Metody statystyczne w badaniach nad lekiem badanie biorównoważności farmakokinetyka populacyjna farmakokinetyka niezależna od modelu Wojciech Jawień wojciech.jawien@uj.edu.pl farmacja.cm-uj.krakow.pl/dyd/doc

Biorównoważność Udowodnienie równoważności biologicznej leku innowacyjnego i leku generycznego pozwala radykalnie uprościć procedurę rejestracyjną tego ostatniego. W rozumieniu organizacji takich, jak FDA czy EMEA, biorównoważność oznacza równość dostępności biologicznej.

Dostępność biologiczna 5 10 15 20 25 30 0.5 1 1.5 2 2.5 t [h] C [mg/l] Cmax AUC tmax  

Dowodzenie biorównoważności

Farmakokinetyka populacyjna

Modele farmakokinetyczne Modeli farmakokinetycznych poszukuje się w celu znalezienia matematycznego opisu losów leku w organizmie. Pomimo, że opis ten bywa bardzo uproszczony, pozwala skutecznie dobierać dawkowanie, które zapewni utrzymanie stężeń leku w granicach terapeutycznych.

Jednokompartmentowy model farmakokinetyczny Vd [l] – objętość dystrybucji Cl [l/h] – klirens

Jednokmpartmentowy model farmakokinetyczny

Metody estymacji: metoda największej wiarygodności Funkcja wiarygodności (ang. likelihood) określa prawdopodobieństwo uzyskania otrzymanych wyników pomiarów w zależności od parametrów modelu. MNW uczy, że jako estymaty szukanych parametrów należy przyjąć takie ich wartości przy których funkcja wiarygodności L osiąga maksimum.

Metoda największej wiarygodności Dla praktycznego zastosowania MNW, oprócz modelu farmakokinetycznego, potrzebne są również pewne założenia o rozkładzie prawdopodobieństwa błędu. Zbiór tych założeń nazwiemy (niezbyt ściśle) modelem farmakostatystycznym.

Model farmakostatystyczny

Wyznaczanie indywidualnych parametrów - MNK Przy powyższych założeniach MNW staje się równoważna jednemu z wariantów tzw. metody najmniejszych kwadratów: Nieliniowa metoda najmniejszych kwadratów (zwykła – OLS = ordinary least squares) Ważona metoda najmniejszych kwadratów (WLS) Rozszerzona metoda najmniejszych kwadratów (ELS)

Zwykła MNK Najlepsze oszacowania (estymaty) parametrów modelu otrzymujemy wybierając je tak, aby suma kwadratów różnic wartości zmierzonych i przewidywanych osiągnęła minimum. W naszym przykładzie:

MNK:

MNK: przykład

Ważona MNK W ważonej MNK w minimalizowanej funkcji celu uwzględnia się wagi pomiarów. Im mniejszy błąd (wariancja) pomiaru tym większa waga. W naszym przykładzie:

Populacyjny model farmakostatystyczny a,b,c... – parametry efektów stałych , Vd, Cl – parametry efektów losowych

Populacyjny model farmakostatystyczny a,b,c... – parametry efektów stałych , Vd, Cl – parametry efektów losowych

Estymacja parametrów populacyj-nych i estymacja bayesowska Wyznaczanie parametrów populacyjnych jest możliwe, nawet gdy każdy podmiot dostarcza niewielu oznaczeń (wystarczy jedno!). Wraz z wyznaczeniem parametrów populacji możliwe jest również określenie parametrów indywidualnych – metody bayesowskie.

Estymacja parametrów populacyjnych Modelowanie efektów mieszanych – MEM program NONMEM (Sheiner & Beal, UCSF) Symulacje Monte Carlo łańcuchów Markowa (MCMC) program PKBugs (Spiegelhalter, ICSTM, UK) Metody nieparametryczne (NPEM) program USC*PACK (Schumitzky, d’Argenio, USC)

Farmakokinetyka niezależna od modelu

Farmakokinetyka niezależna od modelu – Yamaoka, Nakagawa, Uno Prawdopodobieństwo trwałego usunięcia cząsteczki leku z krążenia w jednostce czasu jest proporcjonalne do aktualnego stężenia. Zależność C(t) ma pewne cechy funkcji gęstości rozkładu prawdopodobieństwa czasu przebywania cząsteczki leku w organizmie. Po normalizacji można ją wykorzystać do wyznaczenia np. wartości oczekiwanej i wariancji czasu przebywania.

Farmakokinetyka niezależna od modelu 5 10 15 20 25 30 0.5 1 1.5 2 2.5 t [h] C [mg/l]

Farmakokinetyka niezależna od modelu

Bibliografia

Biorównoważność D.J. Schuirmann. A comparison of the two one-sided tests procedure and the power approach for assessing the equivalence of average bioavailability. J. Pharmacokin. Biopharm. 15:657‑680 (1987). S. Wellek. Testing statistical hypotheses of equivalence. Chapman&Hall/CRC, Boca Raton 2003. Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence CDER 2001 http://www.fda.gov/cder/guidance/3616fnl.htm

Biorównoważność (cd.) Shein-Chung Chow, Jen-Pei Liu: Design and Analysis of Bioavailability and Bioequivalence Studies. Marcel Dekker, NY, 2000 (wyd. 2.) Shein-Chung Chow, Jun Shao: Statistics in Drug Research. Metodologies and Recent Developments.Marcel Dekker, NY, 2002. S.Janicki, M.Sznitowska, W.Zieliński: Dostępność farmaceutyczna i dostępność biologiczna leków. OIN Polfa, W-wa 2001.

Farmakokinetyka populacyjna A.J. Boeckmann, L.B.Sheiner, S.L.Beal: NONMEM Users Guide. UCSF, San Francisco 1994. W.R. Gilks, S. Richardson, D.J. Spiegelhalter: Markov Chain Monte Carlo in Practice. Chapman&Hall/CRC London 1996. http://www.lapk.org/software.php (User Manual, chapter 18) Jawień W., Wandas M.: Praktyka modelowania farmakokinetyczno-farmakodynamicznego. Część I. Aspekt statystyczny i obliczeniowy. Farm.Pol. 60:891-896(2004). Część II. Programy komputerowe. Farm.Pol. 60:939-945(2004).

Farmakokinetyka niezależna od modelu Yamaoka K., Nakagawa T., Uno T.: Statistical moments in pharmacokinetics. J.Pharmacokin.Biopharm 6:547-558 (1978). T.W. Hermann: Farmakokinetyka Teoria i Praktyka. PZWL, W-wa 2002.