Antykoncepcja i podstawy hormonalnej terapii zastępczej u kobiet z cukrzycą Ewa Wender-Ożegowska, 2007

Cukrzyca – epidemia XXI wieku Cukrzyca u ludzi dorosłych > 20 r.ż. Miliony 350 122% 1995 2025 300 170% 250 200 Średni wiek 150 > 65 r.ż. 43% 100 50 Średni wiek 45-64 r.ż. Świat Kraje Kraje rozwijające się rozwinięte King H. et al. Diabetes Care 1998, 21, 1414-1431

Przeciwwskazania do zajścia w ciążę u kobiety z cukrzycą: nie poddająca się leczeniu retinopatia proliferacyjna ciężka nefropatia z upośledzoną czynnością nerek (Cl.CR<40) zaawansowana choroba niedokrwienna serca, stan po zawale nie kontrolowane, oporne na leczenie nadciśnienie tętnicze neuropatia autonomiczna z zajeciem ukł. bodźco- przewodzącego serca lub przewodu pokarmowego złe wyrównanie glikemii: HbA1c > 10%

Patients at target (%) (A1c < 7%) Diabetes In Canada Evaluation (The DICE Study): Family Practice a cross-section chart audit Sept. 2002 to Feb.2003. Harris et al Diabetes Research & Clinical Practice. 70(1):90-7, 2005 Kontrola glikemii a czas trwania cukrzycy – 2,473 pacjentów z typem 2 DM uzyskane od 243lekarzy rodzinnych 100 80 60 40 20 69% 58% Patients at target (%) (A1c < 7%) 47% 38% 33% ≤ 2 years (n = 449) 3-5 years (n = 591) 6-9 years (n = 455) 10-14 years (n = 364) 15+ years (n = 310)

Stosunek wskaźnika umieralności okołoporodowej do średniego poziomu glukozy w ciąży (1922-1979) Diabetes Care, 3:64,1980 100% Joslin(<1922) Joslin (1924-1938) 50 Pederson(1969) Fuhrmann(1980), Coustan(1980), Joslin(1956-1975) Karlson(1972) 0 Tyson(1979) 50 100 150 200 250 mg/dl

HbA1c a zmiany stężenia glukozy w osoczu? mg/dl 210 HbA1c 7.5% 185 glukoza w osoczu 150 czas mg/dl 310 glukoza w osoczu HbA1c 7.5% 185 70 czas

Metody antykoncepcyjne zalecane u pacjentek z cukrzycą środki dopochwowe środki domaciczne doustne środki antykoncepcyjne o niskiej zawartości hormonów -estrogenno – progestagenowe - progestagenowe STERYLIZACJA ??

Kobiety, z cukrzycą typu 2, leczone lekami doustnymi wymagają już w okresie planowania ciąży zastosowania insulinoterapii, celem uzyskania prawidłowego wyrównania glikemii. Standardy PTD 2005

Leki stosowane najczęściej u pacjentek z cukrzycą w okresie okołokoncepcyjnym Okres przedkoncepcyjny Kwas foliowy Doustne leki hypoglikemizujace Leki przeciw nadciśnieniu tętniczemu Statyny Typ 2 DM

Pregnancy in Women with Type 1 and Type 2 Diabetes England Wales and Northern Ireland Of 3808 pregnancies 2002-3 Folic Acid- preconception 39% taking folic acid 43% -Type 1 DM women 29% - Type 2 DM women www.cemach.org

Inhibitory ACEI & ATR2

Risks of ACEI during pregnancy Shotan A. Am J Med 1994; 96: 451-456 ARA II Tx during pregnancy Alwan S. Birth Defects Res 2005; 73:123-130 Risks of ACEI during pregnancy Shotan A. Am J Med 1994; 96: 451-456 reported complications: oligohydramnios IUGR preterm delivery fetal and NN renal failure skeletal malformations limb contratures patent ductus lung hypoplasia respiratory distress persistent hypotension NN † reported complications: oligohydramnios IUGR preterm delivery fetal and NN renal failure skeletal malformations limb contractures skull hypoplasia lung hypoplasia persistent hypotension NN † Angiotensin II R antagonists: further evidence of fetotoxicity but not teratogenicity Schaefer C. Birth Defects Research 2003; 67: 591-594

Inhibitory ACEI and ATR2 Laktacja Captopril w mleku ≈ 1% stężenia matczynej surowicy; karmione niemowlę otrzymuje 0,002% dawki matczynej (Devlin RG. Clin Pharmacol Ter 1980; 27: 250) Enalapril karmione niemowlę otrzyma 2 ug/day (♀ 20 mg) (Redman CG. Eur J Clin Pharmacol 1990; 38: 99)

Inhibitory ACEI i ATR2 Przed ciążą Należy poinformować pacjentkę o ich szkodliwości i bezwględnie zapobiegać ciąży Laktacja Jest niewiele badań nad wpływem enalaprilu and captoprilu na noworodka (bezpieczne) i brak danych nad wpływem inhibitorów ATR2 Faltaria una cita de genètica

FDA: X CNS & limb anomalies in case reports of 1st trim statin exposure Edison RJ. NEJM 2004; 350: 1579-82 Nieplanowane badania u 178 pacjentek w 1st trim, 52 assessable 20 wad, tylko 1 pacjentka z DM 5 CNS ciężkich wad CNS (2 holoprosencephalia), 4 wady kończyn, 1 przypadek mnogich wad (Vertebral Anal Cardiac Tracheal Esophageal Renal Limb) Wszystkie statyny były lekami o charakterze lipofilnym, Nie stwierdzono żadnej wady u in 14 noworodków narażonych na działanie pravastatyny Dane te wymagają jednak dalszych badań

Jakie mamy obawy przed stosowaniem środków domacicznych u kobiet z DM?

Skutki uboczne stosowania środków domacicznych skutki uboczne IUD: wzrost ryzyka ciąży ektopowej (3-4%) zwiększenie obfitości miesiączek wzrost bolesności miesiączek wzrost upławów przeciwwskazania do IUD kobiety po przebytym zapaleniu wsierdzia kobiety z chorobą reumatyczną kobiety stosujące immunosupresję uczulenie na miedź (choroba Wilsona)

IUD- różne lokalizacje

IUD u kobiety chorującej na cukrzycę Nie wykazano różnic w częstości występowania powikłań wynikających z zastosowania IUD pomiędzy grupą kontrolną a pacjentkami z cukrzycą Skouby, Fertil Steril, 1984, 42; 4: 568

Dlaczego należy być szczególnie ostrożnym przy stosowaniu tabletek antykoncepcyjnych u kobiet z cukrzycą??

Mechanizm działania tabletek antykoncepcyjnych

Porównanie pomiędzy nowoczesnymi OC a Enovidem - estrogeny Nowoczesne OC OC niskodawkowe

Porównanie pomiędzy nowoczesnymi OC a Enovidem - progestageny

Nowoczesne doustne środki antykoncepcyjne estrogeny: mestranol – eter metylowy 3-methyl etynylo estradiolu nie łączy się z receptorem estrogenowym etynyloestradiol – obecny we wszystkich tabletkach antykoncepcyjnych zawierających 40 i mniej EE progestageny II generacji norethisteron levonorgestrel progestageny III generacji gestoden desogestrel norgestimat

Hormonalna antykoncepcja doustna tabletki jednofazowe tabletki wielofazowe gestageny DMPA-(depo-provera-Medroxyprogesteron) Mirena mechanizmy działania środków hormonalnych: hamowanie owulacji zmiana śluzu szyjkowego wpływ na endometrium wpływ na ruchliwość jajowodów

Wpływ różnych estrogenów na metabolizm węglowodanów etynyloestradiol, mestranol – spadek insulinooporności estrogeny skoniugowane – nieznaczny wzrost insulinooporności 17 beta-estradiol – wzrost produkcji insuliny, spadek insulinooporności

Progestageny III generacji – pochodne norgestrenu norgestimat, desogestrel, gestoden - mają minimalne działanie obniżajace tolerancję glukozy i zwiększające insulinooporność - w czasie ich stosowanie nie dochodzi u pacjentów z cukrzycą do wzrostu HbA1c

Gestageny a układ krzepnięcia Ryzyko powikłań zakrzepowych szczególnie duże u kobiet nosicielek mutacji Leiden (gen czynnika V) niektóre gestageny przyspieszają działanie receptora trombinowego, który po aktywacji przez trombinę wzmaga aktywność koagulacyjną: Aktywacja płytek Wzrost ilości molekuł adhezyjnych Wzrost produkcji prozakrzepowych czynników krwi

Ryzyko powikłąń zakrzepowych u kobiet z cukrzycą stosujących OC Częstość występowania powikłań zakrzepowych zależy głównie od okresu stosowania OC, natomiast nie zależy od dawki estrogenów i generacji gestagenów Lidegaard O, Contraception 1998; 57:8, 291

Aktywność prozakrzepowa gestagenów – aktywacja receptora trombinowego w stosunku do deksametazonu noretisteron 0% lewonorgestrel 1% norgestimat 10% dezogestrel 14% gestoden 27% octan medroksyprogesteronu 29% Heckert i wsp. Circulation 2001, 104, 2826

Antykoncepcja (OC) a nadciśnienie OC nie jest przeciwwskazana przy kontrolowanym i leczonym, umiarkowanym nadciśnieniu bez obecności innych czynników ryzyka układu sercowo-naczyniowego RR< 140/90

Antykoncepcja a dyslipidemia przeciwwskazania Cholesterol >240 mg% + inne czynniki ryzyka Triglicerydy > 130-160 mg% + inne czynniki ryzyka Triglicerydy > 160 mg% + cholesterol >240 mg % Curtis K. i wsp. Contraception for Women in Selected Circumstances. Obstetrics &Gynecology, 2002

Przeciwwskazania bezwzględne choroby naczyń – w wywiadzie lub obecnie: zakrzepica, zatorowość, miażdżyca choroby wpływające na układ naczyniowy: toczeń układowy, anemia sierpowata palenie tytoniu po 35 rż cukrzyca ze zmianami naczyniowymi nadciśnienie nie leczone

Przeciwwskazania bezwzględne – cd rak piersi ciąża choroby serca (retencja płynów, większe obciążenie serca) aktywna choroby wątroby żylaki kończyn dolnych ??

U których pacjentek z cukrzycą możemy zastosować antykoncepcję hormonalną ?

Antykoncepcja a cukrzyca postępowanie Ocena kontroli glikemii Wyeliminowanie innych czynników ryzyka powikłań naczyniowych Kontrola ciśnienia tętniczego Ocena lipidów Wykluczenie palenia papierosów Częstsze kontrolne badania + weryfikacja korzyści względem ryzyka

OC a cukrzyca Stosowanie dwuskładnikowej tabletki antykoncepcyjnej u kobiet z cukrzycą powinno być ograniczone do pacjentek niepalących, młodszych niż 35 lat, bez towarzyszących schorzeń takich jak: nadciśnienie, nefropatia, neuropatia czy retinopatia cukrzycowa. ACOG practice bulletin. Int J Gynecol. Obstet., 2001 Zalecenia PTD 2006

Hormonalna terapia zastępcza (HRT) – ? Częstość występowania cukrzycy u kobiet po 55-64 roku życia jest o 62% wyższa niż u mężczyzn

Jakie problemy będzie miała ta grupa kobiet?

A jakie ta?.......

do Hormonalnej Terapii Zastępczej Wskazania do Hormonalnej Terapii Zastępczej Leczenie objawów klimakterycznych: Wybuchów gorąca Bezsenności Zaburzeń emocjonalnych Profilaktyka osteoporozy Leczenie nieprawidłowych krwawień Leczenie zaburzeń układu moczowo-płciowego

Typowe zmiany występujące w okresie okołomenopauzalnym w zakresie układu sercowo – naczyniowego wzrost stężenia cholesterolu całkowitego, LDL-cholesterolu triglicerydów obniżenie stężenia HDL-cholesterolu wzrost ciśnienia tętniczego krwi wzrost stężenia czynnika VII, fibrynogenu i antytrombiny III

Czynniki sprzyjające ujawnieniu się okołomenopauzalnej cukrzycy typu 2 Spadek wydzielania insuliny przez trzustkę Niedobór estrogenów – powoduje wzrost insulinooporności Spadek podstawowej przemiany materii Rozwój otyłości typu androidalnego Wzrost stężenia testosteronu i DHEA-S Obniżenie podstawowej przemiany materii – wzrost masy ciała (o 2% przez każde 10 lat)

Wpływ estrogenów naturalnych na układ naczyniowo-sercowy: KORZYSTNY 1. W głównej mierze dotyczy zmian metabolizmu lipidów – ograniczają gromadzenie tłuszczu, TG oraz stężenie mRNA lipazy lipoproteinowej w komórkach tkanki tłuszczowej Homma H, J Biol Chem, 2000; 275:11404-11411 2. Powodują spadek stężenia lipoproteiny (a)- Lp(a) niezależnego czynnika ryzyka nawrotów incydentów wieńcowych u kobiet po menopauzie i z potwierdzoną ChNS Assmann G, Am J Cardiol 1996; 77: 1179-1184, Bostom AG, Circulation 1994; 90:1688-1695, Espeland MA, Circulation 1998; 97: 979-986, Shlipak M, JAMA 2000; 283: 1845-1852 3. Ograniczają rozwój miażdżycy poprzez działanie antyoksydacyjne (zapobiegając utlenianiu LDL) Sack MN, Lancet 1994; 343: 269-270

Wpływ estrogenów na ścianę naczyniową KORZYSTNY 1. Estrogeny endogenne nasilają rozkurcz naczyń zależny od śródbłonka i zwalniają postęp dysfunkcji śródbłonka związany z procesami starzenia Herrington DM, Am J Cardiol 1994; 73: 951-952 Taddei S, Hypertension 1996; 28: 576-58 2. Zwiększaja uwalnianie tlenku azotu Young, J Cardiovasc Pharmacol 2000; 36:242-247 3. Wpływają korzystnie na poziom czynników krzepnięcia krwi, m. in. czynnika von Willebranda, rozpuszczalnej trombomoduliny i tkankowego aktywatora plazminogenu Lip GY, Am Heart J 1997; 134:764-771

Wpływ estrogenów na parametry lipidowe u kobiet z cukrzycą wzrost o 25% TG w stosunku do kobiet z DM, które nie stosują HRT stężenie TG > 400 mg – przeciwwskazanie do HRT wzrost o 6% HDL-cholesterolu (u kobiet nie chorujących na DM – wzrost o 9-16%) spadek stężenia LDL-cholesterolu taki, jak u kobiet nie chorujących na DM

Rola octanu norethisteronu i lewonorgestrelu w HRT Zapobiegają niekorzystnemu efektowi zwiększenia stężenia TG i powodują względny spadek jego stężenia

Estrogeny a metabolizm insuliny Stymulują trzustkę do wydzielania insuliny pod wpływem glukozy Faure A, Horm Metab Res 1985; 63: 709-722 Zwiększają wrażliwość różnych tkanek na insulinę Rushakoff R, Diabetes 1981; 30: 545-550 Po podaniu estrogenów czasami obserwuje się wzrost poziomu poposiłkowej glikemii

Wpływ HTZ na gruczoł piersiowy 1. Ochronne działanie estrogenów - zmniejszenie insulinooporności - obniżenie stężenia IGF-1 – potencjalnego mitogenu tkanki gruczołu piersiowego i komórek rakowych - podwyższenie stężenia SHBG 2. Niekorzystne działanie androgennych progestagenów na gruczoł piersiowy –poprzez stymulację syntezy IGF-1)

Jakie badania należy wykonać przed rozpoczęciem HTZ Badanie ginekologiczne i cytologiczne szyjki USG przezpochwowe (endometrium, mięśniaki) USG nadbrzuszne (pęcherzyk żółciowy) Glikemia na czczo, transaminazy Lipidogram Morfologia krwi Usg piersi, mammografia w zależności od wieku

HTZ w cukrzycy-podsumowanie Należy dążyć do jak najniższych dawek E/P pozwalających uzyskać zadawalający efekt leczenia tych zaburzeń 2. Zaburzenia okolicy narządów moczowo-płciowych leczyć preparatami hormonalnymi podawanymi miejscowo 3. Nie należy rozpoczynać HTZ u kobiet z CHNS w celu zapobiegania kolejnym incydentom wieńcowym, ale nie rezygnować z niej, jeśli pacjentka już ją otrzymuje 4. Prewencja pierwotna CHNS z udziałem HTZ powinna stanowić leczenie towarzyszące leczeniu zaburzeń klimakterycznych

HRT nie tylko nie jest przeciwwskazana u pacjentek chorych na cukrzycę, ale wręcz przeciwnie – może mieć dobroczynny wpływ na objawy choroby

do Hormonalnej Terapii Zastępczej Przeciwwskazania do Hormonalnej Terapii Zastępczej Ciąża Krwawienie z macicy bez diagnozy Wrodzone dyslipidemie (TCH>300 mg%) Aktywna choroba wątroby Aktywna choroba zakrzepowo-zatorowa Rak estrogenozależny przed leczeniem Stan po zawale (?) Nieustabilizowane nadciśnienie Nie wskazane jest rozpoczynanie HTZ w prewencji wtórnej ChNS, z wyjątkiem pacjentek z wysokim LP(a) Stosowanie HTZ w prewencji pierwotnej ChNS wymaga dalszych badań

Dziękuję za uwagę

Funkcja receptora trombinowego Aktywacja przez trombinę Receptor trombinowy Indukcja powstawania skrzepu Pobudzanie proliferacji i migracji komórek VSMC Aktywacja płytek krwi Wzrost aktywności endotelialnych cząsteczek adhezyjnych Wzrost endotelianej produkcji czynników tkankowych pro-zakrzepowych oraz prostacyklin Indukcja Miażdżycy Destabilizacja blaszki miażdżycowej Powstawania skrzepu Zawału mięśnia sercowego Restenozy Slajd 89 Niskie dawki w hormonalnej terapii ciągłej to Porównywalna z tradycyjnymi dawkami skuteczność działania ale dużo lepsza tolerancja. W zakresie krwawień początkowych, bolesności piersi, przyrostu masy ciała, akceptacji leczenia.

Badania kontrolne morfologia badanie ogólne moczu cytologia po trzech miesiącach: kontrola, wywiad, RR potem raz do roku: wywiad, RR, waga badanie piersi badanie ginekologiczne przez pochwę badanie cytologiczne raz na rok: profil lipidowy

American College of Physicians Rak piersi a HTZ American College of Physicians Długotrwałe kuracje estrogenowe wiążą się z ryzykiem względnym zachorowania na raka sutka 1,25 (CI 1,04-1,51) Int J Cancer 1997; 72: 758-761 Slajd 89 Niskie dawki w hormonalnej terapii ciągłej to Porównywalna z tradycyjnymi dawkami skuteczność działania ale dużo lepsza tolerancja. W zakresie krwawień początkowych, bolesności piersi, przyrostu masy ciała, akceptacji leczenia.

Instytut Gallupa 4% 46% Umiera z powodu raka sutka Uznaje raka sutka za najbardziej prawdopodobną przyczynę swojej śmierci 4% 46%

Czy można prowadzić HTZ u pacjentek z żylakami? Brak przeciwwskazań bezwzględnych HTZ zwiększa ryzyko wystąpienia ŻCHZZ z 1,3/10 000 kobiet/rok do 2,1/10 000; dotyczy to głównie 1-2 roku kuracji Antykoncepcja hormonalna zwiększa ryzyko ZCHZZ 2x bardziej niż HTZ HTZ podnosi ryzyko ŻCHZZ w takim samym stopniu jak otyłość Jeśli masz wątpliwości zleć badanie dopplerowskie Slajd 89 Niskie dawki w hormonalnej terapii ciągłej to Porównywalna z tradycyjnymi dawkami skuteczność działania ale dużo lepsza tolerancja. W zakresie krwawień początkowych, bolesności piersi, przyrostu masy ciała, akceptacji leczenia.

Droga podania a poziom glikemii estrogeny podane p.o nie modyfikują metabolizmu glukozy estrogeny podane t.c. obniżają stężenie glukozy na czczo i zwiększają wątrobowy klirens insuliny

Rola HTZ w prewencji choroby niedokrwiennej serca (ChNS) HTZ zmniejsza śmiertelność kobiet z powodu ChNS HTZ zmniejsza ryzyko zachorowania na ChNS o 40% Stampfer MJ, Prev Med. 1991; 20: 47-63 Terapia estrogenowa wiąże się z 35-50% ograniczeniem ryzyka wystąpienia ChNS, a terapia estrogenowo-progesteronowa z redukcją 33% Barrett-Connor E, Ann Rev Public Health 1998, 19;55-72 Slajd 89 Niskie dawki w hormonalnej terapii ciągłej to Porównywalna z tradycyjnymi dawkami skuteczność działania ale dużo lepsza tolerancja. W zakresie krwawień początkowych, bolesności piersi, przyrostu masy ciała, akceptacji leczenia.

25% kobiet, u których wystąpiły Pregnancy outcomes of 3038 preganncies of women with type 1 and type 2 DM in England, Wales and Northern Ireland Prevalence of confirmed -major congenital anomalies 2002/3 25% kobiet, u których wystąpiły wady rozwojowe miało przed 13 tyg ciąży HbA1c <7.0%

Gestageny a metabolizm insuliny i lipidów noretisteron – nie nasila insulinooporności Crook D, Horm Metab Res 1991; 23: 174-177, Spellacy W, Am J Obstet Gynecol 1976; 125: 984-6 Przezskórnie podawane gestageny wspólnie z estradiolem obniżają poziom triglicerydów i VLDL, Mattsson LA, Br Obstet Gynecol 1993; 100: 450-3 Mikronizowany progesteron, pochodne 17-hydroksyprogesteronu i gonany (dezogestrol, gestoden, lewonorgestrel, norgestimat) nie zaburzają gospodarki lipidowej, Sherwin BB, Obstet et Gynecol 1989; 73: 759-66 Van der Mooten J, Matwita 1995; 12: 717

Mini pill zawiera tylko progestagen (dezogestrel, 0,075 mg) wskazania: przeciwwskazania i nietolerancja dla estrogenów mechanizm działania: hamowanie proliferacji endometrium zagęszczanie śluzu szyjkowego upośledzona funkcja ciałka żółtego wady: nasilone, acykliczne krwawienia, lub brak suchość pochwy mniejsza skuteczność

Czynniki ryzyka raka sutka wg Reid ISOGC 2000 Czynnik Zapadalność na 1000 kobiet Bez HTZ (punkt odniesienia) 45 5 lat HTZ 47 10 lat HTZ 51 15 lat HTZ 57 2 drinki standardowe/d* 72 < 4h/ tydz. wysiłku fizycznego** 72 Menopauza opóźniona o 10 lat 58 Przyrost c. c. po menopauzie >20 kg 90!!! *)Drink standardowy: każdy alkohol w ilości odpowiadającej 25 ml czystego spirytusu **)Wysiłek fizyczny, to taki, który powoduje wzrost tętna > 130/min., ok.. 75% HR max dla wieku (220-wiek))