Pacjent z hemofilią powikłaną inhibitorem Wielospecjalistyczny Szpital Miejski im. Józefa Strusia; Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Krystyna Zawilska Pacjent z hemofilią powikłaną inhibitorem Poznań, 16 kwietnia 2011 r.

Co to jest inhibitor czynnika krzepnięcia ? Mianem inhibitora lub krążącego antykoagulantu czynnika VIII lub czynnika IX określa się alloprzeciwciała, pojawiające się u części chorych na hemofilię A lub B w odpowiedzi na podawany dożylnie koncentrat cz. VIII lub cz. IX Inhibitor cz.VIII/cz. IX u chorego na klasyczną (wrodzoną) hemofilię nie jest powikłaniem samej choroby, lecz jej leczenia

Inhibitor u chorych na hemofilie Inhibitory cz. VIII i cz. IX stanowią jedno z najpoważniejszych powikłań hemofilii. W ich obecności krwawienia na ogół nie poddają się leczeniu substytucyjnemu z zastosowaniem koncentratów niedoborowego czynnika krzepnięcia krwi Najczęściej leczenie krwawień w tej grupie chorych opiera się na stosowaniu koncentratów czynników krzepnięcia omijających inhibitor, których koszt wielokrotnie przewyższa cenę koncentratów czynników VIII i IX, a skuteczność w leczeniu krwawień jest mniejsza niż u pacjentów z hemofilią bez inhibitora

Inhibitor u chorych na hemofilie u 30% chorych z ciężką hemofilię A (VIII:C <1% normy), u 0,9-7% pacjentów z umiarkowaną i łagodną hemofilią A 76% w wieku < 10 lat - najczęściej w ciągu pierwszych 50 dni ekspozycji na czynnik VIII; drugi szczyt w wieku >50 lat u 1,5 - 3 % chorych na hemofilię B Inhibitor wiąże się z czynnikiem krzepnięcia i hamuje jego aktywność

Inhibitor w łagodnej hemofilii (0,9-7% pacjentów) W przypadku wystąpienia inhibitora zaczynają się pojawiać samoistne wylewy krwi, których w łagodnej hemofilii zazwyczaj się nie obserwuje Aktywność niedoborowego czynnika krzepnięcia w osoczu chorego zazwyczaj zmniejsza się do wartości <1% normy

Czynniki wpływające na tworzenie się inhibitora u chorych na hemofilię A Czynniki genetyczne – rodzaj mutacji (duże delecje, mutacje nonsensowne, inwersja i translokacja intronów 1-22) Odpowiedź immunologiczna (procesy zapalne, zabiegi operacyjne, reakcja na ciężkie krwawienia, szczepienia) Rodzaj i sposób stosowania koncentratu czynnika krzepnięcia

Kiedy wykonywać badania w kierunku inhibitora Po każdych 10 dniach ekspozycji na cz. VIII/cz. IX lub co 3 miesiące (zależnie co nastąpi wcześniej) aż do osiągnięcia 50 dni ekspozycji na niedoborowy czynnik krzepnięcia Między 50. a 150. dniem ekspozycji - co 3 miesiące, a następnie co 6-12 miesięcy Przed każdą procedurą inwazyjną i zabiegiem chirurgicznym W przypadku nieskuteczności leczenia substytucyjnego z zastosowaniem standardowych dawek niedoborowego czynnika krzepnięcia W łagodnej hemofilii - po każdym intensywnym leczeniu substytucyjnym

Diagnostyka hemofilii A powikłanej inhibitorem Przedłużenie APTT z brakiem korekcji osoczem kontrolnym Aktywność czynnika VIII 0 -1% (n. 70 – 150%) Miano inhibitora czynnika VIII w jednostkach Bethesda (w modyfikacji Nijmegen) 1 j. Bethesda – miano przeciwciał inaktywujące 50% aktywności czynnika VIII w mieszaninie równych ilości osocza badanego i kontrolnego po 2 godz. inkubacji w temp. 37o

Klasyfikacja inhibitorów czynnika VIII W zależności od czasu utrzymywania się : - przemijające - utrzymujące się W zależności od miana - „low responders” - miano inhibitora < 5 j. Bethesda - „high responders” (~50% pacjentów) -miano inhibitora > 5 j. Bethesda)

Reakcja anamnestyczna U pacjentów silnie odpowiadających na antygen, którym przez ponad 6-12 miesięcy nie wstrzykiwano niedoborowego czynnika krzepnięcia, miano inhibitora może ulec zmniejszeniu lub nawet zaniknąć W ciągu 5-7 dni po ponownej ekspozycji na antygen, miano inhibitora wzrośnie powyżej 5 j.B./ml. Zjawisko to określa się mianem odpowiedzi anamnestycznej.

Kliniczne skutki obecności inhibitora czynnika krzepnięcia w hemofilii Częstość krwawień nie wzrasta Krwawienia trudniejsze do opanowania, szczególnie u chorych z wysokim mianem inhibitora - „high responders” Większa chorobowość i śmiertelność Pogorszenie jakości życia

Wrodzona hemofilia powikłana inhibitorem - leczenie Leczenie i profilaktyka krwawień Indukcja tolerancji immunologicznej (ITI)

Europejskie Zasady Opieki nad Chorym na Hemofilię Bezpieczne i skuteczne koncentraty czynników krzepnięcia w optymalnych dawkach Chorym na hemofilię należy zapewnić dostęp do bezpiecznych i skutecznych terapii stosowanych w sposób optymalny Leczenie profilaktyczne Osoby z hemofilią powinny mieć dostęp do leczenia profilaktycznego, ponieważ zapobiega ono rozwojowi przewlekłej artropatii lub zmniejsza jej nasilenie. Postępowanie w przypadku obecności inhibitorów Pacjenci muszą mieć zapewniony natychmiastowy dostęp do optymalnych metod leczenia Colvin BT i wsp. Haemophilia 2008;14: 361–374

Artropatia hemofilowa „Mój najszczęśliwszy dzień” z zanikami mięśniowymi Marzenie chłopca chorego na hemofilię „Mój najszczęśliwszy dzień”

Prawidłowy staw kolanowy Staw kolanowy chorego na hemofilię xxxx xxxxx xxxxx xxxxxx

Leczenie krwawień u chorych na wrodzoną hemofilię z inhibitorem Inhibitor o mianie < 5 j. B./ml: koncentrat czynnika VIII 50 – 100 j./kg co 8 – 12 h lub w ciągłym wlewie i.v. Docelowa aktywność czynnika VIII > 30 %

Inhibitor o mianie > 5 j.B./ml: Leczenie krwawień u chorych na hemofilię powikłaną inhibitorem – preparaty „omijające” Inhibitor o mianie > 5 j.B./ml: Aktywowane czynniki rodziny protrombiny (aPCC) FEIBA 50 – 100 j.m./kg i.v. co 8 – 24h (dawka maks. 200 j.m./kg/d) Rekombinowany aktywny czynnik VII (r-VIIa – NovoSeven) 70 - 90 µg/kg i.v. co 2 – 4 h; jednorazowa dawka 270 µg/kg i.v. (preferowany u chorych, u których APCC wywołuje odpowiedź anamnestyczną

Leczenie krwawień u chorych na hemofilię powikłana inhibitorem Leczenie wspomagające Kwas traneksamowy (Exacyl) 15 mg/kg p.o. lub i.v. co 8 h. Nie stosować: jednocześnie z aPCC (można stosować miejscowo) w niewydolności nerek w krwiomoczu w zakrzepicy

aPCC – FEIBA VH (Baxter AG) Zawiera czynniki „rodziny protrombiny” : czynnik II, VII, IX i X w postaci częściowo zaktywowanej Obecność cz. Xa i VIIa umożliwia ominięcie etapu czynnika VIII i IX, więcej substratów T ½ ~ 4 – 7h Zawiera małe ilości czynnika VIII – reakcja anamnestyczna po 4 – 6 dniach u ~30% pacjentów

r - czynnik VIIa (NovoSeven) Novo Nordisk A/S Mmmm NovoSeven® Mode of Action Eptacog alfa (activated) r.cz.VIIa w dużym stężeniu bezpośrednio aktywuje cz.X na powierzchni zaktywowanych płytek, co inicjuje „wybuch trombinowy”, niezależnie od cz. VIII i cz. IX. Ten etap jest niezależny od cz. tkankowego „Wybuch trombinowy” powoduje wytworzenie stabilnego skrzepu

Profilaktyka krwawień u chorych na hemofilię A powikłaną inhibitorem Pacjenci z inhibitorem o małym mianie, „low responders” – infuzje czynnika VIII 3 x/tydz.; zwykle niezbędne są duże dawki Pacjenci z inhibitorem o wysokim mianie, „high responders” – preparaty „omijające”, głównie aPCC (dłuższy T ½)

FEIBA w zapobieganiu krwawieniom u pacjentów z hemofilią i inhibitorem FEIBA 50 j./kg 3 x/tydz. przez 12 tyg. Jeżeli nie ma redukcji krwawień o >50% zwiększenie dawki do 85 j./kg 3 x/tydz. przez 12 tyg. Przy odpowiedzi suboptymalnej i krwawieniach w dniach bez toczenia 85 j./kg codziennie Kontrola miana inhibitora co 12 tyg. IX. 2008 r. rejestracja do profilaktyki w UK, Szwecji, Finlandii,i Norwegii Perry D i wsp. Haemophilia 2010; 16: 80 – 89.

aPCC u chorych na hemofilię A powikłaną inhibitorem o wysokim mianie 16 chorych, czas leczenia 6 miesięcy aPCC w średniej dawce 77,8 j./kg 1 x/dobę (44% chorych), 2x/dobę (44% chorych) lub co 2. dzień (12% chorych) Wyniki: zmniejszenie o 78% średniej ilości krwawień (p<0,001) w porównaniu z okresem leczenia „na żądanie” Lambert T i wsp. Abstr. of XXII Congress of ISTH, 2009, Boston, PP-TH- 593.

Badanie Pro-FEIBA u chorych z inhibitorem czynnika VIII Badanie prospektywne z grupą kontrolną 25 chorych na hemofilię z inhibitorem o wysokim mianie, mediana wieku 24,7 lata (2,8 – 67,9); (zrandomizowanych 34 chorych) 6 miesięcy profilaktyki – FEIBA 85 j./kg ±15% 3 x/tydz. 3 mies. „wash-out”- toczenia „na życzenie” 6 mies. –toczenia „na życzenie” 85 j./kg ±15% Leissinger CA i wsp. 52nd ASH Meeting, 2010; abstr. 720

Przed włączeniem profilaktyki n=25 Badanie Pro-FEIBA Przed włączeniem profilaktyki n=25 „Na życzenie” Profilaktyka p Całk. ilość krwawień/ 6 miesięcy Średnia 14,1 13,1 5,0 <0,0001 Mediana (zakres) 10,0 (3-52) 12,0 (1-29) 4,5 (0-22) Krwawienia dostawowe średnia 12,6 10,9 4,2 10,0 (0-52) 11,0 (0-29) 3,0 (0-18) Leissinger CA i wsp. 52nd ASH Meeting, 2010; abstr. 720

Badanie Pro-FEIBA - bezpieczeństwo Stosowanie preparatem FEIBA w dawce 85 j./kg ±15% 3 x/tydz. w profilaktyce krwawień jest dobrze tolerowane, nie powoduje powikłań zakrzepowych Reakcja uczuleniowa u 1 pacjenta Leissinger CA i wsp. 52nd ASH Meeting, 2010; abstr. 720

Badanie Pro-FEIBA - wniosek Stosowanie preparatu FEIBA w dawce 85 j./kg ±15% 3 x/tyg. w długotrwałej profilaktyce krwawień u chorych na hemofilię A powikłaną inhibitorem o wysokim mianie powoduje: 62% obniżenie wszystkich krwawień 61% obniżenie wylewów dostawowych w porównaniu z leczeniem „na życzenie” Leissinger CA i wsp. 52nd ASH Meeting, 2010; abstr. 720

Indukcja tolerancji immunologicznej (ITI) w hemofilii powikłanej inhibitorem W latach 70. zaobserwowano, że regularne wstrzyknięcia dużych dawek czynnika VIII mogą doprowadzić do powstania tolerancji odpornościowej (ang. immune tolerance, IT) wobec cz. VIII, stanu równoznacznego z eliminacją inhibitora z krwiobiegu

Indukcja tolerancji immunologicznej w hemofilii A z inhibitorem Protokół z Bonn Faza 1: cz. VIII 100 - 150 j.m./kg co 12 h + FEIBA 50 - 100 j./kg co 12 h Faza 2 : stopniowe zmniejszanie dawki od momentu znormalizowania czasu półtrwania czynnikaVIII Protokół Van Crevelda Dawka neutralizująca: 25 – 50 j.m./kg co 12 h przez 1 – 2 tygodnie Dawka odczulająca: 25 j.m./kg co 48 h do uzyskania tolerancji

Indukcja tolerancji immunologicznej w hemofilii B Każdy chory na ciężką hemofilię B, pierwsze 20 wstrzyknięć koncentratu cz. IX powinien otrzymać w warunkach szpitalnych, tak by w przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej możliwe było natychmiastowe wszczęcie postępowania przeciwwstrząsowego

wczesne rozpoczęcie indukcji po pojawieniu się inhibitora Czynniki dobrego rokowania przy indukcji tolerancji immunologicznej u chorych z inhibitorem czynnika VIII wczesne rozpoczęcie indukcji po pojawieniu się inhibitora małe miano inhibitora (< 5 j.B.)‏, miano „historyczne” < 200 j.B. stosowanie w indukcji czynników zawierających czynnik von Willebranda (?) stosowanie dużych dawek czynnika VIII, przy których pojawia się wykrywalna aktywność czynnika VIII w osoczu chorego 31

Wyniki procedury indukcji tolerancji immunologicznej w hemofilii A powikłanej inhibitorem U pacjentów z korzystnymi czynnikami rokowniczymi, odsetek powodzeń sięga 80 – 90% Niepowodzenie IT w ciężkiej hemofilii A definiuje się jako nie uzyskanie stanu IT oraz nie uzyskanie częściowej odpowiedzi na IT wciągu 33 miesięcy leczenia Jeśli w trakcie indukowania IT w ciężkiej hemofilii A, miano inhibitora nie zmniejsza się o co najmniej 20% w ciągu każdych 6 miesięcy – pomijając pierwsze 3 miesiące leczenia – to należy rozważyć zakończenie terapii

Trudne problemy indukcji tolerancji immunologicznej w hemofilii A powikłanej inhibitorem Bardzo wysoki koszt Długi, niekiedy kilkuletni okres częstego (nawet co 12 godzin) stosowania koncentratów czynnika VIII Trudności z dostępem żylnym. Jeżeli żyły obwodowe nie zapewniają takiego dostępu, należy założyć cewnik do żył centralnych ( najczęstsze powikłania: zakażenie i zakrzepica)

Nowe kierunki badawcze w leczeniu hemofilii Koncentraty czynników krzepnięcia o przedłużonym czasie działania Koncentraty czynników krzepnięcia pozbawione działania immunogennego – modyfikacja epitopów w domenach A1, A2 i C2 cząsteczki czynnika VIII Ulepszenie technologii uzyskiwania koncentratów czynników krzepnięcia Terapia genowa

Dziękuję za uwagę kontakt: k.zawilska@interia.pl