Centrum Onkologii-Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie Klinika Nowotworów Tkanek Miękkich/Kości i Czerniaka Skóry Zasady leczenia imatinibem w przypadkach nieoperacyjnych/przerzutowych GIST, czynniki wpływające na wyniki leczenia chorych na zaawansowany GIST, postępowanie w toksyczności terapii imatinibem 06/2009

Leczenie GIST – zasady postępowania I. Radykalne leczenie chirurgiczne jest podstawową i jedyną metodą prowadzącą do wyleczenia chorych na mięsaki – w tym mięsaki zrębu przewodu pokarmowego - GIST. II. Imatinib mesylate (Glivec®) należy stosować u chorych na nieoperacyjny/rozsiany GIST, ponieważ jest jedynym skutecznym i obecnie jedynym dostępnym lekiem I rzutu u tych chorych.

Algorytm postępowania u chorych na GIST Pierwotny GIST Nawrotowy GIST Brak przerzutów, zmiana resekcyjna Przerzuty lub zmiana nieresekcyjna Leczenie operacyjne (R0, R1) Imatinib Odpowiedź lub stabilizacja Leczenie uzupełniające imatinibem ? Progresja Surgery by itself has limited efficacy in recurrent GIST. Currently, the first-line treatment of recurrent or metastatic/unresectable GIST is imatinib 400 mg/d.1 Most patients will experience tumor recurrence despite undergoing complete resection of their primary tumor2 The median time to recurrence after surgery is reported to range from 18 to 24 months2 The first site of recurrence of GIST is usually within the abdomen and involves the peritoneum and/or the liver2 In patients who develop resistance to imatinib, surgery should be considered, although the benefit is unknown. There is general agreement that multifocal resistance to imatinib should be treated with a second-generation targeted agent, such as sunitinib, that distinguishes them as a group from other sarcomas2 Another second-generation tyrosine kinase inhibitor is nilotinib3 Recently, a phase 1 dose-escalation study was undertaken in patients with imatinib-resistant GIST to evaluate nilotinib as a single agent and in combination with imatinib3 Nilotinib alone or in combination with imatinib has potential activity in heavily pretreated imatinib-resistant patients with advanced GIST with disease progression who failed imatinib, sunitinib, and multiple lines of therapy Other studies are currently exploring the combination of imatinib with RAD001 (the mTOR inhibitor) or with PKC412 (the protein kinase C inhibitor)2 National Comprehensive Cancer Network. Clinical practice guidelines in oncology. Soft tissue sarcoma. V.2.2007. van der Zwan SM, DeMatteo RP. Gastrointestinal stromal tumor: 5 years later. Cancer. 2005;104:1781-1788. von Mehren M, Reichardt P, Casali G, et al. A phase I study of nilotinib alone and in combination with imatinib (IM) in patients (pts) with imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumors (GIST) - study update [poster presentation]. Presented at: 43rd Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; June 1-5, 2007; Chicago, Ill. Abstract 10023. Operacja zmian resztkowych? Sunitynib lub leczenie chirurgiczne w przypadku progresji ograniczonej Badania kliniczne: nilotinib, sorafenib, IPI-504 etc.

In the phase 3 ACOSOG Z9001 trial, patients underwent resection of the primary GIST and, following GIST confirmation by pathologic analysis, were registered for randomization. The ACOSOG trial Z9001 is a phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled trial with crossover design for tumor recurrence The aim of the study was to investigate the use of imatinib 400 mg/d vs placebo in the adjuvant setting for 1 year1 DeMatteo R, Owzar K, Maki R, et al. Adjuvant imatinib mesylate increases recurrence free survival (RFS) in patients with completely resected localized primary gastrointestinal stromal tumor (GIST): North American Intergroup Phase III trial ACOSOG Z9001 [abstract]. Presented at: 43rd Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; June 1-5, 2007; Chicago, Ill. Abstract 10079.

RFS At risk: Years ----- Imatinib (21 events) Placebo (62 events) 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 RFS ----- Imatinib (21 events) Placebo (62 events) p <0.001 HR 0.33 (0.20-0.53) 1 2 3 4 At risk: Years 319 170 73 23 Placebo 325 177 80 24 Imatinib DeMatteo R et al, Lancet 2009; 373: 1097-104

OS Years At risk: p = 0.72 HR 0.76 (0.17-3.4) 10 20 30 40 50 60 70 80 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 OS p = 0.72 HR 0.76 (0.17-3.4) 1 2 3 4 Years At risk: 325 193 93 34 Imatinib 319 196 93 33 Placebo DeMatteo R et al, Lancet 2009; 373: 1097-104

Ograniczenia i dalsze problemy Krótki okres obserwacji badania Brak wpływu na OS Kryteria włączenia niewystarczające (brak lokalizacji lub liczby mitoz jako czynników stratyfikujących) Jaki poziom ryzyka wiąże się z prawdopodobnymi korzyściami z leczenia uzupełniającego? Jaką dawkę należy zastosować dla mutacji w eksonie 9 KIT? Czy należy stosować to leczenie w WT lub D842V PDGFRA? Jak długo należy stosować leczenie uzupełniające? Jaki będzie wpływ leczenia uzupełniającego na czas do niepowodzenia ewentualnej terapii imatinibem w przypadku nawrotu choroby?

Leczenie imatinibem mesylate wg rejestracji leku: Imatinib jest drobnocząsteczkowym (small molecule) inhibitorem receptorów kinaz tyrozynowych, pierwszym skutecznym klinicznie lekiem celowanym molekularnie. Leczenie imatinibem mesylate wg rejestracji leku: nowotwór cel molekularny aberracje chromosomalne CML receptor Abl (90%) t(9;22)(q34; q11.2) GIST receptor KIT (90%) LOH(22)(q11.23) 85% (M1) del(22)(q??.??) 35% mon 14, 22 del 1p DFSP receptor PDGR t(17;22)(q22:q13) COL1A1/PDGF beta

Imatinib Selektywny inhibitor kinaz tyrozynowych: Bcr-Abl PDGF-R c-Kit Początkowo zastosowany u chorych na przewlekłą białaczkę szpikową (CML) z dodatnim chromosomem Philadelphia (Ph+) Cel molekularny: Bcr-Abl Imatinib Inhibowane białko Hamowanie kaskady sygnałowej Jądro komórki [slide 20] Imatinib: Background1-4 Imatinib (formerly STI571) is a selective tyrosine kinase inhibitor that has been shown in both in vitro and in vivo studies to target and inhibit the tyrosine kinase activity of a few specific tyrosine kinases: Abl Bcr-Abl PDGF-R c-Kit In clinical trials, imatinib has demonstrated safety and efficacy in the treatment of Philadelphia chromosome–positive (Ph+) CML with minimal side-effects. References: 1. Druker BJ, Tamura S, Buchdunger E, et al. Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells. Nat Med. 1996;2:561-566. 2. Heinrich MC, Griffith DJ, Druker BJ, et al. Inhibition of c-kit receptor tyrosine kinase activity by STI 571, a selective tyrosine kinase inhibitor. Blood. 2000;96:925-932. 3. Buchdunger E, Cioffi CL, Law N, et al. Abl protein-tyrosine kinase inhibitor STI571 inhibits in vitro signal transduction mediated by c-kit and platelet-derived growth factor receptors. J Pharmacol Exp Ther. 2000;295:139-145. 4. Joensuu H, Roberts PJ, Sarlomo-Rikala M, et al. Effect of the tyrosine kinase inhibitor STI571 in a patient with a metastatic gastrointestinal stromal tumor. N Engl J Med. 2001;344:1052-1056. Szlak wewnątrzkomorkowy

Proponowany mechanizm działania imatinibu Przed zadziałaniem imatinibu Imatinib Receptor c-Kit Błona komórkowa Blokada wiązania ATP ATP związany przez kinazę receptorową [slide 21] Proposed Mechanism of Action of Imatinib At the molecular level, imatinib targets a specific part of the tyrosine kinase region in Bcr-Abl, c-Kit, and PDGF-R. Proposed mechanism of action (MOA) of imatinib: Binds to c-Kit where adenosine triphosphate (ATP) normally would Prevents the use of energy (ATP) by c-Kit Blocks signal transduction pathways that are activated by c-Kit Inhibicja szlaku przemian metabolicznych Aktywowany sygnał szlaku przemian metabolicznych Jądro komórkowe

Leczenie imatinibem chorych na GIST Kryteria kwalifikacji do leczenia: - rozpoznanie patologiczne GIST, - barwienie IHC na CD117 = /+/, - zmiany nieoperacyjne i/lub przerzuty (KT), - zmiany mierzalne w badaniu KT, - PS wg. WHO 0-3, - bez zaburzeń wchłaniania jelitowego, - zachowana wydolność nerek, wątroby,

Kryteria wyłączające z leczenia imatinibem: - inny niż GIST mięsak przewodu pokarmowego, - ujemny wynik barwienie IHC na CD117 = /-/, - czynny (ale nie przebyty) inny nowotwór złośliwy, - ciężka niewydolność krążenia, - ciąża, - przerzuty do OUN, - progresja innych chorób przewlekłych, HIV, - leczenie operacyjne w ostatnich 2 tyg.?,

Zasady podawania imatinibu: dawka 400 mg: 4 tab. jednorazowo, podczas śniadania, dawka 600 mg: 2 x dziennie po 3 tab.; śniad. – kolacja, dawka 800 mg: 2 x dziennie po 4 tab.; śniad. – kolacja, Uwagi: wyznaczoną dawkę należy zażywać jednorazowo, unikać pozycji leżącej, zakaz picia soku grejpfrutowego i kawy, do popicia woda niegazowana (250 ml),

Badanie II fazy imatinibu w GIST: działania niepożądane

EORTC 62005: Toksyczność Verweij et al., The Lancet 2004

Badanie II fazy w GIST: działania niepożądane Imatinib jest bezpieczny i dobrze tolerowany u chorych na GIST Część objawów ubocznych zmniejsza się lub ustępuje w miarę trwania leczenia imatinibem (zwłaszcza gdy poprawie ulega czynność wątroby, wzrasta poziom albumin i zmniejsza się niedokrwistość towarzysząca GIST) Nie należy stosować imatinibu w ciąży! a także karmić piersią przy imatinibie

Badanie II fazy w GIST: działania niepożądane 2 Stopień 3-4 toksyczności dotyczy: krwawień (ok.6% - specyficzne w GIST), bólów brzucha (4,8%), zatrzymania płynów (obrzęki – ok. 4%) (ascites, hydrothorax, należy monitorować masę ciała chorych leczonych na GIST! w pierwszych tygodniach leczenia) niedokrwistości (ok.4%) biegunki (3,4%) zapalenia skóry/wysypki neutropenii silne bóle mięśni Miejsce krwawienia jest specyficznie związane z lokalizacją zmian nowotworowych Ryzyko krwawienia nie jest jednoznacznie związane z wielkością guza

Toksyczność 3/4 stopień – b. rzadkie Krwawienie: -krwawienie z guza (może wymagać interwencji chirurgicznej w trybie pilnym) -krwawienie z przewodu pokarmowego

Retencja płynów, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia hematologiczne, Toksyczność – wczesna i późna Wczesna: Retencja płynów, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia hematologiczne, Hepatotoksyczność, biegunki, wymioty, skurcze mięśni, objawy skórne, wylewy krwawe podspojówkowe Późna: Hepato- i nefrotoksyczność, Trombocyto- i neutropenia Zakażenia związane z immunosupresją Inne nowotwory (np. układu moczowego)?

Toksyczność – postępowanie NIE ODSTAWIAĆ IMATINIBU (jeżeli już to jak najkrócej, niekiedy przy nawrocie toksyczności hematologicznej st. 3 redukcja dawki) Dermatologiczna – postępowanie miejscowe (kortykosteroidy, kremy nawilżające), leki antyhistaminowe; kremy z filtrem UV Retencja płynów – diuretyki (zwł. Spironolakton, Furosemid) Dyspepsja – duża szklanka wody, pozycja siedząca, inhibitory pompmy protonowej Nudności – 5HT-inhibitory (np. ondansetron), metoklopramid Skurcze mięśniowe – suplementacja wapnia, magnezu Biegunka – leki przeciwbiegunkowe (Loperamid) Niedokrwistość – przetoczenia krwi, erytropoetyna?

Interakcje z innymi lekami/substancjami Imatinib metabolizowany jest przez izoenzym cytochromu CYP3A4 i jest inhibitorem CYP3A4, CYP2D6 i CYP2C9 – główne interakcje metaboliczne (ponad 50 leków): acetaminofen (Paracetamol), warfaryna, erytromycyna, ketokonazol, simwastatyna i fenytoina Konieczne może być zwiększenie dawki imatinibu w przypadku stosowania przez chorych ryfampicyny lub fenytoiny Nie należy stosować kofeiny i soku grejpfrutowego

stężenia imatinibu: ketokonazol, erytromycyna, klarytromycyna stężenia imatinibu: deksametazon, fenytoina, ryfampicyna, karbamazepina Inne główne leki, których stężenia mogą być zmienione przez stosowanie imatinibu: simwastatyna, blokery kanału wapniowego, acetaminofen

EORTC STBSG (www.eortc.be) Interactive risk calculator for predicting toxicity in GIST patients treated with imatinib Ocena czynników wpływających na toksyczność podczas leczenia imatinibem EORTC STBSG (www.eortc.be)

USG jest bezwartościowe. Podstawowym badaniem, niezbędnym do obserwacji wyników leczenia imatinibem jest badanie tomografii komputerowej (całej) jamy brzusznej z kontrastem. Inne badania: PET jest mniej dostępny, USG jest bezwartościowe. Plan badań KT: pierwsze 6m leczenia - co 2 mies., następne miesiące - co 3 mies. inne badania: morfologia z rozmazem, i „biochemia” - co 1 mies. Leczenie imatinibem przez 2 mies. 18562zł. KT z kontrastem co 2 mies. ok. 600zł (3%).

Badanie kliniczne II fazy w GIST - całkowite przeżycie i czas do progresji choroby

Badanie kliniczne II fazy w GIST – czas do wystąpienia odpowiedzi

Badanie kliniczne II fazy w GIST – długość trwania odpowiedzi Długość trwania odpowiedzi w tygodniach

Mediana przeżyć ok. 12 miesięcy Długość okresu czasu do progresji choroby w historycznej grupie chorych na przerzutowy GIST Mediana przeżyć ok. 12 miesięcy

Krzywa przeżycia całkowitego (OS) i wolnego od progresji (PFS; mediana PFS od dnia rozpoczęcia leczenia imatinibem - 40 miesięcy) - 225 chorych z nieresekcyjnymi/rozsianymi GIST.

Overall survival with Imatinib (months) 6 12 18 24 30 10 20 40 50 60 70 80 90 100 O N Number of patients at risk : Treatment 273 946 850 786 638 393 79 86 57 31 19 14 Imatinib Dox.based New: Imatinib Old: Chemotherapy Verweij et al., The Lancet 2004 Reichardt 2006

Overall Survival US/Fin Study (Kaplan Meier Estimate) Number at Risk 73 40 63 80 60 Wks: Treatment 400mg Median Duration 248 Wks 95% CI LL UL 150 N/A 74 70 62 600mg N/A 190 N/A 147 133 122 Pooled 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Weeks Post First Dose 12 24 36 48 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192 204 216 228 240 252 264 Hazard Ratio: 0.887, Log-Rank test p=0.6274 All Patients: Median OS: 248 wks (58 months) Blanke CD, ASCO GI Meet 2006

Wyniki: 04/2002 10/2003 12/2004 1-a a. etap. 2-a a. etap. 3-a a. etap. mediana f-up 6m 11 m. 18 m CR - 8% 2% 7% PR - 34% 84% 49% 79% 40% 73% SD - 42% 28% 26% PD - 11% 21% 27% b.d. - 5% Komentarz: - niepowodzenia w >10% w każdym roku leczenia, - w większości przypadków wyleczenie może nastąpić tylko dzięki zastosowaniu leczenia imatinibem skojarzonego z chirurgią. Ocena wg kryteriów RECIST: Zmiany mierzalne – suma najdłuższych wymiarów zmian, max. 5 zmian/narząd, max 10 narządów zmienionych przerzutowo.

Wyniki leczenia imatinibem*: CR - 9% (21) PR - 48% (110) SD - 25% (59) PD - 18% (42) + 20% (46) = 38% (88) 40 - sunitynib *kryteria RECIST, ocena radiologiczna - 232 chorych, najlepsza odpowiedź 54 chorych zmarło z powodu progresji choroby (23%)

Interruption group (PD: 24/32) Advanced GIST–BFR 14 Trial: PFS After Randomization, According to Randomization Group CONT group (PD: 6/26) P < 10-4 Interruption group (PD: 24/32) Median PFS: 6 months Imatinib reintroduction (median: 5.7 months after imatinib; range: 2 to 15 months) allowed tumor control (PR or SD) in 19/22 (86%) evaluable patients. Courtesy of Axel Le Cesne, IGR.

Zmniejszenie gęstości zmian o  15% lub Problemy w ocenie odpowiedzi Kryteria odpowiedzi według RECIST Kryteria Choi Zmniejszenie gęstości zmian o  15% lub Wielkości zmian o  10%

Problemy w ocenie odpowiedzi Klasyczne kryteria odpowiedzi na leczenie: dotychczas w ChTh - < ponad 50% = PR - czas odpowiedzi 6- 9 tyg. Kryteria regresji w czasie leczenia imatinibem CR, PR, SD?, PD: - czynnościowe (PET) (1-7 dni) kliniczne: wyraźna poprawa stanu sprawności (2 – 4 tyg.), tkankowe: gęstość przerzutów w KT, (?↓>15%) (4 - 8 tygodni) wielkości: dwa wymiary: kryteria SWOG (?↓>50%) suma jednych wymiarów: kryteria RECIST (?↓>30%) czas oceny odpowiedzi (4 – 6 mies.) komentarz: jeżeli nie mamy jasnych kryteriów odpowiedzi to trudno jest również zdefiniować moment progresji GIST.

OS Blanke CD et al. ASCO GI Meet 2004

PFS wg PR i SD (RECIST)

Odpowiedź na podstawie wielkości +18 miesięcy

Odpowiedź tkankowa (gęstość) +4 miesiące

Kryteria odpowiedzi wg Choi w CT – zmiana wielkości lub gęstości Tumor response by PET Patients with  10% decrease in size (%)  15% decrease in HU (%)  10% decrease in size or  15% decrease in HU (%) Good (n=33) 31 (94) 27 (82) 32 (97) Poor (n=7) 0 (0) Benjamin R. GOLS Meeting 2006

Cumulative Fraction Free of Progression + 30 27 24 21 18 15 12 9 6 3 1 .9 .8 .7 .6 .5 .4 .3 .2 .1 Poor Response N = 9 Good Response N = 49 p=0.0002 Miesiące Cumulative Fraction Free of Progression Czas do progresji na podstawie kryteriów Choi Benjamin R. GOLS Meeting 2006

Leczenie imatinibem Wyniki leczenia zależą od: - wiedzy, doświadczenia i determinacji zespołów leczących, - rodzaju mutacji genetycznej

Analiza wieloczynnikowa u chorych leczonych imatinibem – PFS ---------------------------------------------------------------------------------------------------------- Niekorzystne Stopień wskaźnik wartość czynniki ryzyka Wald P zły wyjściowy stan wydolności WHO2 4,9 12,4 0,0001 wysoki wyjściowy poziom neutrocytów 2,98 7,9 0,004 mutacje KIT inne niż ekson 11 2,0 6,04 0,01 Liczba mitoz > 10/50HPF 1,96 6,4 0,04 Wiek < 45 lat w chwili rozpoznania 1,65 2,0 0,06 GIST inny niż wrzecionowatokomórkowy 0,9 1,96 0,14 wysoki stopień agresywności 0,9 0,4 0,5 niski wyjściowy poziom albumin 1,03 0,002 0,9 niski wyjściowy poziom hemoglobiny 0,86 0,27 0,6 pierwotnie nieresekcyjny/rozsiany (vs nawrót) 1,51 2,96 0,1 wielkość guza n.s. barwienie na CD34 n.s. płeć męska n.s. pierwotna lokalizacja poza żołądkiem n.s. Obecność przerzutów do wątroby n.s. ---------------------------------------------------------------------------------------------------------

WYNIKI PFS – w zależności od wyjściowej liczby neutrofili (granulocytów obojętnochłonnych)

WYNIKI PFS – w zależności od wyjściowego stanu wydolności

WYNIKI PFS – w zależności od obecności mutacji

GIST: typ mutacji KIT jako wskaźnik prognostyczny Imatinib Mesylate w GIST: Odpowiedź na leczenie GIST: typ mutacji KIT jako wskaźnik prognostyczny 100 80 60 % of total 40 20 KIT Exon 11 (n=85) KIT Exon 9 (n=23) No mutation (n=9) Dobra odpowiedź Bez zmian Brak odpowiedzi Mutacje KIT eksonu 11 najlepiej odpowiadają na Imatinib Blanke et al. ASCO 2004 Gastrointestinal Cancers Symposium. Abstract 2.

Imatinib Mesylate w GIST: Przeżycie całkowite GIST: typ mutacji KIT jako wskaźnik prognostyczny Blanke et al. ASCO 2004 Gastrointestinal Cancers Symposium. Abstract 2.

Przewidywanie odpowiedzi na leczenie imatinibem na podstawie wyjściowego genotypowania EORTC/AustralAsian Phase III Trial Exon 11 Exon 9 Wild-type Debiec-Rychter et al. Eur J Cancer 42: 1093, 2006

typ mutacji odsetki odpowiedzi (100%) PR+SD PD b.d. Mutacje u chorych na GIST i odpowiedź terapeutyczna na imatinib (f-up 19m; # 147*) typ mutacji odsetki odpowiedzi (100%) PR+SD PD b.d. KIT exon 11 91.7% 4.7% 3.6% żołądek exon 9 73.9% 17.4% 8.7% j. cienkie exon 13 100.0% - - exon 17 50.0% 50.0% - PDGFRA wrażliwe 66.7% 33.3% - oporne - 66.7% 33.3% brak mutacji 33.3% 55.6% 11.1% *nie obserwowano CR, JCO, 21, Dec 1, 2003, 4342-4349; Oncogene 2004

EORTC 62005 Przeżycia wolne od progresji Verweij i wsp., Lancet 2004 Casali, ECCO 13, Paris, 2005 3 6 9 12 15 18 21 24 27 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 FU: 3 yrs 800 mg 800 mg FU: 2 yrs 400 mg 400 mg Overall Logrank test: p=0.0216 Benefit: 5 months Overall Logrank test: p=0.108 Benefit: 3 months

Phase III Study (EORTC 62005) GISTs analiza genotypów (Prof Phase III Study (EORTC 62005) GISTs analiza genotypów (Prof. Dębiec-Rychter) Wszystkie przypadki KIT exon 9 KIT exon 11 Bez mutacji Zależność od dawki: czas wolny od progresji

EORTC 62005 Phase III trial: Crossover to 800 mg/d n=119 Clinical benefit (CR/PR/SD) was experienced by 32.8% of patients who crossed over from 400 mg/d to 800 mg/d following progression. The median TTP following crossover was 112 days. Twenty-three percent of patients are still on therapy after 1 year. Median PFS was 81 days, with a 1-year PFS of 18.1%. Anemia (P=0.002) and fatigue (P=0.00001) were the only toxicities significantly more likely to worsen following crossover, while neutropenia (P=0.015) was more likely to improve following crossover. Following crossover, most patients (88%) who discontinued treatment did so because of progression, not toxicity. Zalcberg et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Zalcberg JR, Verweij J, Casali PG, et al. Outcome of patients with advanced gastro-intestinal stromal tumors (GIST) crossing over to a daily imatinib dose of 800 mg (HD) after progression on 400 mg (LD) – an international, intergroup study of the EORTC, ISG and AGITG. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9004. Zalcberg JR, Verweij J, Casali PG, et al. Abstract 9004. At: http://www.asco.org/ac/1,1003,_12-002511-00_18-0026-00_19-0010107,00.asp. Accessed July 2004.

Przeżycia wolne od progresji po zwiększeniu dawki imatinibu 100 90 80 Estimates Mediana: 81 dni 1 yr PFS: 18.1% 70 60 50 40 30 20 10 (months) 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 O N Number of patients at risk : X-over 133 133 100 79 66 54 41 30 19 7 1 Before 108 133 57 35 26 17 6 3 1 After Zalcberg et al, EJC, 2005

Kryteria progresji podczas leczenia imatinibem klinicznie narastanie bólów i innych objawów: np. niedrożności - nowe przerzuty, zwiększanie się obserwowanych przerzutów w CT, MRI (o ile%), narastanie gęstości zmian w badaniu KT (?o ile%), progresja pojedynczych przerzutów przy SD/PR pozostałych, - wzrost aktywności metabolicznej w PET, - objaw „the nodule within a mass” (Boston group),

GIST nieop/M1, CD117/+/ w IHC progresja Imatinib 600mg po/dz Schemat leczenia GIST nieop/M1, CD117/+/ w IHC imatinib 400mg po/dz progresja Imatinib 600mg po/dz CHIRURGIA toksyczność Imatinib 800mg po/dz Sunitynib Zmiany mierzalne ocena odpowiedzi w CT co 2-3 miesiące

Dziękuję!

PODZIĘKOWANIA Dla wszystkich lekarzy uczestniczących w pracach Rejestru Klinicznego GIST oraz naszych chorych