Wyższa Szkoła Informatyki i Zarządzania, 35-225 Rzeszów, PL O szczególnych problemach budowy oraz eksploracji baz danych w projektowaniu leków Zdzisław S. Hippe Katedra Systemów Ekspertowych i Sztucznej Inteligencji, Wydział Informatyki Stosowanej Wyższa Szkoła Informatyki i Zarządzania, 35-225 Rzeszów, PL

Wykład poświęcony jest jednemu z największych osiągnięć współczesnej nauki, mianowicie macierzowemu modelowi chemii konstytucyjnej oraz jego zastosowaniu w badaniach nad projektowaniem nowych leków. Twórcą koncepcji wspomnianego modelu jest prof. Ivar K. Ugi, zaś pod- stawy matematyczne modelu opracował prof. James Dugundji.

System uczący się Konstruowanie systemu klasyfikującego … Przykłady uczące Klasyfikator (model uczenia) Uczenie się klasyfikatora na podstawie zbioru uczącego Model uczenia (klasyfikator) Nowe obiekty Decyzja klasyfikacyjna Klasyfikowanie nowych (niewidzianych) obiektów Eksploracja danych, ilustrowana własnymi systemami informatycznymi: AffinitySEEKER, PlaneSEEKER, RuleSEEKER, BeliefSEEER, TreeSEEKER.

Typowy cykl badań nad projektowaniem leków 1. Wykrycie (zazwyczaj przypadkowe) interesującej aktywności chemotera-peutycznej pewnego naturalnego materiału biologicznego. 2. Zastosowanie metod chromatograficznych w celu wyizolowania substancji czynnej oraz odrzucenia substancji balastujących. 3. Identyfikacja budowy strukturalnej substancji czynnej, głównie przez zas-tosowanie zaawansowanych metod analizy spektralnej. 4. Badania literaturowe i patentowe – wyszukiwanie informacji o: a) właściwościach związków homologicznych, właściwościach substancji pokrewnych, zastrzeżeniach patentowych, oraz b) znanych reakcjach otrzymywania substancji czynnej. 5. Projektowanie syntezy związku czynnego lub/oraz syntezy analogów. 6. Badania kliniczne. Synteza laboratoryjna, 1/4-techniczna, ½-techniczna. Wykorzystanie metody Deminga etapowej optymalizacji jakości.

2. Zastosowanie metod chromatograficznych … 1. Wykrycie interesującej aktywności chemoterapeutycznej … (badania przesiewowe z zastosowaniem programów komputerowych) 2. Zastosowanie metod chromatograficznych … (chromatografia kolumnowa, gazowa, bibułowa, cienkowarstwowa) 3. Zastosowanie zaawansowanych metod analizy … (Dendral, Polski Dendral - MDS/ScanKEE, Bio-Rad HaveItAll ™ IR) 4. Badania literaturowe/patentowe … (wyszukiwanie homologów oraz analogów, związków pokrewnych)

MDS/ScanKEE (1)

MDS/ScanKEE (2)

MDS/ScanKEE (3)

MDS/ScanKEE (4)

MDS/ScanKEE (5)

MDS/ScanKEE (6)

MDS/ScanKEE (7)

MDS/ScanKEE (8)

MDS/ScanKEE (9)

MDS/ScanKEE (10)

MDS/ScanKEE (11)

MDS/ScanKEE (12)

Przyczyny ogromnych trudności z gromadzeniem oraz wyszukiwaniem informacji o reakcjach chemicznych, i z projektowaniem syntez 1) Mnogość analizowanych obiektów (ponad 12 milionów znanych związków chemicznych), 2) Rozmiary przestrzeni rozwiązań (diagnoza med. ~1040, szachy ~1080, synteza chemiczna ~10120), 3) Poziom komplikacji przetwarzania  cyfry i liczby,  zwykły tekst (jednowymiarowy, jednokierunkowy),  wzory struktur chemicznych (trójwymiarowe, wielokierunkowe).

Ile pierścieni (i jakich?) mają cząsteczki adamantanu oraz kubanu? 7 pierścieni: 4  6cio-czł., 3  8mio-czł. Kuban 28 pierścieni: 6  4ro-czł., 16  6cio-czł., 6  8mio-czł.

Przykłady związków homologicznych oraz izomerów

Wspólny projekt instytutów informacji naukowej i technicznej   New York American Chemical Society http://www.chemistry.org Karlsruhe Fachinformationszentrum http://fiz-karlsruhe.de http://www.fiz-karlsruhe.de/ Tokio Japan Science and Technology Agency (STA) http://www.jst.go.jp/EN/

4. Bazy danych o reakcjach chemicznych ORAC [Organic Reactions Accessed by Computer] (~70 000 reakcji, ~80 000 streszczeń), REACCS [REaction ACCess System] (~55 000 reakcji, ~120 000 streszczeń), SYNLIB [SYNthesis LIBrary] (~96 000 reakcji), [1] https://www.reaxys.com/info/, [2] http://www.cas.org/, [3] http://www.spresi.com/, [4] http://www.chem.ox.ac.uk/it_lectures/dpsept95/reaccs.html. InfoChem ChemReact41 (41 300 typów reakcji, 76 000 struktur, 26 000 odnośników literaturowych), CD-React (3.9 milionów reakcji, 7.1 milionów struktur, 645 000 odnośników literaturowych).

Podstawowe oprogramowanie oraz bazy informacyjne Więcej o systemie informacyjnym InfoChem©  indeksowanie zorientowane tekstowo ,  przeszukiwanie podstruktur,   mapowanie atom-atom. Podstawowe oprogramowanie oraz bazy informacyjne Tworzenie zapytań strukturalnych ISIS Draw,  MDL Information Systems Inc., STN, STN Express, STN International,  American Chemical Society. Narzędzia + bazy informacyjne PC-Search ChemReact41 CD-React STS Zentrale Informationsvearbeitung Chemie, Berlin VINITI, Moskwa

Główne moduły systemu InfoChem System Instytutu Informacyjnego Beilsteina (Frankfurt a. Main) CrossFire, AutoNom , (S@motność w sieci)  ponad 10 milionów związków (zw. heterocykliczne, izocyliczne, acykli- czne, biomolekuły, polimery, mieszaniny); nierejestrowane: związki metaloorganiczne),  prawie 8 milionów reakcji chemicznych,  aktualizacja co 4 miesiące,  referowanych 180 czasopism (dobrze zdefiniowana, zmienna lista),  960 000 streszczeń prac naukowych (od r. 1980 do chwili obecnej),  niemiecka oraz angielska wersja językowa.

5. Projektowanie syntezy związku czynnego lub/oraz analogów E.J. Corey (Harvard U.), LHASA (wiedza istniejąca, niepewna) I.K. Ugi (TUM, USC) ASSOR, CICLOPS, EROS, IGOR, RAIN (wiedza nowa (nieznana), wymaga sprawdzenia) Z.S. Hippe (PRz/WSIZ, TUM, LU) SCANMAT, SCANCHEM, CSB

Reakcje chemiczne generowane przez systemy projektowania syntez 1. reakcje, których nawet powierzchowna ocena wskazuje na pełną możliwość ich realizacji w laboratorium, 2. reakcje, które wykazują wysoki stopień pomysłowości, i prowa- dzą do interesujących wniosków na temat podatności rozpatry- wanego związku do ulegania określonym przemianom chemicz- nym. Często mogą to być przemiany nie brane w ogóle pod roz- wagę, wymagające starannego sprawdzenia i oceny, z sięgnię- ciem do oryginalnych danych literaturowych, 3. reakcje, które wydają się nierealne albo zbyt skomplikowane do urzeczywistnienia w aktualnym stanie wiedzy.

Cząsteczka docelowa, TM Drzewo syntez wg E.J. Corey’a Cząsteczka docelowa, TM Podcel S1,2 Podcel S2,2,3 Substrat d Substrat (d) Półprodukt_1 Półprodukt_2 Cząsteczka docelowa, TM LHASA (Logic and Heuristics Applied to Synthetic Analysis)

Macierzowa reprezentacja struktur chemicznych (1)

Macierzowa reprezentacja struktur chemicznych (2)

Model macierzowy Dugundji-Ugi’ego chemii konstytucyjnej (1) Generator reakcji 2 – 2 A – C + B – D A – B + C – D 51% A – D + B – C Twórca modelu opisał 38 typów generatorów reakcji1) organicznych. J.C.J. Bart, E. Garagnani2) wykazali, że prawie wszystkie poznane re- akcje chemiczne można opisać za pomocą 42 typów macierzy reakcji, przy czym dwie z nich obejmują swoim zasięgiem aż 70 % przemian stosowanych w praktyce laboratoryjnej: A – B + C – D + E – F A – C + D – E + B – F 20% A – B + C: A – C – B 7% 1)Top. Curr. Chem. 1973(39)19 2)Z. Naturforsch. 1976(31B)1642, 1977(32B)455, 1977(32B)465, 1977(32B)678.

Model macierzowy Dugundji-Ugi’ego chemii konstytucyjnej (2) Br6  H3 – C2 – O1 – H5 H3 – C2 = O1 + H5 – Br6   H4 H4 O1 C2 H3 H4 H5 Br6 O1 4 1 0 0 1 0 C2 1 0 1 1 0 1 H3 0 1 0 0 0 0 H4 0 1 0 0 0 0 H5 1 0 0 0 0 0 Br6 0 1 0 0 0 6 (B) O C H H H Br 4 2 0 0 0 0 2 0 1 1 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 6 (E) B + R = E

Model macierzowy Dugundji-Ugi’ego chemii konstytucyjnej (3) Br6  H3 – C2 – O1 – H5 H3 – C2 = O1 + H5 – Br6   H4 H4 B + R = E E - B = R O C H H H Br O 4 2 C 2 1 1 H 1 H 1 Br 1 6 (E) O C H H H Br O 4 1 1 C 1 1 1 1 H 1 H 1 Br 1 6 (B) O C H H H Br O 1 -1 C 1 -1 H H -1 1 Br -1 1 (R) =

Model macierzowy Dugundji-Ugi’ego chemii konstytucyjnej (4) Model macierzowy chemii konstytucyjnej, jako szersza idea, może być źródłem wiedzy w procesie komputerowego modelowania (symulacji) reakcji organicznych. W tej sytuacji, punktem wyjścia jest macierz B, opisująca strukturę analizowanej cząsteczki chemicznej (lub struktury cząsteczek badanego układu chemicznego, tzn. zespołu substratów, dla którego chcemy uzyskać prognozę dopuszczalnych reakcji). Transformując tę macierz za pomocą różnych macierzy reakcji (doda- jąc do niej różne macierze reakcji), można uzyskać zbiór (zw. rodziną) macierzy E E  E1, E2, E3, … En reprezentujący teoretycznie wszystkie przemiany chemiczne, którym może podlegać badany układ.

Rozwój macierzowego modelu chemii konstytucyjnej (1) Akceptacja pewnych specyficznych cech modelu I – J I J +   K – L K L > C = C < > C – C < +   addycja H – Br H Br > CH – Br > CH Br +   substytucja HO – H HO H

Rozwój macierzowego modelu chemii konstytucyjnej (2) Opracowanie i implementacja 8 nowych macierzy reakcji opisujących przemiany chemiczne wykraczające poza chemię zamkniętopowłokową, przebiegające z udziałem wolnych rodników, jonów oraz par elektrono- wych, Nałożenie formalizmu zdrowego rozsądku, z cechami rozmycia grafów i podgrafów molekularnych, A6 w1  C4 … C3 – C1 – O2 – H5  A7 H H C S     C = C – C – O – H C – C – C – O – H C  C – C – O – H C  C – C – O – H . . . , C H N C

Rozwój macierzowego modelu chemii konstytucyjnej (3) Nałożenie formalizmu zdrowego rozsądku, z cechami semi-rozmycia grafów i podgrafów molekularnych, A6 w1  C4 … C3 – C1 – O2 – H5  A7 Przykładowe warunki ograniczające: w1  =, , aromatyczne A6, A7  C, H H H C C     C = C – C – O – H C  C – C – O – H C  C – C – O – H C = C – C – O – H . . . , C H C C

Rozwój macierzowego modelu chemii konstytucyjnej (4) Utworzenie  wektora podstruktury,  zbioru wektorów konfiguracji,  wektora dozwolonych/zakazanych cech,  listy sąsiedztwa, oraz  wektora reaktywności. Operacje te nadały macierzowemu modelowi chemii konstytucyjnej nową jakość:

Globalne i lokalne parametry sterowania systemem CSB (1)

Globalne i lokalne parametry sterowania systemem CSB (2) Maszyna wnioskująca Wskazanie miejsc reakcji Generatory reakcji Typ uczenia maszynowego ścisłe dopasowanie realizuje system CSB niezmienne wkuwanie podobieństwo strukturalne uczenie na przykładach zdrowy rozsądek dowolne uczenie nadzorowane Dugundji-Ugi manualne brak procesu uczenia

6. Projektowanie syntezy związku czynnego Metoda Deminga, w Polsce  prof. J. Koronacki

Dziękuję za uwagę . . . Thanks a lot for your attention … Jan Heweliusz, portret pędzla Daniela Schultza Maria Skłodowska-Curie Dziękuję za uwagę . . . Thanks a lot for your attention …