Współczesne poglądy na proces gojenia się ran Współczesne poglądy na proces gojenia się ran. Gojenie się rany = normalna odpowiedź ustroju na uraz, 1

Klasyfikacja gojenia się rany: „prawidłowe" (szybkie (na ostro) gojenie się rany „nieprawidłowe" (przewlekłe gojenie się rany). 2

Szybkie gojenie się rany Jest to prawidłowy proces gojenia występujący po typowym urazie i wymaga minimalnej interwencji (personelu medycznego) 3

Rana przewlekła: wymaga wielu interwencji w celu normalizacji procesu gojenia. 4

Zrozumienie podstawowych procesów zachodzących podczas prawidłowego gojenia się rany pozwala lepiej pojąć jak zmiany tych procesów wpływają na gojenie rany, a także pozwalają zastosować sposoby przyspieszające gojenie się rany 5

Etapy gojenia się rany Okres zapalenia Okres proliferacji komórkowej Obkurczanie Remodelowanie blizny

7

8

Zapalenie: Odpowiedź naczyniowa Bezpośrednio po urazie Po 10-15 min Obkurczenie naczyń tętniczych Zakrzep w żylnych Po 10-15 min Poszerzenie naczyń Migracja białek osocza E i Leuko – odhezja i migracja przez ścianę naczynia

Pierwszy etap: hemostaza Uszkodzone naczynia obkurczają się Ekspozycja produktów tromboplastycznych z tkanki subendotelialnej Aktywacja kaskad koagulacji i komplementu Prothrombin – thrombin Fibrin formation Agregacja PTL Czop hemostatyczny 10

Degranulacja agregatów płytkowych Uwolnienie czynników chemotaktycznych dla komórek zapalnych Aktywacja lokalnych fibroblastów, komórek endotelialnych Uwolnienie wazokonstryktorów 11

Główne czynniki uwalniane przez płytki: Alpha granules: Platelet-derived growth factor TGF-beta; TGF-alfa Insulin-like growth factor Platelet factor 4 Dense granules: Adenosine diphosphate Calcium Serotonin Cytosol: Von Willebrand factor VIII Fibronectin Fibrinogen Thrombospodin Factor V PAF TXA2 12

W przeciągu minut rozpoczyna się proces reparacji koagulacja Aktywacja czynnika Hagemana  bradykinin rozszerzenie naczyń +  przepuszczalności + 13

Kaskada komplementu generuje C3a i C5a anafilatoksyny przepuszczalność  neutrfil +  monocyt Komórki tuczne – uwolnienie: Histamina Leukotrien C4 i D4 14

Zapalenie Mediatory: Histamina PG Kininy Leukotoksyna: polipeptyd generowany poprzez enzymatyczną degradację albumin w uszkodzonej tkance PAF (agregacja, chemotaksja, degranulacja monocytów, wzrost przepuszczalności)

ZAPALENIE: Odpowiedź komórkowa: Leuko i Mono: 2-12h po urazie Początek fagocytozy Bakterie i materiał obcy są usuwane przez polimorfonukleary Makrofagi (monocyty z krwi): produkcja czynników chemotaktycznych i czynników wzrostu – migracja fibroblastów do rany PAF: wzrost makrofagów w ranie – przyspieszenie procesu gojenia

17

18

Ważne białka w gojeniu się ran (w trakcie odpowiedzi komórkowej FIBRONEKTYNA (FN) WIELOFUNKCYJNE BIAŁKO POZAKOMÓRKOWE Obecne w osoczu i wytwarzana przez wiele komórek Adhezja i migracja komórek Proce krzepnięcia krwi Tworzenie nowotworu

Funkcje FN Adhezyjność „matrix” dla migracji komórek Promocja opsonizacji i fagocytozy 20

Inne wazene białka w odpwiedzi komórkowej TNF TNF-beta – kachektyna – MAKRO + MONOcyty TNF alfa – limfotoksyna: hamuje tworzenie się ziarniny

Okres proliferacji komórkowej Nabłonkowanie (naskórkowanie-epitelializacja): Początek wraz z zapaleniem W 48h po urazie komórki podstawne naskórka uwalniają swe łącza międzykomórkowe, dzielą się, migrują w kierunku przeciwnym rany Ułatwienie: obecność macierzy z fibryny, fibronektyny i kolagenu Mediatory: interleukiny Prędkość migracji keratynocytów zależy od opatrunku Rany z opatrunkiem goją się szybciej Przyspieszenie po aplikacji srebrzanu sulfadiazyny+ Epidermal Growth Factor (EGF)

Proliferacja komórkowa: fibroplazja Pleuripotencjalne komórki mezenchymalne przekształcone w fibroblasty nadpełzają do rany w 48-72h po urazie Poruszają się wzdłuż sieci fibryny i syntetyzują kolagen

24

FIBROPLAZJA: czynniki regulujące Hormon wzrostu Akromegalia: gruba skóra Deficyt GH: delikatna Badania na zwierzętach GH wpływa na odkładanie się kolagenu, wytrzymałość rany na rozciąganie Insulin-like GF (IGF-I) Platelet-derivered growth factor rPDGF-BB – przyspieszenie gojenia ran niedokrwionych

Produkcja kolagenu: Syntetyzowany na bazie fibronektyny związanej z siecią włóknika Pierwszy syntetyzowany jest kwas hialuronowy Regulacja stopnia uwodnienia rany W drugim etapie: kolagen typu III Czynniki regulujące: Transforming growth factor Beta 1 – (TGF-beta 1)

Angiogeneza: Proces neowaskularyzacji Hypoksemia – stymulacja makrofagów do produkcji czynników chemotaktycznych dla komórek endotelialnych – namnażanie się komórek endotelium – tworzenie włośniczek Czynniki modulujące: INF-gamma, angiotensyna II; Basic Fibroblast Growth Factor – (bFGF); Acidic Fibroblast Growth Factor (aFGF) – stymulacja angiogenezy, tworzenie się ziarniny, epitelializacja, brak wpływu na obkurczanie się rany

Obkurczanie się rany: Przyciąganie otaczającej skóry w kierunku środka defektu w śródbłonku w celu jego zmniejszenia Rozpoczyna się równolegle do syntezy kolagenu (około piątej doby po urazie) Spadek zawartości wody w ranie Kolagen jest remodelowany, bardziej zbity Ułożenie włókien kolagenu: bardziej regularne i równoległe do naprężeń w ranie Głównym kolagenem w dojrzałej ranie jest kolagen typu I

29

Regulacja obkurczania się rany: Po 5-6 tygodniach liczba fibroblastów spada, sieć włośniczek staje się wystarczająco rozwinięta i spada synteza kolagenu Regulacja obkurczania się rany: Tkankowe kolagenazy i inne proteazy Kształt rany: Gwiaździste rany obkurczają się bardziej niż okrągłe

Różnice pomiędzy raną u dorosłego a płodową: Rany płodu we wczesnej ciąży goją się całkowice, bez tworzenia się blizny Różnice pomiędzy raną u dorosłego a płodową: Organizacja kolagenu Brak odpowiedzi zapalnej Profil czynników wzrostu: Skóra u dorosłuch ludzi po urazie indukuje mRNA ekspresję TGF-beta, skóra płodowa – nie indukuje Terapia przeciwko TGF-beta może ułatwieć gojenie bez blizny w przyszłości

Remodelowanie dojrzewanie blizny: Końcowy etap gojenia się rany Trwa od 30 dni do 2 lat Stała zmiana wyglądu blizny Wzrost w odporności mechanicznej 6 tyg: 85% wytrzymałości 6 miesięcy: 90% wytrzymałości Nigdy nie osiąga 100% Zmniejszanie się ilości elementów komórkowych, Zmniejszanie się ilości naczyń

33