Metody statystyczne w badaniach nad lekiem

Prezentacja na temat: "Metody statystyczne w badaniach nad lekiem"— Zapis prezentacji:

1 Metody statystyczne w badaniach nad lekiem
badanie biorównoważności farmakokinetyka populacyjna farmakokinetyka niezależna od modelu Wojciech Jawień farmacja.cm-uj.krakow.pl/dyd/doc

2 Biorównoważność Udowodnienie równoważności biologicznej leku innowacyjnego i leku generycznego pozwala radykalnie uprościć procedurę rejestracyjną tego ostatniego. W rozumieniu organizacji takich, jak FDA czy EMEA, biorównoważność oznacza równość dostępności biologicznej.

3 Dostępność biologiczna
5 10 15 20 25 30 0.5 1 1.5 2 2.5 t [h] C [mg/l] Cmax AUC tmax  

4 Dowodzenie biorównoważności

5 Biorównoważność - próba definicji
Dwa preparaty farmaceutyczne, zawierające tę samą substancję leczniczą, są biologicznie równoważne jeśli mają jednakowe wartości oczekiwane odpowiednich parametrów, tj. tmax, Cmax i AUC. W dalszych rozważaniach zajmiemy się najważniejszym z tych parametrów – AUC.

6 Testowanie biorównoważności
Ochotników dzielimy na dwie grupy i każdej podajemy inny preparat. Np. jedna grupa może otrzymywać preparat standardowy (S), a druga badany preparat (B), który zamierza-my zarejestrować. Weryfikujemy hipotezę: przeciw alternatywie:

7 Testowanie biorównoważności
Dla każdego podmiotu wyznaczamy więc AUC, obliczamy średnie, przeprowadzamy test t­Studenta i, nie stwierdziwszy różnic istotnych statystycznie, po oszacowaniu mocy testu, ogłaszamy że preparaty są biorównoważne. Odpowiednia komisja odmawia nam rejestracji. Dlaczego?

8 Przyczyny niepowodzenia
W miarę możliwości należało zastosować podwójną próbę krzyżową. Poza tym pomiary winny być poddane transformacji logarytmicznej. Najpoważniejszym błędem są jednak niewłaściwe hipotezy statystyczne: przeciw

9 Hipoteza alternatywna powinna określać to co chcemy wykazać
Hipoteza alternatywna powinna określać to co chcemy wykazać. Jednak żądanie: jest zbyt restrykcyjne i nigdy nie udałoby się go udowodnić. W praktyce zadowalamy się postulatem, aby B nie różnił się od S o więcej niż, powiedzmy, 20%.

10 Jako hipotezę zerową wypadnie więc przyjąć:
Jest to nieczęsta sytuacja, gdy hipoteza zerowa jest hipotezą złożoną. Po zlogarytmowaniu otrzymujemy:

11 Dwa testy jednostronne (Schuirmann 1987)
Postępując podobnie, jak w teście t estymujemy odchylenie standardowe różnicy Obliczamy dwie statystyki testowe: Hipotezę zerową odrzucamy gdy równocześnie

12 Dwa testy jednostronne
W praktyce oznacza to, że biorównoważność zostaje dowiedziona, jeśli przedział ufności dla ale wyznaczony na poziomie całkowicie zawiera się w przedziale

13 Schuirmann vs power approach

14 Farmakokinetyka populacyjna

15 Modele farmakokinetyczne
Modeli farmakokinetycznych poszukuje się w celu znalezienia matematycznego opisu losów leku w organizmie. Pomimo, że opis ten bywa bardzo uproszczony, pozwala skutecznie dobierać dawkowanie, które zapewni utrzymanie stężeń leku w granicach terapeutycznych.

16 Jednokompartmentowy model farmakokinetyczny
Vd [l] – objętość dystrybucji Cl [l/h] – klirens

17 Jednokmpartmentowy model farmakokinetyczny

18 Model farmakostatystyczny

19 Wyznaczanie indywidualnych parametrów
Nieliniowa metoda najmniejszych kwadratów (zwykła – OLS = ordinary least squares) Ważona metoda najmniejszych kwadratów (WLS) Rozszerzona metoda najmniejszych kwadratów (ELS)

20 Populacyjny model farmakostatystyczny
a,b,c... – parametry efektów stałych , Vd, Cl – parametry efektów losowych

21 Populacyjny model farmakostatystyczny
a,b,c... – parametry efektów stałych , Vd, Cl – parametry efektów losowych

22 Estymacja parametrów populacyj-nych i estymacja bayesowska
Wyznaczanie parametrów populacyjnych jest możliwe, nawet gdy każdy podmiot dostarcza niewielu oznaczeń (wystarczy jedno!). Wraz z wyznaczeniem parametrów populacji możliwe jest również określenie parametrów indywidualnych – metody bayesowskie.

23 Estymacja parametrów populacyjnych
Modelowanie efektów mieszanych – MEM program NONMEM (Sheiner & Beal, UCSF) Symulacje Monte Carlo łańcuchów Markowa (MCMC) program PKBugs (Spiegelhalter, ICSTM, UK) Metody nieparametryczne (NPEM) program USC*PACK (Schumitzky, d’Argenio, USC)

24 Farmakokinetyka niezależna od modelu

25 Farmakokinetyka niezależna od modelu – Yamaoka, Nakagawa, Uno
Prawdopodobieństwo trwałego usunięcia cząsteczki leku z krążenia w jednostce czasu jest proporcjonalne do aktualnego stężenia. Zależność C(t) ma pewne cechy funkcji gęstości rozkładu prawdopodobieństwa czasu przebywania cząsteczki leku w organizmie. Po normalizacji można ją wykorzystać do wyznaczenia np. wartości oczekiwanej i wariancji czasu przebywania.

26 Farmakokinetyka niezależna od modelu
5 10 15 20 25 30 0.5 1 1.5 2 2.5 t [h] C [mg/l]

27 Farmakokinetyka niezależna od modelu

28 Bibliografia

29 Biorównoważność D.J. Schuirmann. A comparison of the two one-sided tests procedure and the power approach for assessing the equivalence of average bioavailability. J. Pharmacokin. Biopharm. 15:657‑680 (1987). S. Wellek. Testing statistical hypotheses of equivalence. Chapman&Hall/CRC, Boca Raton 2003. Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence CDER

30 Farmakokinetyka populacyjna
A.J. Boeckmann, L.B.Sheiner, S.L.Beal: NONMEM Users Guide. UCSF, San Francisco 1994. W.R. Gilks, S. Richardson, D.J. Spiegelhalter: Markov Chain Monte Carlo in Practice. Chapman&Hall/CRC London 1996. (User Manual, chapter 18) Jawień W., Wandas M.: Praktyka modelowania farmakokinetyczno-farmakodynamicznego. Część I. Aspekt statystyczny i obliczeniowy. Farm.Pol. 60: (2004). Część II. Programy komputerowe. Farm.Pol. 60: (2004).

31 Farmakokinetyka niezależna od modelu
Yamaoka K., Nakagawa T., Uno T.: Statistical moments in pharmacokinetics. J.Pharmacokin.Biopharm 6: (1978). T.W. Hermann: Farmakokinetyka Teoria i Praktyka. PZWL, W-wa 2002.