Pawel Gorski Medical University Lodz Asthma phenotypes Pawel Gorski Medical University Lodz

Asthma phenotypes-categories Clinical- mild/moderate, severe Age of the onset- childhood, adulthood IgE dependency- atopic(extrinsic), nonatopic Type of inflammation Jeśli zapalenie jest najważniejszym elementem patogenezy, bo: intensywność zapalenia przekłada się na natężenie objawów klinicznych, a ponadto zapalenie to główny cel działań zarówno farmakoterapeutycznych jak i profilaktycznych to zająć się należy przede wszystkim tą istotną kategorią fenotypu

Inflammatory Phenotypes Eosinophilic Neutrophilic We used the 95th centile from a group of healthy controls as a cut point for abnormal or increased cell counts A small proportion of subjects had mixed granulocytic asthma (E+N) but for simplicity they have been included in the NA group as their clinical and inflammatory features were similar Paucigranulocytic

Klasyfikacja astmy w oparciu o ocenę plwociny indukowanej Astma nieeozynofilowa Astma eozonofilowa Liczba eo w normie(<1,9%) Liczba eo > 1,9% Liczba neutrofilów Zapalenie ubogo granulocytarne Zapalenie eozynofilowe w normie (<61%) Astma dobrze kontrolowana Typowa astma, często atopia, Rozważ alternatywną diagnozę Rozważ dawkę kortykosteroidów Liczba neutrofilów >61% Zapalenie neutrofilowe Granulocytarne mieszane Ostra infekcja Ciężkie zaostrzenia astmy -Infekcja przewlekła (Chlamydia, Astma oporna na leczenie adenowirus) -Palenie tytoniu -Otyłość -Ekspozycja na endotoksynę -Antygeny zawodowe - Zanieczyszczenia powietrza (ozon) Zaostrzenia nieeozynofilowe zadarzają się z reguły u chorych, którzy nie mają eo w plwocinie w okresie kontrolowanym. Tak więc fenotyp okresu stabilnego i zaostrzeń jest taki sam. Częstość zaostrzeń jest mniejsza w noneo a też przebieg zaostrzeń łagodniejszy, a więc non eo to typ łagodniejszej astmy. Podobnie w POChP najcięższe zaostrzenia są eozynofilowe i dobrze odpowiadaja na ks. Chorzy z nadwrazliwością na ragweed inhalowani alergenem zanieczyszczonym endotox rozijają zap neutro Haldar P JACI 2007,119,1043-1052

Non-Eosinophilic asthma Symptoms Increased Airway responsiveness Eosinophils within normal range

Neutrophilic inflammation in asthma Barnes, JACI, 2007

Characteristics of Neutrophilic Asthma Stable asthma: n=259 Eosinophilic n=135, 52% Neutrophilic alone n=60, 23% Less atopy Older Later onset asthma Wyniki podobne w pracy Greena. Mniej atopii, starsi, późniejszy początek choroby Green RH et al Thorax 2002;57:875-9

Clinical features of eosinophilic and non-eosinophilic asthma Clinical features of eosinophilic and non-eosinophilic asthma. Simpson et al., Respirology 2006 Eosinophilic Neutrophilic Pauci-granulocytic Mixed No. of subjects 38 19 29 7 Atopic, % 86% 92% 88% 100% FEV1% predicted 78% 73% 79% 60% ICS dose mg/day 1.5 2.0 PD15 (ml) 3.4 9.1 7.6 10 O dziwo, Simpson stwierdza większy odsetek atopii w neutrofilowej astmie, ale tez większą dawkę ICS potrzebną do kontrolowania astmy. Zwraca uwagę powtarzająca się obserwacja, że nadreaktywność w fenotypie eozynofilowym jest najwyższa.

Acquired and innate immune pathways leading to asthma (Douwes et al Acquired and innate immune pathways leading to asthma (Douwes et al., Thorax 2002) NF kappa B jest czynnikiem transkrypcyjnym dla odpowiedzi pierwitnej, zaś NFAT dla nabytej. NF kappa B stymuluje produkcję IL-8 zaś NFAT IL-5 ??? Paucigranulocytic

Macrophages and Epithelial Cells Particulates, Pollutants, Virus, Endotoxin Allergens Acquired Immunity Innate Immunity IgE TLR Activated TH2 Cells Macrophages and Epithelial Cells NF-kB Oxidative stress IL-5 IL-8 Eosinophils Neutrophils MBP ECP These results can be interpreted in the context of known inflammatory pathways In EA - MMP-9 is an important PE Jeśli stres oksydacyjny jest tak ważny, to co z leczeniem stresu In NA - total MMP-9, low active - efficient anti PE action NE important in NA Neutrophilic asthma had more MMP-9 complexed to TIMP-1 compared to other groups More TIMP in NA than others (sig for PGA) a-1antitrypsin, secretor leukoprotease inhibitor MMP-9 NE Eosinophilic Asthma Neutrophilic Asthma

Inflammatory cell activation Particulates, Pollutants, Virus, Endotoxin, Bacteria Allergens Acquired Immunity Innate Immunity IgE TLR Activated TH2 Cells Macrophages and Epithelial Cells ICS X X LABA Neutrophilic Asthma Eosinophilic Asthma Inflammatory cell activation Remodelling: ASM, mast cells These results can be interpreted in the context of known inflammatory pathways In EA - MMP-9 is an important PE LABA z wyboru w hamowaniu aktywności neutrofilów. Jeśli nie wiesz, jaki jest fenotyp astmy zastosuj leczenie ukierunkowane na oba typy komórek- z wyboru kombinacja ICS z LABA In NA - total MMP-9, low active - efficient anti PE action NE important in NA Neutrophilic asthma had more MMP-9 complexed to TIMP-1 compared to other groups More TIMP in NA than others (sig for PGA) a-1antitrypsin, secretor leukoprotease inhibitor X LABA hyperresponsiveness

Prospects for Cure of Neutrophilic Asthma Treatable exposure Infection non-infection Modify host response Antagonise Neutrophils - LABA Chemokine/elastase inhibition

Phenotypes of severe asthma

Infiltrating cells in severe asthma “No histologic criteria consistently differentiate severe from milder forms of asthma, perhaps because of confounding by the: - effects of therapy - difficulty in sampling distal lung compartments - variation with time” Chanez, Wenzel et al., JACI, 2007

Does the Inflammatory Phenotype Predict Response to Corticosteroids?

Odpowiedź na leki Słabsza na ks jeśli liczba eo w plwocinie <3% 7 prac z lat 2000-2007 wg Haldar P JACI 2007,119,5, 1043-1052 Ale…… Przecież są to chorzy na ogół otyli, wielu z nich pali papierosy, a u wielu stwierdza się inne choroby zapalne ( zapalenia jelit, hepatitis C, choroby autoimmunologiczne tarczycy, infekcje Helicobacter) Czy zatem charakter zapalenia decyduje o odpowiedzi na ks? Prawdopodobnie lepsza odpowiedź na etanercept Berry MA i wsp. NEJM 2006, 354, 697-708 Dobra odpowiedź na LABA Jarayam L i wsp. Eur Respir J 2006, 27, 483-494 Berry stwierdził wysoka skuteczność anty TNF alfa w ciężkiej astmie. Odpowiedź na etanercept ściśle koreluje z ekspresją TNF alfa na granulocytach. Nadeksresja ta jest widoczna u chorych na astmę ciężką. Poza tym eks mRNA dla TNF jest wzmożona w plwocinie ind w astmie neutrofilowej i opornej na leczenie, a nie w astmie łagodnej. Ponadto mastocyty w mięśniach sa obecne w „non eo” astma, a są też najbogatszym źródłem TNF

Thank you