Technologia form suchych R&D i wytwarzanie

Tematyka seminariów Surowce farmaceutyczne, ich dobór na etapie rozwoju produktu. Kwalifikacja dostawców. Technologia wytwarzania form suchych w skali produkcyjnej. Mechanizmy poszczególnych etapów wytwarzania. Parametry procesowe i ich wpływ na parametry produktu. Parametry krytyczne. Sterowanie procesem. Optymalizacja procesu wytwarzania. Problemy związane z powiększaniem skali wytwarzania. Analiza trendów parametrów produktu i parametrów procesowych. Kwalifikacja urządzeń procesowych. Walidacja procesu wytwarzania w skali produkcyjnej. Wybór parametrów krytycznych. Zasady i wytyczne.

Najważniejsze etapy cyklu życia produktu Rozwój Produktu Transfer technologii Produkcja Komercyjna Zaprzestanie Produkcji

Główne drogi wytwarzania Metoda bezpośredniej kompresji Metoda granulacji na mokro TABLETKOWANIE / KAPSUŁKOWANIE MIESZANIE (HOMOGENIZACJA) OBRÓBKA SUROWCÓW NAWAŻANIE TABLETKOWANIE / KAPSUŁKOWANIE MIESZANIE (HOMOGENIZACJA) PRZESIEWANIE (KALIBRACJA) SUSZENIE GRANULACJA OBRÓBKA SUROWCÓW NAWAŻANIE

Tabletkowanie bezpośrednie Zalety Zalety korzyści ekonomiczne (proces prosty i szybki), oszczędność energii, czasu, mediów proces korzystny dla substancji wrażliwych na temp., wilgoć proces wskazany dla substancji o dobrych właściwościach tabletkujących (można również stosować dla substancji o słabych właściwościach tabletkujących w małych dawkach)

Tabletkowanie bezpośrednie wady proces dobry tylko dla substancji o bardzo dobrych właściwościach tabletkujących i o dobrej sypkości surowce specjalnie modyfikowane o polepszonych właściwościach tabletkujących mogą podnosić koszty wytwarzania ryzyko segregacji surowców trudność w uzyskaniu homogennej mieszaniny (szczególnie dla bardzo małych dawek) lub dla mieszanek barwnych

Granulacja Przeprowadzenie sproszkowanej lub płynnej substancji czynnej oraz substancji pomocniczych w postać jednolitych aglomeratów (0,1 – 2 mm) Granulacja ma na celu zapewnienie równomiernego zsypywania do matrycy i jej dokładne wypełnienie, ułatwia również związanie masy tabletkowej podczas procesu prasowania.

Granulacja zalety poprawia właściwości tabletkujące substancji (daje możliwość tabletkowania / kapsułkowania substancji o słabych właściwościach tabletkujących (proces dobry dla produktów o dużej dawce) poprawia właściwości zsypujące substancji zwiększa gęstość nasypową substancji umożliwia otrzymanie jednorodnej mieszaniny substancji i (ułatwia tabletkowania / kapsułkowania produktów o bardzo małej dawce)

Granulacja zalety c.d. zapobiega segregacji (proces wskazany dla produktów w skład których wchodzą surowce o dużym zróżnicowaniu wielkości cząstek) daje duże możliwości sterowania parametrami produktu (wpływ na parametry fizyczne tabletek np. twardość, czas rozpadu i parametry farmakologiczne np. uwalnianie)

Granulacja wady proces wieloetapowy (wymaga większej ilości urządzeń) proces stosunkowo długi wymaga dłuższej optymalizacji, więcej pkt. krytycznych wymaga więcej pkt. kontroli procesu (np. temp, czas, zawartość wilgoci) proces mniej korzystny ekonomicznie (stosunkowo duże zużycie energii, mediów, czasu, zaangażowanie większej liczby personelu) proces niekorzystny dla produktów (substancji) wrażliwych na temperaturę, wilgoć proces powoduje większe straty produktu

Granulacja granulacja mokra granulacja fluidalna podnoszenie właściwości tabletkujących substancji uzyskiwanie produktów o różnych właściwościach (np. uwalnianie) dla produktów o bardzo małej dawce dla produktów o bardzo małej dawce (API w formie roztworu) dla produktów o surowcach o zróżnicowanej wielkości cząstek dla produktów o surowcach o podobnej wielkości cząstek proces dłuższy (więcej etapów, więcej urządzeń, dłuższy czas) proces krótszy (mniej etapów) lepsza kontrola / sterowanie procesem

Tabletkowanie / kapsułkowanie bezpośrednie Etapy wytwarzania Tabletkowanie / kapsułkowanie bezpośrednie Granulacja TABLETKOWANIE / KAPSUŁKOWANIE MIESZANIE (HOMOGENIZACJA) OBRÓBKA SUROWCÓW NAWAŻANIE TABLETKOWANIE / KAPSUŁKOWANIE MIESZANIE (HOMOGENIZACJA) SIANIE (KALIBRACJA) SUSZENIE GRANULACJA OBRÓBKA SUROWCÓW NAWŻANIE

Surowce Wypełniające (fillers) Wiążące (lepiszcza) (binders) Rozsadzające (disintegrants) Poślizgowe (glidants) Smarujące (lubricants) Antyadhezyjne (antiadherents) Wpływające na zapach, smak, kolor

Wpływające na charakterystykę procesu wytwarzania Surowce Wpływające na charakterystykę procesu wytwarzania Wypełniające Wiążące (lepiszcza) Rozsadzające Poślizgowe Smarujące Antyadhezyjne

Surowce Wpływające na charakterystykę produktu (wpływ na farmakologię produktu) Rozsadzające Powierzchniowo czynne Wpływające na zapach, smak, kolor Utrzymujące pH

Surowce wypełniające służą jako uzupełnianie masy granulatu / mieszanki gdy zbyt mała ilość substancji czynnej uniemożliwia sporządzenie granulatu / tabletek nie mogą powodować niezgodności z substancją czynną surowce rozpuszczalne w wodzie są wskazane w przypadkach gdy substancja czynna bardzo słabo lub słabo rozpuszcza się w wodzie (w celu ominięcia problemów biodostępności)

Surowce wypełniające surowce wypełniające rozpuszczalne w wodzie cukry Laktoza Dekstroza Glukoza Sacharoza polimery cukrowe Sorbitol Mannitol Ksylitol nierozpuszczalne w wodzie Celuloza sole nieorganiczne CaHPO4 x 2H2O CaHPO4 CaCO3

Laktoza jednowodna i dekstroza dobra rozpuszczalność w wodzie dobra sypkość i właściwości tabletkujące przyjemny smak dobre w połączeniach z MCC preferowane dla tabletek do żucia, musujących powodują niezgodność chemiczną w wysokich temp. z substancjami zawierającymi grupy aminowe oraz z silnymi utleniaczami

Sorbitol, mannitol dobre właściwości (zsypujące – sorbitol) i tabletkujące (sorbitol, mannitol) właściwości higroskopijne klejenie do stempli (> 40 %) pogarszają parametr ścieralności wpływają na spadek twardości tabletek tworzą chelaty z jonami metali – mogą powodować zmiany zabarwienia

Celuloza mikrokrystaliczna (MCC) dobre właściwości zsypujące i tabletkujące działanie rozsadzające surowiec dobry do bezpośredniego tabletkowania i granulacji właściwości higroskopijne

Celuloza mikrokrystaliczna (MCC) drobna MCC lepsza twardość tabletek gorsza sypkość wolniejszy rozpad lepsza ścieralność grubsze ziarno MCC niższa twardość tabletek lepsza sypkość szybszy rozpad gorsza ścieralność duża gęstość nasypowa MCC dobra twardość tabletek szybszy czas rozpadu dobra ścieralność niska zawartość wilgoci w MCC dobry rozpad umiarkowana ścieralność

CaHPO4 bardzo dobra sypkość (duża gęstość nasypowa) dobre właściwości tabletkujące synergizm działania w połączeniach z MCC możliwe niezgodności chemiczne

Surowce wiążące pozwalają na uzyskanie / uformowanie granulatu z surowców sypkich mogą być stosowane w postaci roztworów lub w postaci sypkiej

Substancje wiążące w postaci roztworów surowiec rekomendowana stężenie roztworu kleiki skrobiowe 10 % kleiki żelatynowy 10 – 20 % roztwór glukozy 25 – 50 % roztwór etylocelulozy 5 % roztwór PVP różne stężenia (szeroki zakres)

PVP dobrze rozpuszczalny w wodzie (gorącej i zimnej) zastosowanie w tabletkowaniu bezpośrednim (DC), typ. K-90 zastosowanie w mokrej granulacji w postaci roztworu lub dodany bezpośrednio do pozostałych surowców, typ K-25, K-30 poprawia uwalnianie słabo rozpuszczalnych w wodzie substancji czynnych

Surowce rozsadzające mają za zadanie spowodować możliwie szybki rozpad tabletki na drobne cząstki w chwili zetknięcia się jej z wodą sposoby rozpadu przebiega : - najpierw do granulek, następnie do proszku - na zasadzie rozpuszczania kolejnych warstw rozpad przyspiesza rozpuszczanie substancji czynnej z tabletki a następnie jej wchłanianie

Surowce rozsadzające surowce rozsadzające mechanizm działania wchłanianie wody na bazie celulozy Kroskarmeloza mechanizm działania wchłanianie wody + pęcznienie na bazie powidonu Krospovidon mechanizm działania pęcznienie na bazie skrobi Skrobi glikolan sodowy

Substancje poślizgowe właściwe poślizgowe – wpływają korzystnie na sypkość granulatu, ułatwiają zsypywanie się granulatów z leja nasypowego i lepsze, bardziej równomierne wypełnienie matryc talk skrobia krzemionka koloidalna stearynian magnezu stearynian wapnia laurylosiarczan sodowy

Substancje poślizgowe surowiec rekomendowana ilość talk 5 % skrobia kukurydziana 5 – 10 % Aerosil 1 – 3 % (optymalnie ~ 1 %) Cab-O-Sil (kwas krzemowy koloidalny) 0,1 – 0,5 % Syloid

Substancje smarujące smarujące – zmniejszają tarcie pomiędzy granulkami podczas zgniatania i tarcie pomiędzy tabletką a ścianą matrycy (ułatwiając przez to wypchnięcie tabletki z matrycy) talk stearynian magnezu stearynian wapnia

Substancje smarujące surowiec rekomendowana ilość magnezu stearynian 0,3 – 2 % wapnia stearynian 0,5 – 2% kwas stearynowy 1 – 3 %

Substancje poślizgowe antyadhezyjne – zapobiegają przyklejaniu się masy tabletkowej do ścian matrycy i powierzchni stempli talk stearynian magnezu parafina skrobia kukurydziana laurylosiarczan sodu

Substancje antyadhezyjne surowiec rekomendowana ilość talk 1 – 5 % skrobia kukurydziana 3 – 10 % laurylosiarczan sodu < 1 %

Tabletkowanie / kapsułkowanie bezpośrednie Etapy wytwarzania Tabletkowanie / kapsułkowanie bezpośrednie Granulacja TABLETKOWANIE / KAPSUŁKOWANIE MIESZANIE (HOMOGENIZACJA) OBRÓBKA SUROWCÓW NAWAŻANIE TABLETKOWANIE / KAPSUŁKOWANIE MIESZANIE (HOMOGENIZACJA) SIANIE (KALIBRACJA) SUSZENIE GRANULACJA OBRÓBKA SUROWCÓW NAWŻANIE

Obróbka surowców etapy i parametry procesu rodzaj operacji cel parametry wpływ na produkt mielenie / mikronizacja uzyskanie rozdrobnienia Ø siatki [mm] uwalnianie parametry fizyczne mieszanie wstępne / sianie połączenie 2 lub więcej surowców homogeniczność API równomierne rozprowadzenie surowca barwnego

Tabletkowanie / kapsułkowanie bezpośrednie Etapy wytwarzania Tabletkowanie / kapsułkowanie bezpośrednie Granulacja TABLETKOWANIE / KAPSUŁKOWANIE MIESZANIE (HOMOGENIZACJA) OBRÓBKA SUROWCÓW NAWAŻANIE TABLETKOWANIE / KAPSUŁKOWANIE MIESZANIE (HOMOGENIZACJA) SIANIE (KALIBRACJA) SUSZENIE GRANULACJA OBRÓBKA SUROWCÓW NAWŻANIE

Granulacja podstawowe metody granulacji granulacja fluidalna granulacja mokra kompaktorowanie ekstruzja

Granulacja mechanizm Granulacja przez sklejanie cząstek cząstka surowca substancja wiążąca aglomerat cząstki połączone mostkiem (adhezja)

Granulacja mechanizm Granulacja przez częściowe rozpuszczanie cząstka surowca częściowo rozpuszczona aglomerat połączenie przez rekrystalizację

Granulacja mokra granulator (high shear mixer, HSM)

Granulacja mokra etapy i parametry procesu Mieszanie surowców czas, obroty mieszadła Zwilżanie (dodawanie lepiszcza) obroty mieszadła, ilość lepiszcza, prędkość podawania lepiszcza Granulacja (formowanie granulatu) czas, prędkość mieszadła, prędkość turbiny

Granulacja mokra punkt końcowy procesu moment obrotowy mieszadła czas procesu ocena wizualna

Granulacja mokra problemy nieprawidłowo / nieodpowiednio uformowany granulat nadmierne zwilżenie produktu przerobiony granulat, zbyt duże granulki, bryły zbyt słabo uformowany granulat, zbyt małe granulki, pył segregacja surowców, niehomogeniczny granulat

Granulacja mokra problemy zapobieganie nadmierne zwilżenie produktu zmniejszenie prędkości podawania lepiszcza zmniejszenie ilości wody (roztworu) zwiększenie prędkości mieszadła podczas granulacji nadmierne miejscowe zwilżenie produktu użycie dyszy atomizującej do podawania lepiszcza

Granulacja mokra problemy zapobieganie przerobiony granulat, zbyt duże granulki, bryły zwiększenie prędkości turbiny zmniejszenie prędkości mieszadła podczas granulacji skrócenie czasu granulacji

Granulacja mokra problemy zapobieganie zbyt słabo wyrobiony granulat, zbyt małe granulki, pył zwiększenie prędkości podawania lepiszcza zwiększenie ilości wody (roztworu) użycie lepiszcza o lepszych (bardziej odpowiednich) właściwościach zwiększenie ilości lepiszcza zwiększenie prędkości mieszadła podczas etapu zwilżania i granulacji wydłużenie czasu granulacji

Granulacja mokra problemy zapobieganie segregacja surowców, niehomogeniczny granulat (surowce wyjściowe o różnej gęstości nasypowej, różnych wielkościach i kształtach ziaren) optymalizacja prędkości mieszadła optymalizacja czasu mieszania

Granulacja fluidalna granulator fluidalny (fluid-bed granulator, FBG)

Granulacja fluidalna mechanizm Formowanie rdzeni przez cząstki surowca Łączenie rdzeni miedzy sobą Formowanie się złoża

Granulacja fluidalna etapy i parametry procesu podgrzewanie wstępne surowców objętość powietrza wlot., temp. powietrza wlot., temp. produktu zwilżanie, granulacja, suszenie objętość powietrza wlot., temp. powietrza wlot., temp. produktu, ilość i prędkość podawania lepiszcza, ciśnienie powietrza atomizującego suszenie objętość powietrza wlot., temp. powietrza wlot., zawartość wilgoci w produkcie

Granulacja fluidalna problemy nieprawidłowo / nieodpowiednio uformowany granulat nadmierne zwilżenie produktu zbyt duże granulki, zbrylenia zbyt małe granulki, pył zbyt mała gęstość nasypowa produktu segregacja surowców, niehomogeniczny granulat

Granulacja fluidalna problemy zapobieganie nadmierne zwilżenie produktu zbyt duże granulki, zbrylenia zmniejszenie prędkości podawania lepiszcza zwiększenie temp. powietrza wlot i temp. produktu zwiększenie ciśnienia atomizującego zwiększenie objętości powietrza wlot.

Granulacja fluidalna problemy zapobieganie zbyt małe granulki, pył zmniejszenie temp. produktu zmniejszenie objętości powietrza wlot. zmniejszenie ciśnienia atomizującego użycie lepiszcza o lepszych (bardziej odpowiednich) właściwościach zwiększenie ilości lepiszcza zwiększenie stężenia lepiszcza skrócenie czasu suszenia

Granulacja fluidalna problemy zapobieganie zbyt mała gęstość nasypowa produktu (przyczyna: surowce o kształcie igieł, włókien) obróbka surowców (mielenie) wstępne zwilżenie surowców (przed rozpoczęciem podawania lepiszcza) zmiana technologii na granulację mokrą

Granulacja fluidalna problemy zapobieganie segregacja surowców, niehomogeniczny granulat (surowce wyjściowe o różnej gęstości nasypowej, różnych wielkościach i kształtach ziaren) zmniejszenie objętości powietrza podczas załadunku surowców (ewentualnie załadunek ręczny) zmiana surowca (dobranie surowca o innym rozdrobnieniu) podanie surowca (występującego w małej ilości) w postaci roztworu / zawiesiny 55

Tabletkowanie / kapsułkowanie bezpośrednie Etapy wytwarzania Tabletkowanie / kapsułkowanie bezpośrednie Granulacja TABLETKOWANIE / KAPSUŁKOWANIE MIESZANIE (HOMOGENIZACJA) OBRÓBKA SUROWCÓW NAWAŻANIE TABLETKOWANIE / KAPSUŁKOWANIE MIESZANIE (HOMOGENIZACJA) SIANIE (KALIBRACJA) SUSZENIE GRANULACJA OBRÓBKA SUROWCÓW NAWŻANIE

Suszenie fluidalne czas procesu powinien być możliwie najkrótszy temp. procesu powinna być bezpieczna dla produktu wilgotność powietrza wlotowego powinna być możliwie niska (im niższa ty proces bardziej wydajny)

Suszenie fluidalne etapy i parametry procesu objętość powietrza wlot., temp. powietrza wlot., temp. produktu chłodzenie

Suszenie fluidalne punkt końcowy procesu zawartość wilgoci [%] czas procesu temp. produktu / temp. powietrza wylotowego

Suszenie fluidalne etapy i parametry procesu cel parametry wpływ na produkt suszenie obniżenie zawartości wilgoci objętość powietrza wlot. [m3/h] temp. powietrza wlot. [°C] twardość tabletek ścieralność zawartość API chłodzenie obniżenie temp. produktów (dla produktów wrażliwych)

Tabletkowanie / kapsułkowanie bezpośrednie Etapy wytwarzania Tabletkowanie / kapsułkowanie bezpośrednie Granulacja TABLETKOWANIE / KAPSUŁKOWANIE MIESZANIE (HOMOGENIZACJA) OBRÓBKA SUROWCÓW NAWAŻANIE TABLETKOWANIE / KAPSUŁKOWANIE MIESZANIE (HOMOGENIZACJA) SIANIE (KALIBRACJA) SUSZENIE GRANULACJA OBRÓBKA SUROWCÓW NAWŻANIE

Ujednolicenie granulatu siatki do kalibracji

Ujednolicenie granulatu typy siatek siatki do kalibracji suchej siatka tarkowa, oczka okrągłe siatka płaska, oczka okrągłe

Ujednolicenie granulatu typy siatek siatki do kalibracji mokrej siatki płaskie, oczka prostokątne

Ujednolicenie granulatu wybór typu siatki kształt oczka zależy od etapu procesu (granulat mokry lub suchy) wielkość oczka mniejsza średnica oczka – drobniejszy granulat większa średnica oczka – grubszy granulat oczka płaskie – grubszy granulat oczka tarkowe – drobniejszy granulat, większa wydajność

Ujednolicenie granulatu wybór prędkości mieszadła większa prędkość – drobniejszy granulat i większa wydajność procesu wybór rodzaju mieszadła mieszadło o przekroju kolistym – granulat suchy i mokry mieszadło o przekroju czworokąta – granulat mokry i suchy (drobniejszy granulat i większa wydajność procesu)

Kalibracja / ujednolicenie etapy i parametry procesu ujednolicenie / kalibracja granulatu cel parametry wpływ na produkt kalibracja uzyskanie pożądanej wielkości ziarna granulatu Ø siatki [mm] prędkość mieszadła [obr/min] twardość tabletek czas rozpadu ścieralność jednolitość masy uwalnianie API

Tabletkowanie / kapsułkowanie bezpośrednie Etapy wytwarzania Tabletkowanie / kapsułkowanie bezpośrednie Granulacja TABLETKOWANIE / KAPSUŁKOWANIE MIESZANIE (HOMOGENIZACJA) OBRÓBKA SUROWCÓW NAWAŻANIE TABLETKOWANIE / KAPSUŁKOWANIE MIESZANIE (HOMOGENIZACJA) SIANIE (KALIBRACJA) SUSZENIE GRANULACJA OBRÓBKA SUROWCÓW NAWŻANIE

Homogenizacja etapy i parametry procesu mieszanie / homogenizacja / mieszanie z surowcami fazy zewnętrznej cel parametry wpływ na produkt mieszanie homogenizacja smarowanie V kontenera [l] prędkość [obr/min] czas [t] jednolitość zawartości API jednolitość barwy twardość

Homogenizacja etapy i parametry procesu przygotowanie mieszanki do bezpośredniego tabletkowania cel parametry wpływ na produkt kolejność załadunku surowców ograniczenie strat surowców - zawartość API jednolitość zawartości API jednolitość barwy pozytywny wpływ na proces mieszania / homogenizacji

Parametry mieszanki i granulatu

Parametry mieszanki do bezpośredniego tabletkowania gęstość nasypowa luźna [g/ml] gęstość nasypowa ubita [g/ml] sypkość [sec/100 ml], kąt zsypywania rozdrobnienie zawartość wilgoci [%] ?

Parametry granulatu . gęstość nasypowa luźna [g/ml] . gęstość nasypowa ubita [g/ml] . rozdrobnienie / kształt granulek . sypkość [sec/100 ml], kąt zsypu . porowatość . zawartość wilgoci [%] w granulacie (po suszeniu) w granulacie (po dodaniu surowców fazy zewnętrznej)

Gęstość nasypowa [g/ml] gęstość nasypowa luźna d bulk [g/ml] gęstość nasypowa ubita d tapped [g/ml] d tapped wsp. Hausnera = ------------------ (Hausner ratio) d bulk zakres: od 1,0 (bardzo dobre właściwości tabletkujące) do 1,6 (bardzo słabe właściwości)

Gęstość nasypowa [g/ml] gęstość nasypowa luźna d bulk [g/ml] gęstość nasypowa ubita d tapped[g/ml] (d tapped - d bulk) wsp. tabletk. = 100 % x ------------------- (compressibility index) d tapped zakres: < 10 (bardzo dobre właściwości tabletkujące) > 38 (bardzo słabe właściwości)

Sypkość swobodny przepływ przez lejek masy M lub objętości V granulatu w jednostce czasu [g/sec, ml/sec] kąt zsypu, kat pomiędzy powierzchnia boczną a podstawą stożka utworzonego przez granulat zakres: 25° (bardzo dobre właściwości) > 66 ° (bardzo, bardzo słabe właściwości)

Tabletkowanie / kapsułkowanie bezpośrednie Etapy wytwarzania Tabletkowanie / kapsułkowanie bezpośrednie Granulacja TABLETKOWANIE / KAPSUŁKOWANIE MIESZANIE (HOMOGENIZACJA) OBRÓBKA SUROWCÓW NAWAŻANIE TABLETKOWANIE / KAPSUŁKOWANIE MIESZANIE (HOMOGENIZACJA) SIANIE (KALIBRACJA) SUSZENIE GRANULACJA OBRÓBKA SUROWCÓW NAWŻANIE

Schemat procesu tabletkowania

Tabletkowanie parametry procesu cel parametry wpływ na kompresja główna (właściwa) uzyskanie tabletki nacisk główny [kN] prędkość tabletkowania [tbl/h] twardość tabletek czas rozpadu ścieralność jednolitość masy uwalnianie API kompresja wstępna usunięcie powietrza z granulatu / mieszanki siła nacisku wstępnego [kN] wygląd

Tabletkowanie parametry procesu cel parametry wpływ na napełnianie matryc uzyskanie pożądanej masy tabletki rodzaj i prędkość wiatraków napełniających [obr/min] jednolitość masy

Parametry tabletek Parametry fizyczne wygląd masa [mg] średnia masa jednolitość masy czas rozpadu [min] twardość [N] ścieralność [%, Δ mg] grubość [mm] średnica [mm] Parametry chemiczne tożsamość zawartość API uwalnianie API czystość chemiczna czystość mikrobiologiczna

krzywki, wiatraki, stemple OPRZYRZĄDOWANIE krzywki, wiatraki, stemple

Krzywka napełniająca Wielkość krzywki napełniającej H [mm] teoretyczna głębokość napełnienia powiększona o 2 – 3 mm M H = ----------- + 2 (3) [mm] S x V

Masa tabletek masa tabletek jest determinowana parametrem głębokość napełnienia matrycy [mm] prawidłowa głębokość napełnienia jest zależna od krzywki napełniającej wybór wielkości krzywki zależy od gęstości nasypowej granulatu / mieszanki

Obliczanie głębokości napełnienia Potrzebne dane: masa tabletki, M [mg] pole powierzchni podstawy tabletki, S [mm2] gęstość nasypowa, V [mg/mm3]

Obliczanie głębokości napełnienia Głębokość napełnienia, H [mm] M H = ----------- [mm] S x V

Krzywka napełniająca Zbyt mała krzywka napełniająca niemożliwe uzyskanie nominalnej masy większa wartość odchylenia standardowego (RSD) dla masy tabletek

Krzywka napełniająca Zbyt duża krzywka napełniająca niepotrzebne wydłużenie czasu dozowania do matryc zmniejszenie precyzji dozowania (stempel dolny musi przebyć dłuższą drogę w tym samym czasie) większa wartość odchylenia standardowego (RSD) dla masy tabletek

Krzywka napełniająca Zbyt duża krzywka napełniająca (c.d.) wpływ na właściwości granulatu / mieszanki – spora część materiału podlega recyrkulacji wydłużenie drogi stempla dolnego powoduje zasysania większej ilości powietrza do matrycy (co może skutkować tendencją do wieczkowania)

Wiatraki / mieszadła

Wiatraki / mieszadła ilość ramion zasada: większa ilość ramion dla mniejszych tabletek, mniejsza ilość ramion dla większych tabletek

Wiatraki / mieszadła typ / kształt ramion poprawiają sypkość granulatu rozbijają zbrylenia zmniejszają RSD masy tabletek dla granulatów o słabej sypkości sprzyjają nadmiernemu procesowi rozproszenia substancji poślizgowych (overlubrication) gorsze dla granulatów wrażliwych na powyższe zjawisko mogą przyczyniać się do obniżania twardości tabletek 16 ramion 8 ramion

Wiatraki / mieszadła typ / kształt ramion sprzyjają osiągnięciu / podniesieniu twardości tabletek bardziej odpowiednie dla granulatów wrażliwych na zjawisko overlubrication granulat jest przesuwany pomiędzy ramionami, nie ma dodatkowego mieszania bardziej wrażliwe na prędkość pracy 8 ramion

Wiatraki / mieszadła Podsumowanie ilość ramion w zależności od masy tabletki rodzaj materiału (brąz, stal) kształt przekroju ramienia (kolisty, prostokątny) prędkość wiatraków - zapewniająca uzyskanie minimalnego RSD powinna być możliwie najmniejsza

Stemple

Stemple mają określony wymiary; (trzon): długość, średnica; część robocza: kształt średnica, grawer) wymiary trzonów stempli oraz matryc wykonywane są w kilku standardach (kompatybilnych z różnymi typami tabletkarek) różnice w długości pomiędzy poszczególnymi stemplami wynikają z: naturalnego zużycia szybsze zużycie z powodu stosowania dużych sił nacisku nieprawidłowego smarowania stempli podczas pracy interakcji części roboczej stempla z produktem

Stemple PROBLEMY duże rozrzuty w długości poszczególnych stempli (różnice w długości poza tolerancją) powodują problemy z uzyskaniem prawidłowej masy (zwiększają RSD masy tabletek) problemy z uzyskaniem prawidłowej twardości problemy z wyrzutem tabletki z matrycy problemy prowadzące do uszkodzenia tabletkarki

Stemple Problemy podklejanie stempli Przywieranie granulatu do powierzchni stempla lub matrycy (sticking) Przywieranie granulatu do detali na stemplu (do graweru, kreski dzielącej) (picking) 98

Stemple Problemy podklejanie stempli przyczyny sticking „klejące” właściwości granulatu / surowców niedostateczna ilość surowca poślizgowego zbyt słabo uformowany granulat (spora ilość pyłu) zbyt niski nacisk podczas tabletkowania nieodpowiedni kształt tabletki zbyt wysoka zawartość wilgoci w granulacie nieodpowiednio gładka powierzchnia stempla 99

Stemple Problemy podklejanie stempli przyczyny picking ostre kąty znaków (litery, cyfry) w grawerze zbyt małe znaki „półwyspy, wyspy” tworzone przez znaki zbyt głębokie 100

TABLETKOWANIE SIŁA KOMPRESJI

Siła kompresji głównej determinuje ostateczne parametry tabletek twardość grubość czas rozpadu ścieralność siła nacisku głównego, zastosowana do uzyskania odpowiedniej twardości, powinna być możliwie najniższa

Siła kompresji głównej siła nacisku stosowana podczas rutynowego tabletkowania produktu nie powinna przekraczać 80 % dopuszczalnego obciążenia stempla maksymalne dopuszczalne obciążenie stempla (wynika z możliwości technicznych stempla)

Siła kompresji wstępnej umożliwia usunięcie powietrza z matrycy zapobiega zjawisku wieczkowania zapobiega podklejaniu stempli podnosi twardość tabletek ! zazwyczaj wartość siły nacisku wstępnego powinna stanowić 10 – 30 % siły nacisku głównego (lub więcej nawet do 100 %)

Ustalenie wartości siły nacisku projektowanie / optymalizację procesu tabletkowania należy rozpocząć od wyznaczenia charakterystyki – zależności twardości tabletki od siły nacisku (dla danej prędkości tabletkowania) należy wykonać próby tabletkowania w szerokim zakresie sił nacisku i dla różnych prędkości tabletkowania

Przykładowy wykresy zależności twardości tabletek od sił nacisku

Parametry procesu niska prędkość twardość średnia prędkość wysoka prędkość twardość niska prędkość / wysoki nacisk twardość grubość masa (RSD) limit akceptacji (AQL) twardość (wieczko) ścieralność (wieczko) czas rozpadu uwalnianie ocena wyglądu (wieczko) siła kompresji wysoka prędkość / niski nacisk twardość grubość masa (RSD) limit akceptacji (AQL) ścieralność uwalnianie ocena wyglądu (podklejanie stempli)

Kapsułkowanie

Schemat procesu kapsułkowania Usuwanie napełnionych kapsułek Zamykanie kapsułek (cap) Napełnianie kapsułek (body) Selekcja nieotwartych kapsułek Otwieranie kapsułek (cap i body) Orientowanie kapsułek Podawanie kapsułek

Parametry kapsułek Parametry fizyczne wygląd masa zawartości kapsułki [mg] średnia masa jednolitość masy masa wypełnionej kapsułki czas rozpadu [min] Parametry chemiczne tożsamość zawartość API uwalnianie API czystość chemiczna czystość mikrobiologiczna

Parametry procesu kapsułkowania kapsułkowanie cel wpływ na napełnianie kapsułek (dozowniki) uzyskanie pożądanej masy wypełnienia kapsułki masa zawartości kapsułki masa wypełnionej kapsułki sprężanie (kompaktowanie) granulatu / mieszanki umieszczenie produktu w kapsułce czas rozpadu uwalnianie API prędkość kapsułkowania wydajność procesu

Kapsułkowanie Problemy Przyczyny technologiczne: masa kapsułek niska gęstość nasypowa, słaba sypkość granulatu / mieszanki optymalizacja technologii wytwarzania granulatu (jak dla tabletek) oklejanie dozowników tendencje granulatu / mieszanki do klejenia czas rozpadu / uwalnianie zbyt duży stopień kompaktowania granulatu / mieszanki optymalizacja parametrów kapsułkowania

Kapsułkowanie Problemy Przyczyny technologiczne: problemy z pustymi kapsułkami (zwykle spadek wilgoci i związane z tym problemy z otwarciem, zamykaniem, uszkodzeniami kapsułek) niewłaściwe przechowywanie (temp., wilgoć) zmiana / poprawa warunków przechowywania

alternatywa dla różnych metod granulacji Kompaktorowanie tzw. sucha granulacja alternatywa dla różnych metod granulacji

Kompaktorowanie zmiana postaci surowców (mieszanki surowców) w brykiet celem poprawy sypkości aglomeracja surowców poprzez kompresję

Kompaktory

Kompaktorowanie zalety uproszczony proces produkcyjny (mniej kroków, mniejsze zużycie surowców, mniej urządzeń) skrócony czas procesu i czas pracy operatorów poprawa właściwości zsypujących produktu zapobieganie zjawisku segregacji dość prosta zmiana skali wytwarzania

Kompaktowanie etapy i parametry procesu dozowanie surowców grawitacyjnie / pneumatycznie / ręcznie kompaktowanie siła nacisku [kN], prędkość mielenie / kalibracja wielkość sita [mm]