PET-1 Kraków 2003-06-18 Najważniejsze znaczniki pozytonowe, ich otrzymywanie i kontrola jakości Dr Barbara Petelenz Instytut Fizyki Jądrowej im. Henryka Niewodniczańskiego Zakład Fizykochemii Jądrowej B.Petelenz, Znaczniki pozytonowe, ich otrzymywanie i kontrola jakości

B.Petelenz, Znaczniki pozytonowe, ich otrzymywanie i kontrola jakości Tomografia pozytonowa (PET), podobnie jak scyntygrafia obrazuje rozkład promieniowania emitowanego z wnętrza ciała pacjenta. Promieniowanie to jest emitowane przez znaczniki, tj. nuklidy promieniotwórcze, wprowadzane do organizmu w odpowiedniej postaci. Znacznik + „Postać”  Radiofarmaceutyk (Z + P  R.F.) 2003-06-18 B.Petelenz, Znaczniki pozytonowe, ich otrzymywanie i kontrola jakości

B.Petelenz, Znaczniki pozytonowe, ich otrzymywanie i kontrola jakości Jakość radiofarmaceutyku wpływa na: rozkład znacznika w ciele pacjenta czytelność obrazu bezpieczeństwo pacjenta i otoczenia. 2003-06-18 B.Petelenz, Znaczniki pozytonowe, ich otrzymywanie i kontrola jakości

Najważniejsze znaczniki pozytonowe 11C, 13N, 15O - „organiczne” (izotopy występujących w organizmie trwałych izotopów węgla, azotu i tlenu) 18F - „prawie organiczny” (zamiennik grup -OH, -H lub -CH3) - pozytonowe izotopy znaczników używanych w SPECT (najczęściej metaliczne) 94mTc, 122I, 124I, 68Ga, 82Rb, 86Y, 110In, ... 2003-06-18 B.Petelenz, Znaczniki pozytonowe, ich otrzymywanie i kontrola jakości

Cechy najważniejszych znaczników b+ 2003-06-18 B.Petelenz, Znaczniki pozytonowe, ich otrzymywanie i kontrola jakości

B.Petelenz, Znaczniki pozytonowe, ich otrzymywanie i kontrola jakości Krótki t1/2 znaczników „organicznych”  związki znakowane muszą być możliwie proste, np. H215O, 13NH3, ... jeżeli złożone (organiczne), to syntetyzowane szybko z dogodnych prekursorów z „zapasem” aktywności kontrola ich jakości jest utrudniona (często kontrola jakości jest możliwa tylko retrospektywnie, np. dla preparatów 15O) 2003-06-18 B.Petelenz, Znaczniki pozytonowe, ich otrzymywanie i kontrola jakości

Jakość radiofarmaceutyku musi być „wbudowana” w proces jego otrzymywania 2003-06-18 B.Petelenz, Znaczniki pozytonowe, ich otrzymywanie i kontrola jakości

B.Petelenz, Znaczniki pozytonowe, ich otrzymywanie i kontrola jakości Etapy wytwarzania radiofarmaceutyku przygotowanie substratów otrzymanie znacznika (reakcja jądrowa) wydzielenie znacznika z tarczy synteza związku znakowanego preparatyka radiofarmaceutyku sterylizacja finalna kontrola jakości „przed” wysyłka kontrola jakości „po” 2003-06-18 B.Petelenz, Znaczniki pozytonowe, ich otrzymywanie i kontrola jakości

B.Petelenz, Znaczniki pozytonowe, ich otrzymywanie i kontrola jakości Znaczniki pozytonowe otrzymuje się zwykle w bezpośrednich reakcjach jądrowych: „tarcza” + „pocisk”  produkt + cząstki wtórne A + x  B + y1 + y2 + ... Wygodny zapis: A(x, y)B Np. 14N(p,a)11C 16O(p,a)13N 18O(p,n)18F 14N(d,n)15O 2003-06-18 B.Petelenz, Znaczniki pozytonowe, ich otrzymywanie i kontrola jakości

B.Petelenz, Znaczniki pozytonowe, ich otrzymywanie i kontrola jakości Otrzymywanie „organicznych” znaczników b+ Reakcje jądrowe: tarcze = lekkie jądra (od 12C do 20Ne) pociski = cząstki naładowane dodatnio (zwykle protony lub deuterony) przyspieszone w cyklotronie (małym!) do niewysokich energii (10-20 MeV). Postać tarczy (najczęściej): substancje w stanie gazowym lub ciekła woda. Uwaga: dwuznaczność słowa „tarcza”! 2003-06-18 B.Petelenz, Znaczniki pozytonowe, ich otrzymywanie i kontrola jakości

B.Petelenz, Znaczniki pozytonowe, ich otrzymywanie i kontrola jakości Przykłady konstrukcji tarcz można znaleźć w materiałach informacyjnych firm takich jak: CTI, GE, IBA ... w publikacjach, zwłaszcza w materiałach organizowanych od roku 1985 konferencji międzynarodowych p.t. „Targetry Workshop”*) *) http://www.triumf.ca/wttc/proceedings.html 2003-06-18 B.Petelenz, Znaczniki pozytonowe, ich otrzymywanie i kontrola jakości

B.Petelenz, Znaczniki pozytonowe, ich otrzymywanie i kontrola jakości Postać i skład tarczy wpływa na: czystość radionuklidową produktu postać chemiczną znacznika  Promieniotwórcze kontaminanty mogą powstać, jeżeli tarcza nie jest czysta izotopowo lub chemicznie, np. 16O(p,a)13N i 18O(p,n)18F 12C/CO2/(d,n)13N i 14N(d,n)15O  Kontrolowane domieszkowanie tarczy  wczesne etapy syntezy R.F. mogą zachodzić już w trakcie aktywacji tarczy 2003-06-18 B.Petelenz, Znaczniki pozytonowe, ich otrzymywanie i kontrola jakości

Reakcje otrzymywania znaczników „organicznych” 2003-06-18 B.Petelenz, Znaczniki pozytonowe, ich otrzymywanie i kontrola jakości

B.Petelenz, Znaczniki pozytonowe, ich otrzymywanie i kontrola jakości W komercyjnych aparatach do syntez R.F. odbywa się zwykle: wydzielenie znacznika z tarczy synteza związku znakowanego preparatyka radiofarmaceutyku kontrola aktywności na istotnych etapach syntezy R.F. 2003-06-18 B.Petelenz, Znaczniki pozytonowe, ich otrzymywanie i kontrola jakości

B.Petelenz, Znaczniki pozytonowe, ich otrzymywanie i kontrola jakości Kryteria jakości radiofarmaceutyków 1. Czystość biologiczna = sterylność i apyrogenność. Stopień czystości biologicznej R.F. nie ma bezpośredniego wpływu na wiarygodność diagnozy metodą PET, ale ma zasadnicze znaczenie dla zdrowia pacjenta. Sterylizacja termiczna krótkożyciowych R.F. pozytonowych często jest niemożliwa  sterylne substraty filtry bakteryjne kontrola a posteriori (Limulus test) 2003-06-18 B.Petelenz, Znaczniki pozytonowe, ich otrzymywanie i kontrola jakości

Każda forma chemiczna znacznika ma inną dystrybucję tkankową. Kryteria jakości radiofarmaceutyków 2. Czystość radiochemiczna = stężenie pożądanej formy chemicznej znacznika w R.F. Każda forma chemiczna znacznika ma inną dystrybucję tkankową. Na18F  kości, 18FDG  tkanki miękkie różne izomery 18FDG  różna dystrybucja Różnorodność form chemicznych  artefakty w obrazie PET. Skaner raytest® Chromatografia  oczyszczanie i kontrola 2003-06-18 B.Petelenz, Znaczniki pozytonowe, ich otrzymywanie i kontrola jakości

Substancje śladowe mogą: Kryteria jakości radiofarmaceutyków 3. Czystość chemiczna = dopuszczalne stężenie śladowych niepromieniotwórczych domieszek chemicznych. Cd Cr Hg Pb Substancje śladowe mogą: As być toksyczne (metale ciężkie!) konkurować z radiofarmaceutykiem o receptory tkankowe (nie dotyczy to znaczników „organicznych”). Mn Fe Zn Dodawane celowo domieszki izotonizujące (0,9% NaCl) lub stabilizujące postać chemiczną znacznika nie są traktowane jak zanieczyszczenia. 2003-06-18 B.Petelenz, Znaczniki pozytonowe, ich otrzymywanie i kontrola jakości

B.Petelenz, Znaczniki pozytonowe, ich otrzymywanie i kontrola jakości Kryteria jakości radiofarmaceutyków 4. Czystość izotopowa = proporcja aktywności znacznika do masy jego izotopów stabilnych w tej samej postaci chemicznej. 18F 19F Stabilne izotopy rozcieńczają znacznik i konkurują z nim o miejsca wychwytu tkankowego 11C 12C 13C ale: Znaczniki pozytonowe często celowo są rozcieńczane izotopowo na etapie syntezy związku znakowanego (znacznik „z dodatkiem nośnika”, ang: „carrier added”). 2003-06-18 B.Petelenz, Znaczniki pozytonowe, ich otrzymywanie i kontrola jakości

B.Petelenz, Znaczniki pozytonowe, ich otrzymywanie i kontrola jakości Kryteria jakości radiofarmaceutyków 5. Aktywność właściwa = liczba rozpadów znacznika na jednostkę czasu, odniesiona do jednostkowej masy odpowiedniego pierwiastka lub związku chemicznego. Aktywność własciwą znaczników pozytonowych („z dodatkiem nośnika” lub bez) często wyraża się w jednostkach aktywności na mol. Np. 5,55-39,6 GBq/mmol L-[11C]fenyloalaniny (J.Labarre et al. JARI, 42 (1991) 659) 2003-06-18 B.Petelenz, Znaczniki pozytonowe, ich otrzymywanie i kontrola jakości

B.Petelenz, Znaczniki pozytonowe, ich otrzymywanie i kontrola jakości PET-1 Kraków 2003-06-18 Kryteria jakości radiofarmaceutyków 6. Czystość radionuklidowa = proporcja aktywności znacznika do aktywności innych nuklidów promieniotwórczych w preparacie. Kontaminanty promieniotwórcze zwiększają narażenie personelu zwiększają obciążenie radiacyjne pacjenta niepotrzebnie obciążają układ detekcyjny mogą powodować artefakty w obrazie PET. 2003-06-18 B.Petelenz, Znaczniki pozytonowe, ich otrzymywanie i kontrola jakości B.Petelenz, Znaczniki pozytonowe, ich otrzymywanie i kontrola jakości

B.Petelenz, Znaczniki pozytonowe, ich otrzymywanie i kontrola jakości Kryteria jakości radiofarmaceutyków 7. Stężenie promieniotwórcze = aktywność znacznika odniesiona do jednostkowej objętości całego preparatu. Uwaga: Stężenia promieniotwórczego nie należy mylić z aktywnością właściwą! Podobnie: czystość izotopowa nie jest tym samym, co czystość radionuklidowa. 8. pH Dla preparatów parenteralnych 5,5 < pH < 7,5 2003-06-18 B.Petelenz, Znaczniki pozytonowe, ich otrzymywanie i kontrola jakości

B.Petelenz, Znaczniki pozytonowe, ich otrzymywanie i kontrola jakości Podsumowanie Wytwarzanie znaczników dla PET to złożona sekwencja przygotowań, etapów syntezy kontroli jakości. Stosowane dziś metody opracowano w przeszłości: lata 1975-1985 - największy rozwój metod syntezy, zwłaszcza związków 11C. rozwój technik detekcji promieniowania. technologia tarcz. 2003-06-18 B.Petelenz, Znaczniki pozytonowe, ich otrzymywanie i kontrola jakości

B.Petelenz, Znaczniki pozytonowe, ich otrzymywanie i kontrola jakości Obecnie: Na świecie: projektowanie nowych radiofarmaceutyków nowe metody syntezy R.F. rozwój technologii tarcz rozwój techniki detekcji promieniowania rozwój metod analizy obrazu rozwój chemicznych metod analitycznych ... 2003-06-18 B.Petelenz, Znaczniki pozytonowe, ich otrzymywanie i kontrola jakości

B.Petelenz, Znaczniki pozytonowe, ich otrzymywanie i kontrola jakości Obecnie: w Polsce: długoletnie zaniedbania (brak pieniędzy)  konieczność korzystania z cudzych technologii (ośrodki PET „pod klucz” - za to b. nowoczesne) możliwości wykorzystane częściowo: potencjał naukowy licznych ośrodków badawczych - wymaga skoordynowania próby nadrobienia zaległości: Centrum Badawcze Medycyny Nuklearnej, 24.04.2003 i inne inicjatywy. Mamy szanse wejść w nowoczesne technologie. 2003-06-18 B.Petelenz, Znaczniki pozytonowe, ich otrzymywanie i kontrola jakości