczne mają swoje zalety  Przy niewielkich zbiorach – metody parametryczne mogą dawać słabe rezultaty  Nie jest to metoda „z założenia” przyczynowo-skutkowa Seminarium magisterskie - zajęcia 7