sarkoidoza Dr med. Wojciech Piotrowski Klinika Pneumonologii i Alergologii UM w Łodzi

CHOROBY ŚRÓDMIĄŻSZOWE włóknienie płuc - IPF/UIP O znanej przyczynie Idiopatyczne zapalenie pęcherzyków płucnych - IIP Choroby ziarniniakowe INNE idopatyczne włóknienie płuc - IPF/UIP INNE NSIP DIP AIP RB-ILD COP (BOOP) LIP WJ Piotrowski ATS/ERS 2002

SARKOIDOZA-DEFINICJA Przewlekła choroba ziarniniakowa o nieznanej etiologii, obejmująca przede wszystkim węzły chłonne (w szczególności wnęk płucnych) i miąższ płuca ale również inne narządy. Cechą typową jest tendencja do samoistnych remisji i nawrotów. ATS Statement on sarcoidosis. 1999 WJ Piotrowski

EPIDEMIOLOGIA - zapadalność Szwecja 60/100.000/rok Północna Europa 5-40/100.000/rok Japonia 1-2/100.000/rok USA (afroamerykanie) 35/100.000/rok USA (biali) 11/100.000/rok Polska 10/100.000/rok

EPIDEMIOLOGIA - cd Początek zwykle przed 50 rokiem życia Szczyt zachorowań 20 – 39 rok życia Niewielka przewaga kobiet

EPIDEMIOLOGIA – zmienność przebiegu w zależności od populacji Północna Europa – częściej młodzi, z. Löfgrena, lepsze rokowanie Północna Europa – u kobiet dwa szczyty zachorowań: 25-29 i 65-60 rok życia USA (afroamerykanie) – późniejszy początek, gorsze rokowanie odległe, większy odsetek postaci pozapłucnych Japonia – wysoki odsetek sarkoidozy serca

Etiologia i patogeneza WJ Piotrowski

CHOROBA Predyspozycja genetyczna Czynniki środowiskowe Sarkoidoza rozwija się u osób o bliżej nieokreślonej predyspozycji genetycznej w wyniku pobudzenia układu immunologicznego przez zakaźne lub niezakaźne czynniki („czynnik sarkoidalny”) pełniące rolę słabo-degradowalnych antygenów Predyspozycja genetyczna CHOROBA Czynniki środowiskowe WJ Piotrowski

HLA TCR APC TH4 V  J Ag J  D V Zjawiskiem zapoczątkowującym odpowiedź immunologiczną jest kontakt antygenu z komórką prezentującą antygen (APC - komórki dendrytyczne). Kluczową rolę w prezentacji antygenu limfocytom Th4 odgrywa układ zgodności tkankowej (HLA). HLA TCR APC TH4 V  J Ag J  D V WJ Piotrowski

MHC a sarkoidoza HLA-B8 (postać ostra) HLA-DRB1, DQB1 HLA-A1, -B8, -DR3 (korelacja pozytwna) HLA-B12, -DR4 (korelacja negatywna) HLA-B22 (postać rozsiana, pop. włoska) HLA-DR17 (pop. Skandynawska, dobre rokowanie) HLA-DR15, -DR16 (pop. Skandynawska, przewlekłość) HLA-DRw52 (choroba ograniczona, Japonia) HLA-DR5J (przewlekłość, Japonia) WJ Piotrowski

HLA-DR jako czynnik rokowniczy Berlin et al. Am J Respi Crit Care Med WJ Piotrowski

Podstawową cechą zapalenia w sarkoidozie jest tworzenie ziarniny Podstawową cechą zapalenia w sarkoidozie jest tworzenie ziarniny. Jest to reakcja na nieznany antygen, którego fizjologicznym celem jest jego lokalizacja, ograniczenie zapalenia i ochrona sąsiadujących tkanek

Główne cytokiny odpowiedzialne za tworzenie ziarniny to: IFN-g TNF-a IL-12 IL-18

Th1: INF IL-2 TNF-a Th2: Przewaga cytokin produkowanych przez limfocyty Th1 sprzyja promowaniu zapalenia ziarniniakowego Makrofagi – IL-12 Komórki dendrytyczne Th1: INF IL-2 Th2: IL-4 IL-5 IL-10 TNF-a MAKROFAGI WJ Piotrowski SARKOIDOZA

„czynnik sarkoidalny” CD4+ „czynnik sarkoidalny” makrofag Th0 IFN- Th1 IL-6 IL-12 MIP-1 IL-6 IL-1 TNF- MCP-1 sIL-2R IL-8 IP10 RANTES BAL IL-1 TNF- ACE ziarniniaki TNF- IL-2 TGF- WJ Piotrowski

Rolę limfocytów CD4+ w zapaleniu ziarniniakowym ilustrują obserwacje kliniczne. HIV a sarkoidoza. Infekcja HIV ze znacznie obniżoną populacją CD4+ łagodzi lub wygasza objawy wcześniejszej sarkoidozy Występowanie sarkoidozy (de novo lub nawroty) u pacjentów z AIDS po kuracji HAART, której efektem jest wzrost CD4+ > 200 komórek/l WJ Piotrowski

ECM fibroblasty Makrofagi Komórki tuczne TGF- PDGF IGF-1 GM-CSF U 5-10% chorych na sarkoidozę dochodzi do włóknienia płuc. Przesunięcie równowagi Th1/Th2 w kierunku Th2 związane jest z produkcją cytokin o działaniu profibrogennym. fibroblasty Makrofagi Komórki tuczne ECM TGF- PDGF IGF-1 GM-CSF IL-4,-5,-6,-10,-13 Th1 Th2 WJ Piotrowski

włóknienie MMP-8 MMP-9 destrukcja nieprawidłowe procesy naprawcze Włóknienie może być wynikiem nadmiernej aktywności metaloproteinaz (np. MMP-8 i MMP-9) co przy braku kompensacyjnego wzrostu aktywności tkankowych inhibitorów metaloproteinaz (np. TIMP-1) może prowadzić do degradacji elementów macierzy pozakomórkowej i remodelingu. destrukcja MMP-8 MMP-9 TIMP-1, -2 nieprawidłowe procesy naprawcze włóknienie WJ Piotrowski

włóknienie IL-2 IFN-g AM kolagen Th1 CCL18 fibroblasty Makrofagi pęcherzykowe stymulowane cytokinami wydzielanymi przez limfocyty Th1 produkują fibronektynę i CCL18 (CC motif ligand 18), chemokinę, która stymuluje fibroblasty do zwiększonej produkcji kolagenu. Kolagen stymuluje zwrotnie produkcję CCL18, co prowadzi do wytworzenia mechanizmu błędnego koła i promocji włóknienia. CCL18 IL-2 IFN-g fibroblasty AM kolagen Th1 włóknienie WJ Piotrowski

Sarkoidoza jako choroba zakaźna Sezonowość Zbieżność czasowa i przestrzenna zachorowań Występowanie u pracowników służby zdrowia Sarkoidoza po transplantacji WJ Piotrowski

Potencjalne czynniki etiologiczne infekcyjne nieorganiczne organiczne Wirusy (herpes, EB, retrovirus, coxackie B, CMV, HCV) Borrelia burgdorferi Propionibacterium acnes Mycobacterium tuberculosis i inne Mycoplasma Glin (Al) Cyrkon (Zr) Talk Pyłki sosny (??) Glinka WJ Piotrowski

Rozpoznanie i monitorowanie WJ Piotrowski

Klasyfikacja radiologiczna 0 O– prawidłowe RTG I O– poszerzenie wnęk płucnych II O – wnęki + zmiany rozsiane III O – tylko zmiany rozsiane IV O – nieodwracalne zwłóknienie WJ Piotrowski

Stopień I WJ Piotrowski

Stopień II WJ Piotrowski

Stopień III WJ Piotrowski

Zespół Löfgrena Zapalenie stawów (Arthritis) Rumień guzowaty (Erythema nodosum) Adenopatia wnękowa U wielu chorych również gorączka, stany podgorączkowe, obrzęki Występuje u 9-34% pacjentów (zmienność zależna od pochodzenia) WJ Piotrowski

Rumień guzowaty (erythema nodosum) to zapalenie przegród w podskórnej tkance tłuszczowej (panniculitis). Występuje w postaci bolesnych guzów, najczęściej na przedniej powierzchni goleni, wyprostnej części przedramion i grzbietowej części stóp. WJ Piotrowski WJ Piotrowski

Rumień guzowaty nie jest zmianą swoistą dla sarkoidozy Rumień guzowaty nie jest zmianą swoistą dla sarkoidozy. Sarkoidoza może być przyczyną około 25% tego typu zmian skórnych. Przyczyny rumienia guzowatego Częste Idiopatyczny (do 55 %) Infekcje (paciorkowcowe zapalenie gardła – 28-48 %, mycoplasma, chlamydia, TBC i inne mykobakteriozy) Sarkoidoza (11-25 %) Leki Ciąża Zapalenia jelit Rzadkie Infekcje Wirusy - herpes simplex, EBV, wirusy zapalenia wątroby B i C, HIV Bakterie - Yersinia sp., Campylobacter sp., riketsje, Salmonella sp., Bartonella sp., kiła Pasożyty – amebiaza, gardiaza Grzyby – histoplasmosis, coccidioidomycosis Różne – chłoniaki, inne nowotwory WJ Piotrowski

objawy ogólne sarkoidozy Większość przypadków wykrywana przypadkowo – przebieg bezobjawowy Osłabienie ogólne Nocne poty Utrata masy ciała Stany podgorączkowe WJ Piotrowski

objawy ze strony układu oddechowego w sarkoidozie Większość chorych nie zgłasza żadnych objawów Przewlekły kaszel Nawracające zapalenia oskrzeli Duszność, upośledzenie tolerancji wysiłku Ucisk, dyskomfort w klatce piersiowej WJ Piotrowski

nieserowaciejące ziarniniaki Należy dążyć do potwierdzenia rozpoznania badaniem histopatologicznym. Jednakże o ostatecznym rozpoznaniu decyduje całość obrazu (klinika, badania obrazowe, biochemiczne). Ziarniniak bez cech serowacenia nie jest jednoznaczny z rozpoznaniem sarkoidozy ! sarkoidoza grzybica bruceloza z. Wegenera TBC borelioza trąd ciało obce nieserowaciejące ziarniniaki WJ Piotrowski

Ziarnina sarkoidalna złożona jest z komórek olbrzymich i nabłonkowatych (są to makrofagi zmienione morfologicznie i czynnościowo). Skupiska tych komórek otoczone są limfocytami. WJ Piotrowski

Typowe miejsca pobierania materiału do badania histopatologicznego Płuco (bronchoskopowa transbronchialna biopsja obwodowa) Płuco (wideotorakoskopia, biopsja otwarta) Oskrzela Zmiany skórne (z wyjątkiem rumienia guzowatego) Stare blizny Śluzówki (np. jamy ustnej) Obwodowe węzły chłonne Węzły chłonne śródpiersia (mediastinoskopia) WJ Piotrowski

transbronchialna biopsja obwodowa płuca transbronchial (peripheral) lung biopsy - TBLB Daje około 85 % prawidłowych rozpoznań Polega na pobraniu małego fragmentu płuca z dostępu przez obwodowe oskrzele Około 5 % powikłań (odma, krwawienie)

Zanim zaproponujesz pacjentowi diagnostykę inwazyjną, zawsze wcześniej oceń, czy materiał do badania mógłby być pobrany z łatwiej dostępnych miejsc np. błona śluzowa oskrzeli, zmiany skórne, błony śluzowe, obwodowe węzły chłonne.

ciupa4 Biopsja oskrzeli wykonana podczas bronchofiberoskopii pozwala uzyskać 50 – 60 % prawidłowych rozpoznań. Typowe zmiany to: guzki, tarczki i miotełkowate poszerzenia naczyń. Często błona śluzowa jest makroskopowo nie zmieniona ciupa4 WJ Piotrowski

Sarkoidoza skóry 25-35% pacjentów Erythema nodosum-10 % Lupus pernio Plamki, grudki, tarczki WJ Piotrowski

SARKOIDOZA OKA Narząd wzroku zajęty u 25-80% chorych Zapalenie przedniego odcinka (anterior uveitis) – 65% zmian w narządzie wzroku Chronic anterior uveitis prowadzi podstępnie do jaskry i utraty wzroku Acute anterior uveitis jest najłagodniejszą postacią sarkoidozy oka, o dobrym rokowaniu Zmiany w tylnym odcinku oka u 30% chorych z sarkoidozą oka, często współistnieją z sarkoidozą OUN Każdy pacjent chory na sarkoidozę musi być okresowo badany okulistycznie. Badanie musi obejmować ocenę w lampie szczelinowej, ostrość wzroku, pole widzenia, ocenę dna oka, badanie ciśnienia śródgałkowego.

SARKOIDOZA SERCA Może być przyczyną nagłego zgonu Każdy niepokojący objaw, odchylenie w badaniu serca i w EKG wymaga wdrożenia pełnej diagnostyki kardiologicznej i obrazowej Ziarniniaki i blizny w wolnej ścianie lewej komory, przegrodzie m-komorowej i układzie bodźco-przewodzącym Możliwe objawy: niewydolność serca, tachyarytmia, bradyarytmia, omdlenia, zatrzymanie krążenia

Inne lokalizacje pozapłucne Wątroba (10% nieprawidłowe próby wątrobowe, często bezobjawowa, 60% pacjentów z zajęciem wątroby ma objawy ogólne) Śledziona do 15% Układ nerwowy (OUN 25% w badaniach autopsyjnych, 10% objawy neurologiczne, najczęściej porażenie nn. czaszkowych, u 74% objawy neurologiczne wyprzedzają rozpoznanie sarkoidozy) Hyperkalcemia i nerki (hyperkalciuria – 40%, hyperkalcemia – 11%, kamica -10%) Kości i stawy – często bezobjawowe Ziarniniaki mogą powstać praktycznie w każdym narządzie WJ Piotrowski

Trafność rozpoznań u chorych bez rozpoznania histo-patologicznego STOPIEŃ I – 98 % STOPIEŃ II – 89 % STOPIEŃ III – 52 % STOPIEŃ IV - ? WJ Piotrowski

Rozpoznanie opiera się na potwierdzeniu zgodności obrazu klinicznego i radiologicznego z rozpoznaniem histopatologicznym

BAL: CD4/CD8 > 3.5 Czułość 53 % Swoistość 94 % Płukanie oskrzelowo-pęcherzykowe wykonane podczas bronchofiberoskopii zwykle wykazuje znaczne zwiększenie odsetka limfocytów. Zwiększony stosunek CD4:CD8 pozwala na różnicowanie z innymi postaciami limfocytarnego zapalenia pęcherzyków płucnych BAL: CD4/CD8 > 3.5 Czułość 53 % Swoistość 94 % WJ Piotrowski

Badania wstępne Wywiad B.fizykalne RTG Spirometria + DLCO Morfologia Ca (surowica, mocz), ALT, AST, AP, kreatynina, mocznik Mocz EKG Okulista OT WJ Piotrowski

Wskazania do CT (HRCT) Nietypowy obraz radiologiczny Powikłania (rozstrzenia, aspergiloza, włóknienie, rozedma z pociągania, infekcje, nowotwory) Prawidłowe RTG przy podejrzeniu choroby WJ Piotrowski

BADANIA CZYNNOŚCIOWE W SARKOIDOZIE Duży odsetek chorych nie ma zaburzeń w badaniach czynnościowych, nawet gdy badania obrazowe wykazują duże zmiany. W spirometrii najczęściej restrykcja. Sarkoidoza należy do nietypowych chorób śródmiąższowych, ponieważ u niektórych chorych może być obecna obturacja (6%). Nadreaktywność oskrzeli można wykazać u 20%. Badanie dyfuzji dla CO (DLCO) jest bardzo cennym narzędziem w monitorowaniu postępu choroby. WJ Piotrowski

Tomografia komputerowa wysokiej rozdzielczości HRCT Rozsiane zmiany drobnoguzkowe Pogrubienie przegród międzyzrazikowych Zmiana architektury Pseudoguzy Inne (plaster miodu, rozstrzenia, cysty, nacieczenia) WJ Piotrowski

WJ Piotrowski

monitorowanie Przez co najmniej 2 lata Stopień I co 6 m-cy Stopień II co 3-6 m-cy Jeżeli leczony – do 3 lat po zakończeniu leczenia Postaci przetrwałe – co najmniej 1 x w roku przez kilka (?) lat WJ Piotrowski

Jak monitorować PODSTAWOWE: Objawy Badanie przedmiotowe RTG Spirometria (z DLCO) DO ROZWAŻENIA: HRCT BAL SACE Ca (surowica, mocz) Scyntygrafia WJ Piotrowski

Enzym konwertujący angiotensynę SACE ACE jest produkowany przez komórki ziarniny Nie jest swoisty dla sarkoidozy Wysokie stężenia u 60% chorych Pozytywna wartość predykcyjna – 84% Negatywna wartość predykcyjna – 74% Wykazano polimorfizm genu ACE WJ Piotrowski

Zaburzenia gospodarki wapniowej Komórki ziarniny są źródłem aktywnej witaminy D3 Hyperkalciuria u 40% Hyperkalcemia u 11% Kamica nerkowa u 10% Stężenie wapnia w surowicy i dobowe wydalanie wapnia z moczem mogą służyć do monitorowania przebiegu choroby WJ Piotrowski

Inne parametry biochemiczne sIL-2R (surowica) – Grutters, 2003 TNF- (BAL, plwocina indukowana) – Moodley, 2000 MCP-1 (BAL, surowica) – Suga, 1999 ACE (surowica) CRP (surowica) SAA serum amyloid A (surowica) Immunoglobuliny (surowica) – Catagay, 2003 WJ Piotrowski

Leczenie WJ Piotrowski

Wskazania do systemowych GKS sarkoidoza pozapłucna Sarkoidoza serca Neurosarkoidoza Sarkoidoza oka (z wyjątkiem uveitis anterior acuta) Hyperkalcemia WJ Piotrowski

Wskazania do systemowych GKS sarkoidoza płucna Progresja radiologiczna Postępujące zaburzenia w badaniach czynnościowych Ciężka objawowa sarkoidoza WJ Piotrowski

Cechy kliniczne związane z progresją/przewlekłym przebiegiem Lupus pernio Chronic uveitis Wiek > 40 lat Przewlekła hyperkacemia Kamica nerkowa Rasa czarna Postępujące zmiany płucne Zmiany w śluzówce nosa Torbiele kostne Neurosarkoidoza S. Serca Przewlekła niewydolność oddechowa WJ Piotrowski

Spontaniczne remisje ! IO 55 – 90% IIO 40 – 70 % IIIO 10 – 20 % IVO WJ Piotrowski

Wpływ leczenia na naturalny przebieg choroby Bez leku GKS LATA WJ Piotrowski

Sarkoidoza - zasady leczenia GKS Dawka wstępna (prednizon) 20 – 40 mg/dobę Ewaluacja po 1 – 3 m-cach Jeżeli odpowiedź pozytywna: docelowo 5 – 10 mg/dobę Jeżeli negatywna rozważyć leczenie alternatywne Minimalny czas leczenia: 12 miesięcy Większe dawki w neurosarkoidozie i sarkoidozie serca WJ Piotrowski

LECZENIE ALTERNATYWNE Leki immunosupresyjne: metotreksat, cyklofosfamid, azatiopryna i inne Brak dobrych badań klinicznych Być może skuteczne w niektórych postaciach sarkoidozy pozapłucnej Mogą być stosowane jako leki zmniejszające zapotrzebowanie na steroidy hydroksychlorochina Być może skuteczne w niektórych postaciach sarkoidozy pozapłucnej (skóra, hyperkalcemia?) Anty-TNFa: Infliximab, etenarcept Pentoksyfilina ? talidomid W fazie badań klinicznych Przeszczep płuca U chorych z zaawansowaną sarkoidozą w stopniu IV WJ Piotrowski

Leki cytotoksyczne - wskazania Oporność na GKS Przeciwskazania do GKS Powikłania sterydoterapii Niektóre postaci sarkoidozy pozapłucnej WJ Piotrowski

ROKOWANIE Zgony 1-5% REMISJE 60% powrót do zdrowia Zwłóknienie płuc przebieg przewlekły 20-25% włóknienie płuc 5-10% REMISJE 60% Zgony 1-5% Zwłóknienie płuc Sarkoidoza serca Sarkoidoza OUN powrót do zdrowia nawroty WJ Piotrowski