Badania przedkliniczne i kliniczne potencjalnych nowych leków dr inż. Iwona Gabriel Katedra Technologii Leków i Biochemii PG

Długotrwały i kosztowny proces Czas trwania badań to około 8-10 lat JAK POWSTAJE NOWY LEK? Długotrwały i kosztowny proces Czas trwania badań to około 8-10 lat Zysk do 3 mld USD rocznie Czas generowania zysku dla firmy farmaceutycznej to około 2-5 lat „Generyki” leki odtwórcze – badania biorównoważności Ochrona patentowa 15-20 lat od momentu odnalezienia i opatentowania związku czynnego) ale w tym 8-10 lat badania, oraz opracowywanie technologii produkcji. Generyki- potem badania biorównoważności – czy produkowany już przez kogoś innego zwiazek jest tym samym co poczatkowow odkryty i jest tak samo aktywny

Nowe substancje czynne Jak powstaje nowy lek? Nowe substancje czynne Wybór jednostki chorobowej Określenie miejsca działania Określenie testu biologicznego Znalezienie struktury wiodącej Określenie zależności między budową a działaniem biologicznym Zidentyfikowanie grupy farmakoforowej Poprawienie oddziaływania między strukturą a miejscem działania Patentowanie

Nowe substancje czynne Jak powstaje nowy lek? Nowe substancje czynne Z przyczyn oczywistych nie prowadzi się badań w pierwszych etapach na ludziach. Stosuje się testy: ● In Vitro – nie wykorzystuje się żywych zwierząt, a jedynie tkanki, komórki lub enzymy. Wiele testów in vitro zaprojektowano z wykorzystaniem genetyki molekularnej, gdzie gen kodujący specyficzny enzym lub receptor jest identyfikowany, klonowany i poddawany ekspresji w szybko dzielących się komórkach np. bakteryjnych. Przykładem może być proteaza wirusa HIV, którą sklonowano i poddano ekspresji w bakterii E. coli ● In Vivo – Wykorzystuje się zwierzęta transgeniczne, czyli takie, u których zmieniono kod genetyczny. Możliwa jest wymiana genów mysich na geny ludzkie, w wyniku czego mysz wytwarza ludzkie enzymy lub receptory, które są następnie miejscem działania potencjalnych leków w testach in vivo.

Nowe substancje czynne Jak powstaje nowy lek? Nowe substancje czynne Poszukiwanie struktury wiodącej Etap polegający na określeniu struktury wiodącej, czyli związku wykazującego określony kierunek działania. Związek nie musi działać silnie i może wykazywać działania niepożądane, jest punktem wyjścia. Źródłem struktury wiodącej mogą być. ● Surowce naturalne ● Medycyna ludowa ● Związki syntetyczne ● Istniejące już leki ● Naturalne (fizjologiczne) ligandy i modulatory ● Projektowanie wspomagane komputerowo ● Przypadek i bystry umysł (np. Viagra ) ● Komputerowe banki danych strukturalnych Viagra – Sildenafil, inhibitor fosfodiesterazy – badany na nadciśnienie tętnicze, zauważono, iż w czasie badań klinicznych mężczyźni nie oddawali tabletek, które im pozostały. Analitycy badań klinicznych – DLACZEGO??

Nowe substancje czynne Jak powstaje nowy lek? Nowe substancje czynne Wybór jednostki chorobowej Określenie miejsca działania Określenie testu biologicznego Znalezienie struktury wiodącej Określenie zależności między budową a działaniem biologicznym Zidentyfikowanie grupy farmakoforowej Poprawienie oddziaływania między strukturą a miejscem działania Patentowanie

Badania przedkliniczne Jak powstaje nowy lek? Badania przedkliniczne • próby na komórkach in vitro (wyhodowanych poza organizmem żywym w warunkach laboratoryjnych), • badania na zwierzętach doświadczalnych – określenie toksyczności (ostrej, podostrej i przewlekłej), określenie sposobu wchłaniania, metabolizmu związku czynnego w organizmie, jego wydalania, a także powodowanych przez potencjalny lek działań ubocznych (teratogeneza, onkogeneza, mutageneza). Szacuje się, że tylko 5 na 5 tysięcy substancji leczniczych, nad którymi rozpoczyna się prace, pomyślnie przechodzi te fazę badań.

Jak powstaje nowy lek?

Badania przedkliniczne Jak powstaje nowy lek? Badania przedkliniczne LADME to akronim odzwierciedlający w skrócie losy związku aktywnego w ustroju, po jego podaniu. Nazwa pochodzi od pierwszych liter angielskich nazw głównych procesów, które zachodzą od momentu podania leku do jego wydalenia. Procesy te, to kolejno: L – liberation (uwolnienie) A – absorbtion (wchłanianie) D – distribution (rozmieszczenie) M – metabolism (metabolizm) E – excretion (wydalanie)

Jak powstaje nowy lek? Badania kliniczne "...każde badanie prowadzone z udziałem ludzi w celu odkrycia lub potwierdzenie klinicznych, farmakologicznych, w tym farmakodynamicznych skutków działania jednego lub wielu badanych produktów leczniczych, w celu zidentyfikowania działań niepożądanych (...), lub śledzenia wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania (...) mając na względzie ich bezpieczeństwo i skuteczność." DYREKTYWA 2001/20/WE PARLAMENTU EUROPEJSKIEGO I RADY Europy z dnia 4 kwietnia 2001 r.

Jak powstaje nowy lek? Badania kliniczne Wysokość słupka odzwierciedla liczbę pacjentów biorących udział w badaniu.

Badania kliniczne źródło: Food and Drug Administration (USA) Jak powstaje nowy lek? Badania kliniczne źródło: Food and Drug Administration (USA)

Faza I – Human Pharmacology Jak powstaje nowy lek? Faza I – Human Pharmacology Pierwsze podanie leku u ludzi Ocena bezpieczeństwa stosowania testowanego środka (wchłanianie, metabolizm, wydalanie, toksyczność oraz interakcje z pożywieniem i powszechnie stosowanymi lekami) Cel: ustalenie dawki Uczestnicy: zdrowi ochotnicy, wyjątek stanowią specjalne grupy pacjentów –onkologia Niewielka liczba ochotników Krótki czas podawania testowanego środka (kilka dni) „Być albo nie być” dla przyszłego produktu leczniczego

Faza I Jak powstaje nowy lek? „13 marca 2006r. po podaniu pierwszej dawki nowego leku (TGN1412, który – jak planowano – miał być pomocny w leczeniu chorych na przewlekłą białaczkę komórek B i choroby autoimmunologiczne, jak stwardnienie rozsiane i reumatoidalne zapalenie stawów) u 6 mężczyzn, którym go podano w Wielkiej Brytanii, wystąpiła niewydolność wielonarządowa, zostali przewiezieni na oddział intensywnej terapii, dwóch z nich było w stanie krytycznym [1]. Ochotników do badań rekrutowała firma wynajęta do prowadzenia badań klinicznych (Parexel) przez producenta nowego leku (TeGenero, Niemcy) poprzez ogłoszenia internetowe, obiecujące uczestnikom badań bezpłatne badania lekarskie, zapłatę i darmowe posiłki, zapewniające wiele czasu na czytanie, naukę lub odpoczynek, z cyfrową telewizją, grami video, odtwarzaczem DVD i bezpłatny dostęp do Internetu [2]. 5 kwietnia 2006r. pięciu mężczyzn opuściło szpital, szósty wracał do zdrowia [3].” [1] New drug trial puts six men in intensive care. NewScientist.com. 15 March 2006. [2] Phoenix A. Two Parexel drug trials patients in critical condition (update 3). Bloomberg.com. March 15, 2006. [3] Wood AJJ, Darbyshire J. Injury to research volunteers – the clinical-research nightmare. N Engl J Med 2006;354:1869-71.

Faza II – Therapeutic exploratory Jak powstaje nowy lek? Faza II – Therapeutic exploratory Działanie leku u określonej grupy chorych i ocena jego bezpieczeństwa Związek pomiędzy dawką a efektem działania preparatu (dobór dawki) Pierwsze badania porównawcze działania nowego leku i placebo lub terapeutyku standardowo stosowanego w leczeniu danego schorzenia Badania II fazy obejmują kilkuset pacjentów cierpiących na dane schorzenie Pomyślne zakończenie (pozytywny stosunek korzyści do ryzyka) - przejście do fazy III Brak korzyści finansowych jedynie ewentualne zdrowotne, opłata byłaby nieetyczna. Uczestnicy tej fazy badań dzieleni są zwykle na dwie grupy: badaną i kontrolną. Znajdujący się w grupie badanej otrzymują lek, grupa kontrolna do niedawna dostawała substancję obojętną (tak zwane placebo; kiedyś był nim opłatek zawierający cukier, teraz jest to niedziałający, obojętny preparat, nie dający się odróżnić na podstawie wyglądu, smaku czy zapachu od badanego leku). Obecnie, ze względów etycznych, coraz rzadziej używa się klasycznego placebo. Grupa kontrolna otrzymuje zwykle terapię uważaną aktualnie za standardowy sposób leczenia.

Faza III – Therapeutic confirmatory Jak powstaje nowy lek? Faza III – Therapeutic confirmatory Ostatecznie potwierdza się skuteczność testowanego leku w konkretnym schorzeniu (wskazania docelowe). Potwierdzenie skuteczności i tolerancji w dużej populacji pacjentów. Określenie związku pomiędzy jego bezpieczeństwem a skutecznością podczas krótkotrwałego i długotrwałego stosowania – profil bezpieczeństwa. Ta cześć badań może trwać od roku do kilku lat.

Jak powstaje nowy lek? Faza III W badaniach biorą udział pacjenci z powikłaniami, z zaburzeniami funkcji narządów np.: wątroby, nerek. Bada się interakcje z innymi lekami. Porównanie z innymi metodami leczenia. Długotrwała skuteczność w schorzeniach przewlekłych. Jeżeli nie ma takiej możliwości z przyczyn etycznych nie stosuje się placebo (np.: zapalenie płuc). Pomyślne zakończenie - rejestracja nowego leku i wprowadzenie go na rynek

Jak powstaje nowy lek? Faza III Porównanie z innymi metodami leczenia - na szczęście nie zawsze możliwe !! Przewlekła białaczka szpikowa (PBS) Glivec - wybiórczy inhibitor kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Przełomowym krokiem w leczeniu chorych z PBS okazało się wprowadzenie imatinibu (Glivec), Mechanizm działania imatinibu (Glivec) Budowa chemiczna imatinibu (Glivec firmy Novartis)

Faza IV – Therapeutic Use Jak powstaje nowy lek? Faza IV – Therapeutic Use Faza porejestracyjna Bardzo duża liczba pacjentów Dalsze informacje o bezpieczeństwie, tolerancji i skuteczności „Odkrycie” ewentualnych nowych wskazań Dalsze informacje o interakcjach z innymi lekami

Rejestracja leku Jak powstaje nowy lek? Liczba pacjentów 1 10 000 molekuł Rejestracja leku Liczba pacjentów Badania przedkliniczne Badania kliniczne Faza I Faza II Faza III Faza IV 500-15 000 10-80 50-1000

Jak powstaje nowy lek?

Jak powstaje nowy lek?

Wartość światowego rynku farmaceutycznego wynosiła w 2004 roku 442 miliardy Euro. Europejska Federacja Producentów Leków i ich Stowarzyszeń (European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations – EFPIA) – Raport 2005

Największe obroty na rynku farmaceutycznym wśród nowych krajów członkowskich UE odnotowano w Polsce (2,975 miliardy Euro), następnie na Węgrzech (1,446 miliardów Euro). Najmniejsze na Łotwie (97 milionów Euro). Europejska Federacja Producentów Leków i ich Stowarzyszeń (European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations – EFPIA) – Raport 2005