IMMUNOLOGIA PRZESZCZEPÓW Jan Żeromski Katedra i Zakład Immunologii Klinicznej A.M. w Poznaniu

OMAWIANE ZAGADNIENIA Podstawy immunogenetyki Antygeny zgodności tkankowej i ich rola w transplantacjach Rodzaje przeszczepów Mechanizmy i tempo odrzutu przeszczepu Zapobieganie odrzutowi Reakcja przeszczepu p-ko gospodarzowi (GvH)

GŁÓWNY KOMPLEKS ZGODNOŚCI TKANKOWEJ (MHC) Znajduje się na krótkim ramieniu chromosomu 6 Obejmuje 3 regiony: klasę 1a (loci A,B,C), klasę Ib (loci E,F,G),klasę II (loci DR,DQ,DP) klasę III (loci genów kodujących C, TNF, HSP) Geny klas Ia i II są wysoce polimorficzne w przeciwieństwie do genów klas 1b i III, Polimorfizm oznacza obecność licznych alleli, tzn. genów kodujących różne antygeny MHC, znajdujących się w tym samym locus

ANTYGENY GŁÓWNEGO KOMPLEKSU ZGODNOŚCI TKANKOWEJ (MHC) Są to antygeny powierzchniowe, obecne na wszystkich komórkach (klasa 1a) i na komórkach układu immunologicznego (kom. prezentujące antygen-APC, limfocyty B, aktywowane limfocytyT, monocyty/makrofagi) (klasa II) Są celem w reakcji odrzutu Są dziedziczone od obu rodziców w haplotypach Ich ekspresja na komórkach jest ko-dominująca

ANTYGENY MAŁEGO KOMPLEKSU ZGODNOŚCI TKANKOWEJ Są to substancje grupowe krwi, antygeny tkankowe i narządowe, stałe składowe komórek i inne (np. antygen Y mężczyzn) Również uczestniczą w reakcji odrzutu ale w mniejszym stopniu Brak zgodności wielu małych antygenów może prowadzić do odrzutu, nawet gdy istnieje pełna zgodność w obrębie antygenów MHC między dawcą i biorcą

RODZAJE PRZESZCZEPÓW Autologiczny (autograft) - u tego samego osobnika: z jednego miejsca na drugie Izogeniczny (izograft) – w obrębie bliźniąt jednojajowych Allogeniczny (allograft lub homograft) – między różnymi osobnikami tego samego gatunku Ksenogeniczny (ksenograft) – między osobnikami różnych gatunków

PRZESZCZEP ALLOGENICZNY-PREZENTACJA BEZPOŚREDNIA ANTYGENU Czynne antygeny – molekuły układu MHC Liczba klonów limfocytów T odpowiadających na obce cząsteczki MHC jest 100 x większa niż na inne Ag białkowe Przyczyna – tylko kombinacje MHC-peptyd są rozpoznawane przez kom. T a mnogość peptydów rzutuje na liczbę pobudzonych klonów kom. T („puste” MHC nie są rozpoznawane) Prezentacja bezpośrednia – przez APC dawcy obecne w przeszczepie

PRZESZCZEP ALLOGENICZNY – PREZENTACJA POŚREDNIA ANTYGENU Prezentacja pośrednia – przez APC biorcy APC biorcy mogą wnikać do przeszczepu lub prezentować alloantygeny uzyskane na drodze krwi Jest częstsza niż bezpośrednia, zwłaszcza gdy w przeszczepie nie ma kom. APC dawcy lub gdy brak jest w nim antygenów MHC klasy II Uważa się, że u człowieka prezentacja pośrednia warunkuje odrzut przewlekły

MECHANIZMY ODRZUTU Zależą od stopnia niezgodności genetycznej między dawcą i biorcą Kluczową rolę odgrywają limfocyty T Pod względem molekularnym reakcja odrzutu jest wynikiem interakcji receptora dla antygenu (TCR) i MHC Molekuły MHC przeszczepu i gospodarza prezentują różne peptydy, co indukuje odpowiedź immunologiczną Limfocyty T mogą rozpoznawać i reagować bezpośrednio z obcymi molekułami MHC

SZYBKOŚĆ ODRZUTU PRZESZCZEPU Odrzut nadostry – przeciwciała przeciw antygenom HLA i subst.grupowym ABO krwi (godziny-dni) Odrzut ostry – limfocyty T (dni-tygodnie) Odrzut przewlekły – różne czynniki jak: kompleksy immunologiczne, zarastanie naczyń, włóknienie (miesiące-lata)

SPOSOBY DZIAŁANIA PRZECIWCIAŁ W REAKCJI ODRZUTU PRZESZCZEPU Przez uszkodzenie śródbłonków naczyniowych w wyniku aktywacji dopełniacza (C) Przez indukcję reakcji ADCC Przez nasilenie odczynu zapalnego wskutek uwolnienia składowych C (C3a i C5a – anafilatoksyny) Przez aktywację układu krzepnięcia

CZYNNIKI WARUNKUJĄCE LOSY PRZESZCZEPU Stopień niezgodności antygenowej dawcy i biorcy Nasilenie odpowiedzi immunologicznej biorcy przeciw przeszczepowi Stan biologiczny przeszczepu Terapia immunosupresyjna Choroba podstawowa biorcy

ODRZUT PRZEWLEKŁY JEST CZĘSTSZY KIEDY: Pacjent miał uprzednio epizody ostrego odrzutu Liczba zgodnych antygenów HLA jest niska Pacjent otrzymał za małą dawkę immunosupresji Biorca ma nadciśnienie Biorca pali dużo papierosów i/lub ma hiperlipidemię Czas przechowywania przeszczepu był zbyt długi Istnieje zakażenie wirusem cytomegalii

REAKCJA PRZESZCZEPU PRZECIW GOSPODARZOWI (GRAFT VS. HOST – GVH) Jest powikłaniem przeszczepów szpiku Jest spowodowana obecnością alloreaktywnych limfocytów T w grafcie Można jej uniknąć przez staranny dobór dawcy, usunięcie dojrzałych limfocytów T z przeszczepu i immunosupresję Manifestuje się przez znaczny wzrost różnych cytokin w surowicy pacjenta (IFN-, TNF, IL-1, IL-2, IL-4)

PERSPEKTYWY PRZESZCZEPÓW KSENOGENICZNYCH Główne zalety to dostępność narządów Małpy są pozornie najlepszymi dawcami dla człowieka ale istnieje ryzyko transferu retrowirusów w przeszczepie Świnie są obecnie przedmiotem intensywnych badań ze względu na podobną wielkość narządów i erytrocytów Główny problem to obecność u człowieka przeciwciał naturalnych p-ko antygenom zwierzęcym powodujących odrzucanie nadostre

PŁÓD W MACICY MATKI TO PRZESZCZEP ALLOGENICZNY Przyczyna – obce antygeny MHC ojca Brak odrzutu: a) brak antygenów MHC klasy I i II na komórkach trofoblastu, 2)immunosupresja hormonalna, 3)bariery fizyczne Duże różnice genetyczne między matką a płodem są korzystne dla płodu (większa liczba alleli MHC to lepsza obrona przed drobnoustrojami – większe możliwości ich rozpoznawania przez układ odpornościowy)

Dziękuję za uwagę