HIV/AIDS – KLINIKA Elżbieta Jablonowska

Klasyfikacja zakażenia HIV wg CDC (1992) Kryteria immunologiczne Kryteria kliniczne zakażenia bezobjawo we zakażenia objawowe poza A i C AIDS CD4/ul A B C 1. >500 A1 B1 C A2 B2 C2 3. <200 A3 B3 C3

Klasyfikacja zakażeń HIV Kategoria kliniczna A pierwotne zakażenie HIV - bezobjawowe - ostra choroba retrowirusowa przetrwała limfadenopatia bezobjawowe zakażenie HIV

Ostra choroba retrowirusowa Gorączka > 95% Powiększenie węzłów chłonnych 74% Zapalenie gardła 70% Wysypka 70% Bóle stawowo – mięśniowe 54% Biegunka 32% Bóle głowy 32% Nudności, wymioty 29% Powiększenie wątroby i śledziony 14%

Klasyfikacja zakażeń HIV Kategoria kliniczna B kandydoza j.ustnej leukoplakia włochata półpasiec neuropatia obwodowa rak przedinwazyjny szyjki macicy małopłytkowość samoistna objawy ogólne utrzymujące się ponad miesiąc choroby zapalne miednicy małej

Klasyfikacja zakażeń HIV kategoria kliniczna C (choroby wskaźnikowe o etiologii bakteryjnej) Gruźlica płuc i pozapłucna Zespół MAC Bakteryjne zapalenia płuc > 2x w roku Nawracająca posocznica salmonellozowa

Klasyfikacja zakażeń HIV kategoria kliniczna C (choroby wskaźnikowe o etiologii grzybiczej) kandydoza przełyku, tchawicy, oskrzeli Kryptokokoza pozapłucna PCP

Klasyfikacja zakażeń HIV kategoria kliniczna C (choroby wskaźnikowe o etiologii wirusowej ) CMV retinitis lub choroba wywołana przez CMV (poza dotycząca wątroby, śledziony lub węzłów chłonnych) owrzodzenia HSV >1 miesiąca lub zapalenie oskrzeli, płuc lub przełyku w wieku powyżej 1 miesiąca) HIV encefalopatia zespół wyniszczenia wywołany wirusem HIV Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia

Klasyfikacja zakażeń HIV kategoria kliniczna C (choroby wskaźnikowe - nowotwory ) chłoniaki nieziarnicze Pierwotny mózgu Immunoblastyczny Burkitta mięsak Kaposiego rak szyjki macicy - inwazyjny

LECZENIE OSOBY HIV+ usuwanie ognisk infekcji leczenie infekcji oportunistycznych profilaktyka infekcji oportunistycznych leczenie antyretrowirusowe

LECZENIE INFEKCJI OPORTUNISTYCZNYCH (1) Gruźlica - przez 12 m-cy leki p/prątkowe PCP - Biseptol iv 8-12 amp/d + sterydy Toksoplazmoza mózgu Daraprim 200mg 100mg/d Sulfadiazyna 4g/d Antrex 15 mg CMV retinitis - Gancyklovir (Cymevane)

LECZENIE INFEKCJI OPORTUNISTYCZNYCH (2) Grzybice Flukonazol (do 400mg/d) Ketokonazol Orungal Amfoterycyna Varicella-zoster, herpes Acyclovir (Zovirax, Herpesin)

PROFILAKTYKA PIERWOTNA ZAKAŻEŃ OPORTUNISTYCZNYCH Gruźlica - próba tuberkulinowa > 5 mm rtg płuc bz, BK (-) Hydrazyd 300mg/d przez 6 m-cy CD4 <200 kom/mm3 PCP Biseptol tabl/d Toksoplazmoza CD4 <50 kom/mm 3 MAC Klacid 500mg 2xdz

WSKAZANIA DO LECZENIA ANTYRETROWIRUSOWEGO Pierwotne zakażenie HIV (ostra choroba retrowirusowa) Klinicznie istotne obniżenie się odporności Ciąża (ze względu na płód) Profilaktyka poekspozycyjna

WSPÓŁPRACA Z LEKARZAMI INNYCH SPECJALNOŚCI MY TAKICH NIE LECZYMY

Budowa wirusa

HIV Połączenie gp 120 HIV z receptorem CD4 Połączenie gp 120 HIV z receptorem CD4 limfocyta limfocyta Pomoc koreceptora (CCR5, CXCR4) Pomoc koreceptora (CCR5, CXCR4) Fuzja HIV z błoną komórkową limfocyta (gp-41) Fuzja HIV z błoną komórkową limfocyta (gp-41) RNA wirusa dzięki wirusowej odwrotnej transkryptazie przepisuje RNA na DNA RNA wirusa dzięki wirusowej odwrotnej transkryptazie przepisuje RNA na DNA Integracja wirusowego DNA z DNA limfocyta Integracja wirusowego DNA z DNA limfocyta DNA limfocyta jest fabryką produkującą DNA wirusa DNA limfocyta jest fabryką produkującą DNA wirusa Dochodzi do produkcji poliproteiny wirusa, która później dzięki proteazie jest rozcinana na poszczególne białka wirusowe Dochodzi do produkcji poliproteiny wirusa, która później dzięki proteazie jest rozcinana na poszczególne białka wirusowe

CEL LECZENIA ANTYRETROWIRUSOWEGO zahamowanie replikacji HIV wzrost liczby limfocytów CD4 odbudowa układu immunologicznego zmniejszenie ryzyka infekcji oportunistycznych i progresji do AIDS przedłużenie życia w dobrym stanie ogólnym

CZEGO NIE MOŻNA OSIĄGNĄĆ LECZENIEM ANTYRETROWIRUSOWYM Wyleczenie Zniesienie zakaźności osoby zakażonej Rezerwuary wirusa: - oun - węzły chłonne - układ moczowo-płciowy

Grupy leków antyretrowirusowych Inhibitory odwrotnej transkryptazy nukleotydowe nukleozydowe nienukleozydowe Inhibitory proteazy Inhibitory fuzji Inhibutory integrazy Inhibitory wejścia (koreceptorów)

Rekomendacje PTN Aids 2012

EACS (European AIDS Clinical Society) October 2011 CD4 cells/ul C=consider D=defer R-use >500 Asymptomatic HIV infectionCD Symptomatic HIV disease (CDC B or C conditions) incl. tuberculosisRR Primary HIV infectionCC Pregnancy (before third trimester)RR Conditions (likely or possibly) associated with HIV, other than CDC stage B or C disease: RR HIV-associated kidney diseaseRR HIV-associated neurocognitive impairmentRR Hodgkins lymphomaRR HPV-associated cancersRR Other non-AIDS-defining cancers requiring chemo- and/or radiotherapyCC Autoimmune disease – otherwise unexplainedCC High risk for CVD (> 20 % estimated 10-yr risk) or history of CVDCC HBV requiring anti-HBV treatmentRR HBV not requiring anti-HBV treatmentC/RD HCV for which anti-HCV treatment is being considered or givenRD HCV for which anti-HCV treatment not feasibleRC

IAS-USA Guidelines, July 2012: Specific Condition and Recommendation CD4+ cell count 500 (AIa) CD4+ cell count > 500 (BIII) Pregnant women (AIa) Older than 60 yrs of age (BIIa) Active HBV coinfection (AIIa) HCV coinfection (CIII)* HIV-associated nephropathy (AIIa) Primary infection (BIII) *Pts with HCV coinfection and CD4+ count > 500 cells/mm³ may delay antiretroviral therapy until after completion of HCV treatment. Regardless of symptoms.

Wytyczne PTN AIDS 2012

Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI) Zidowudina AZT Retrovir Emtricitabina FTC Emtriva Lamiwudina 3TC Epivir Didanozyna ddI Videx Stawudina d4T Zerit Abacavir ABC Ziagen

Leki z grupy inhibitorów nukleozydowych mogą działać toksycznie na mitochondria. Najgroźniejszym skutkiem toksyczności mitochondrialnej jest mogąca zagrażać życiu kwasica mleczanowa. Inne objawy - zapalenie trzustki - polineuropatia, - lipoatrofia - supresja szpiku (pancytopenia) - miopatia Inhibitory nukleozydowe mogą też powodować bóle głowy i reakcje nadwrażliwości.

Nukleotydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy (NtRTI) Tenofovir TDF Viread (objawy niepożądane uszkodzenie nerek zespół Fanconiego) Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI) Nevirapina NVP Viramune Efavirenz EFV Stocrin Etraviryna Intelence ETV

Objawy niepożądane: - zapalenie wątroby - wysypki (objawy nadwrażliwości) - ze strony OUN (Stocrin) Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy

Inhibitory proteazy Saquinavir SQV Invirase Indinavir IDV Crixivan Atazanavir ATV Reyataz Fosamprenavir FPV Telzir Ritonavir RTV Norvir Nelfinavir NFV Viracept Lopinavir LPV Kaletra (LPVr) Darunavir DRV Prezista

Inhibitory proteazy mogą powodować : - nieprawidłowe rozmieszczenie tkanki tłuszczowej (lipodystrofia) cukrzycę, stężenie cholesterolu i TGL zwiększone krwawienia u chorych na hemofilię biegunki, nudności, bóle brzucha zapalenie wątroby

Inhibitor fuzji Enfuvirtide ENF Fuzeon Podawany podskórnie, objawy miejscowe.

Zasady HAART (Highly active antiretroviral therapy) Leczenie skojarzone co najmniej 3 lekami równocześnie Łączenie leków z różnych grup Leczenie do końca życia Przestrzeganie zaleconego dawkowania > 95%

Inhibitory integrazy Raltegrawir RLV Isentress -dobrze tolerowany -wzrost ALT, AST, CK Elvitegravir w badaniach klinicznych

Inhibitory koreceptorów Maraviroc -Celsentri Inhibitor receptora CCR5 więc działa na wirusa CCR5 tropowego (konieczność wykonania testu na tropizm

Jak istotna jest adherencja ? (przestrzeganie zaleconego dawkowania) Adherencja Pełna supresja wirusa >95 % 81 % 90 – 95 % 65 % 80 – 90 % 50 % 70 – 80 % 25 % <70 % 6 % Paterson D et al Conference on retrovirus and Opportunistic Infections Chicago 1999

Dowody skuteczności leczenia ARV spadek poziomu wiremii HIV < 50 kopii/ml wzrost liczby komórek CD4 poprawa ogólnego stanu chorego

Niepowodzenie leczenia antyretrowirusowego wzrost wiremii spadek liczby limfocytów CD4 wystąpienie zakażeń oportunistycznych Przyczyny: -powstanie opornego szczepu wirusa - błędne dawkowanie (interakcje lekowe) - brak adherencji

Zmiana zestawu leków ARV Niepowodzenie terapeutyczne Badanie oporności wirusa HIV na leki ARV met. genotypowania Toksyczność leków

Leczenie ARV - problemy Adherencja pacjenta Narastająca oporność wirusa Objawy toksyczne leków Interakcje lekowe Współzakażenie HCV i HBV