Makrolidy jako antybiotyki o pochodzeniu naturalnym - Są to produkty metabolizmu Streptomyces sp. „makro” = „duży” : nazwa odzwierciedla wielkośc cząsteczki 12-16 atomowy makrocykliczny pierścień laktanowy Mechanizm działania obejmuje głównie uposledzenie biosyntezy białek Spektrum makrolidów = spektrum naturalnych penicylin + dodatkowe mikroorganizmy

Makrolidy Mechanizm działania Makrolidy wiążą się z podjednostką 50S rybosomu bakteryjnego Hamowanie translokacji peptydylotransferazy Upośledzenie biosyntezy białek Ze względu na mechanizm nie wykazują interakcji z aminoglikozydami Makrolidy i streptograminy wykazują antagonizm kompetecyjny o podjednostkę 50S

Makrolidy Makrolidy obejmują : Makrolidy właściwe Polieny Ansamycyny I generacja II generacja Polieny Ansamycyny Halomycyny Makrolaktony Dilaktony

Makrolidy – główni przedstwiciele Liczba atomów w pierścieniu Główni przedstawiciele 12 Metymycyna 14 Erytromycyna, roksitromycyna, klaritromycyna, dawercyna 15 Tzw. Azalidy ( azitromycyna) 16 Josamycyna, spiramycyna, miokamycyna 17 Lankacydyna

Makrolidy - spektrum Spektrum makrolidów zbliżone jest do spektrum penicylin naturalnych Dodatkowo rozciąga się na drobnoustroje : Chlamydia spp Campylobacter spp Bordetella pertussis Mycoplasma pneumoniae Haemophilus ducrey Legionella spp

Makrolidy - spektrum Zmienna wrażliwośc (!) Gronkowce – różnice w wysokości MIC ponad 100-krotne S. pyogenes – bardzo wrażliwy ale zdarzają się szczepy oporne Enterokoki (np. paciorkowiec kałowy) – wysoka zmiennośc MIC (od 0,06 ug/ml do 128 ug/ml) Bardzo zmienna wrażliwośc mikroorganizmów beztlenowych Clostridium difficile – MIC od 2ug/ml do 64 ug/ml

Makrolidy - spektrum Makrolidy są nieskuteczne wobec : Pałeczek jelitowych (enterobacteriaceae) Salmonella sp Shigella sp Escherischia sp Pseudomonas aeruginosa Haemophilus influenzae

Makrolidy - interakcje Makrolidy są inhibitorami enzymów wątrobowych typu CytP450 odpowiadających za metabolizm innych leków Może to powodowac przejściowe zwiększenie stężeń leków podawanych równolegle z antybiotykiem i groźne nasilenie działań niepożądanych. Interakcja z lekami przeciwhistaminowymi może powodowac arytmie wywołane wydłużeniem odcinka QT Makrolidy łączą się w wysokim stopniu (>50%) z białkami osocza krwi

O cyt P450 Cytochrom P450 to enzym typu monooksydazy Występuje we wszystkich tkankach – największa aktywnośc w wątrobie Jest to transbłonowe białko związane z ER i błonami mitochondrialnymi Zawiera hem

O cyt. P450 Katalizuje reakcje hydroksylacji, epoksydacji, dealkilacji , deaminacji i innych Ważny element metabolizmu ksenobiotyków hydrofobowych Jest to enzym o niskiej specyficzności substratowej

Makrolidy – szczegóły  Erytromycyna : Wrażliwa na niskie pH Podanie p.o. tylko w odpowiedniej soli ew. postaci leku Podanie soli (często także aktywne) – w organizmie następuje hydroliza do ertytromycyny Erytromycyna dobrze przenika do tkanek – zwłaszcza do płuc, płynu opłucnej i otrzewnej Wydalana jest z moczem w ok.5% i w dużej mierze w postaci aktywnej z żółcią Wiąże się z białkami krwi w ok. 70-75% T1/2 wynosi od 1 do 1,5 h Dz. Niepożądane : Objawy dyspeptyczne Hepatotoksycznośc

Makrolidy - przykłady Azytromycyna Wchłania się z układu pokarmowego Pokarm zmniejsza dostępnośc o 40% Wiąże się z białkami krwi w ok. 50% Dobra przenikalnośc do tkanek Wydala się głównie przez żółc ( w postaci nieczynnej)

Makrolidy - przykłady Klaritromycyna Roksitromycyna : Odporna na działanie niskiego pH Biodostępnośc po podaniu p.o. ok. 55% Pokarm nie wpływa istotnie na wchłanianie leku Duże stężenie leku w tkance płuc Roksitromycyna : Nie wykazuje działania hamującego układ enzymów cyt. P450

Makrolidy – nazwy handlowe Erytromycyna : Aknemycin, Isotrexin, Zineryt, Davercin Azytromycyna : Azimycin, Azitrolek, Azitrox, Oranex, Sumamed, Macromax Klaritromycyna : Fromilid, Klabax, Klacid, Klarmin, Lekoklar, Taclar Roksitromycyna : Renicin, Rolicyn, Roxiratio, Roxitron, Rulid, Xitrocin Nystatyna: Macmiror complex, Nystatyna, Triacomb Natamycyna : Pimafucin, Pimafucort