Hepatotoksyczność leków antyretrowirusowych Elżbieta Mularska

Zwiększone ryzyko zgonów z powodu zaawansowanej choroby wątroby u osób HIV+.

Kombinacje tych leków mogą nasilać toksyczne działanie. LEKI HEPATOTOKSYCZNE HAART –wszystkie 3 grupy leków Leki przeciwgruźlicze Leki przeciwgrzybicze antybiotyki Niesterydowe leki przeciwzapalne Leki psychiatryczne Zioła Narkotyki Kombinacje tych leków mogą nasilać toksyczne działanie.

Pozalekowe przyczyny uszkodzenia wątroby u pacjentów HIV +. Zapalenie wątroby typu B Zapalenie wątroby typu C Zapalenie wątroby typu A Inne wirusowe zapalenia wątroby Stłuszczenie wątroby Alkoholowa choroba wątroby Stwardniające zapalenie dróg żółciowych Nowotwór wątroby

Mechanizm uszkodzenia wątroby związany z HAART i innymi czynnikami.

Czy leki HAART są hepatotoksyczne? NRTI – powodują kwasicę mleczanową i stłuszczenie wątroby - najczęściej powyżej 6 miesiąca leczenia NNRTI – reakcja nadwrażliwości - najczęściej do 12 tygodnia leczenia - nevirapina 15% z 3-4° toksyczności - efavirenz – 8% PI - około 6% pacjentów ma wzrost ALT>3xULN - ritonavir – do 30% - indinavir, atazanavir powoduje hiperbilirubinemię - Wszystkie PIs hamują cytochrom p450 3A4 NRTIs cause lactic acidosis and can cause hepatic steatosis. With non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs), nevirapine appears to cause a drug-induced hepatitis in a significant number of patients. Protease inhibitors (PIs) inhibit cytochrome P450, in particular the CYP 3A4, to varying degrees. The incidence is around the general incidence of hepatotoxicity with HAART therapy, about 6%. Ritonavir appears to be higher, and indinavir can cause hyperbilirubinemia.

Inhibitory proteazy (PI) a hepatotoksyczność Ritonavir, Saquinavir, Lopinavir/r - wzrost poziomu transaminaz - zapalenie wątroby - zwykle bezobjawowe lub nieznaczne objawy (brak apetytu, spadek masy ciała, żółtaczka) What about protease inhibitors (PIs)? They increase unconjugated bilirubin, there's an increase in transaminases with hepatitis, and there doesn't appear to be differences whether you're on 1 or 2 PIs in large studies. Remember, all PIs inhibit cytochrome P450 to varying degrees.

HIPERBILIRUBINEMIA INDINAVIR, ATAZANAVIR - hamują enzym UDP –glucuronosylotransferazę - wzrost niezwiązanej bilirubiny - do 47% leczonych pacjentów - do 2% przerywa ATZ (Busti2004) - gdy BILIRUBINA < 3 mg/dl – kontynuować leczenie

Wszystkie 3 klasy leków antyretrowirusowych mogą powodować uszkodzenie wątroby.

Rekomendacje diagnostyczne. W chwili wykrycia zakażenia HIV AlAT, AspAT, bilirubina, HCVAb, HBsAg (jeśli dodatni HBeAg, HBeAb, HBVDNA) HBcAb lub HBsAb (jeśli pacjent szczepiony przeciwko WZW B), HAVAb. 2. W chwili rozpoczęcia leczenia ART: - AlAT, AspAT, bilirubina, GGTP, fosfataza alk.

Monitorowanie parametrów wątrobowych u pacjenta z HAART. Kontrola AlAT, AspAT, bilirubiny. Przed leczeniem 2 tydzień 1 miesiąc Dalej ART bez nevirapiny X Co 3-4 miesiące ART z nevirapiną Co miesiąc przez 3 miesiące, następnie co 3 miesiące

Monitorowanie parametrów wątrobowych u pacjenta z HAART. Przy współistniejących chorobach wątroby wskazana jest częstsza kontrola parametrów wątrobowych.

HCV/HBV/HIV, alkohol, zakażenia, inne leki Hepatotoksyczność. Piorunujące zapalenie wątroby /niewydolność wątroby Odwracalne objawy kliniczne wywoływane przez leki Bezobjawowe >5X ULN ALT/AST Inne przyczyny: HCV/HBV/HIV, alkohol, zakażenia, inne leki Hepatotoxicity refers to a broad range of events. The most common occurrences of hepatotoxicity associated with antiretrovirals are also the least serious—asymptomatic elevations in ALT/AST 5X ULN. Along a spectrum of hepatotoxicity, the events become progressively less frequent as the degree of seriousness increases, from asymptomatic elevations >5X ULN ALT/AST, to reversible, clinical drug-induced liver injury, and finally to the very rare and unpredictable fulminant hepatitis and hepatic failure. In addition, hepatic events occur against a background of potentially confounding variables, including co-infection with hepatitis C or B, the HIV infection itself, alcohol use, and multiple antiretroviral agents co-administered in highly active antiretroviral therapy (HAART). Bezobjawowe ≤5X ULN ALT/AST Adapted from Dieterich DT. Hepatic Safety and HAART Conference; June 7–9, 2000; Santa Barbara, Calif.

Postępowanie u osób z objawami uszkodzenia wątroby. PACJENT OBJAWOWY: Znaleźć i usunąć inne niż HAART przyczyny uszkodzenia wątroby. przerwać leki ARV. UWAGA - jeśli pacjent HBV+ leczony 3TC, FTC lub TDF Po ustąpieniu objawów i normalizacji transaminaz – powrót do leczenia ARV.

Postępowanie u osób z objawami uszkodzenia wątroby. PACJENT BEZOBJAWOWY: Znaleźć i usunąć inne niż HAART przyczyny uszkodzenia wątroby. jeśli ALT > 5 - 10 X ULN przerwać leki ARV LUB kontynuować, ale ściśle monitorując. Po ustąpieniu objawów i normalizacji transaminaz – powrót do leczenia ARV. jeśli ALT < 5 - 10 X ULN kontynuować leczenie.

NNRTI a Hepatotoksyczność Retrospektywne badanie na 272 HIV+ pacjentach Wyniki: u 1,1% pacjentów  ALT > 3 lub 4° toksyczności brak różnic między EFV, NVP, DLV Palmon et al.. J AIDS 2002 Prospektywne badanie na 568 HIV+ pacjentach Wyniki: NVP - u 15,6% pacjentów  ALT > 3 lub 4° toksyczności EFV- u 8% pacjentów  ALT > 3 lub 4° toksyczności Sulkowski et al.. Hepatology 2002

Hepatotoksyczność Nevirapiny Największe ryzyko w ciągu 8-12 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Objawy: grypopodobne, nudności, wymioty, ból brzucha, żółtaczka, gorączka, wysypka. Piorunujące zapalenie wątroby. Czynniki ryzyka: - HBV, HCV - C2H5OH - Stłuszczenie wątroby - wysoka liczba CD4 (>400/µl u mężczyzn; >250/µl u kobiet) - płeć żeńska oraz ciąża - podwyższone wartość ALT i AST przed leczeniem There are case reports of nevirapine-associated fulminant disease and death, dose-dependent hepatotoxicity has been described, and hepatitis coinfection clearly increases the rate of hepatotoxicity and appears to be an increased risk factor for predicting hepatotoxicity. While we feel that the greatest risk is in the first 12 weeks, LFT abnormalities can occur through nevirapine therapy. In the few studies that have been looked at, it can vary from mild hepatitis to fulminant failure. These are anecdotal data, not data where a study has looked at liver biopsies to assess how much inflammation and fibrosis the patient has. We need more data on the outcomes. What's the histology stage? Where in the progression of liver disease is the patient who's coinfected? Does the patient have lipodystrophy, steatohepatitis, and fibrosis associated with that? It's not just coinfection with hepatitis B or C. The cofactors that need to be evaluated are hepatitis B and C coinfection, alcohol use, length of use, severity of disease, and steatosis. If we had those kinds of data we'd be able to make sense of all the reports that I've talked about.

Hepatotoksyczność a CD4. % pts. with symptomatic hepatic events 0,9% 1,2%

Monitorowanie aktywności ALT i AST: Ocena stanu klinicznego. Postępowanie w przypadku hepatotoksyczności u osób stosujących Nevirapinę. Monitorowanie aktywności ALT i AST: ( >5X ULN) Ocena stanu klinicznego. objawowy bezobjawowy This slide shows the algorithm for the management of hepatic events and abnormal liver function tests. In the event of symptomatic hepatic events, permanently discontinue nevirapine (NVP). Signs and symptoms of hepatitis may include anorexia, malaise, jaundice, nausea/vomiting, bilirubinemia, acholic stools, hepatomegaly, and hepatic tenderness. Other constitutional symptoms may include fever, arthralgia, fatigue and other findings of generalized organ dysfunction. The presence of one or more of these findings does not necessarily indicate hepatitis. Diagnosis should be based on sound clinical judgement. Treated options to conclude stopping all potential hepatotoxins, including concomitant antiretrovirals. Continue to monitor the patient until symptoms resolve. Evaluate the patient for other causes, including HBV/HCV coinfection, alcohol use, and coadministered medications. If no symptoms of hepatitis are present NVP treatment can be continued. Przerwać leczenie definitywnie Można kontynuować Nie powracać do NVP

Dawkowanie leków u pacjentów z niewydolnościa wątroby. Lek skala Child-Pugha* dawkowanie Amprenavir 5-8 450 mg BID 9-12 300 mg BID Amprenavir syrop niezalecany Atazanavir 7-9 300 mg qd >9 niezalecany Fosamprenavir 5-8 700mg BID 9-12 niezalecany Indinavir 5-9** 600mg q8h *Klasyfikacja Child-Pugh - klasa A = 5-6pkt; klasa B = 7-9pkt.; Klasa C = > 9 **w przebiegu marskości

Dawkowanie leków u pacjentów z niewydolnościa wątroby. (2) Lek skala Child-Pugha dawkowanie Ritonavir 5-6 dawka bez zmian >7 niezalecany Tipranavir 5-6 brak danych >7 niezalecany Lopinavir/r brak danych Nelfinavir stosować uważnie Nevirapine >7 niezalecany Efavirenz brak danych Delaviridine stosować uważnie NRTI dawkowanie bez zmian

Wnioski Wszyscy pacjenci HIV + powinni mieć przed rozpoczęciem leczenia ART oznaczoną aktywność transaminaz. Podwyższone wartości transaminaz wymagają dalszej diagnostyki Podwyższone wartości transaminaz przed leczeniem zwiększają ryzyko powikłań wątrobowych w czasie leczenia ARV Pacjenci obciążeni chorobami wątroby wymagają bardzo dokładnego monitorowania trakcie leczenia ARV i dobrania leków potencjalnie najmniej hepatotoksycznych. In summary, all HIV patients need to have LFTs at baseline, and if they're abnormal, are they consistently abnormal? You have to evaluate why they have abnormal LFTs. Since the majority of patients are surviving longer and longer, and their liver disease is the factor that's causing morbidity and mortality in the vast majority of our patients, we need to evaluate the status of their liver before we initiate any therapy. We need to remember that abnormal LFTs appear to increase the risk of liver toxicity; therefore, we need to make careful drug choices. It is hard to say, given the complexity of the data, how careful our drug choices can be. We need to monitor our patients carefully to aid in the diagnosis and management of potential drug toxicities in these patients. Not all abnormal LFTs are due to drug toxicity, and patients may benefit by continuing to monitor their liver and allowing the maximum access to both HAART and anti-hepatitis treatments.

chronic hepatitis cirrhosis HCC

Hepatotoksyczność u pacjentów zakażonych HIV. Pacjenci HIV + biorą wiele różnych leków, o których wiadomo, że powodują uszkodzenie wątroby Pacjenci HIV + mogą mieć „ukrytą” chorobę wątroby Piorunujące zapalenie wątroby jest rzadkie. Hepatotoksyczność „przeszkadza” w prawidłowym leczeniu. Pacjencie zakażeni HIV biorą często wiele leków powodujących uszkodzenie wątroby. Dodatkowo wielu z tych pacjentów ma niewykrytą chorobę wątroby. Mimo tego piorunujące zapalenie wątroby występuje bardzo rzadko, ale hepatotoksyczność często przeszkadza w prowadzeniu leczenia. Wzrost enzymów watrobowych zmusza lekarza do przerwania leczenia co niesie za sobą wiele problemów.

Czy leki HAART są hepatotoksyczne? Badanie retrospektywne pacjentów HIV+ zaczynających HAART (N=394) - 7% HBsAg + - 15% HCVAb + 12% bez PWZW vs 37% z PWZW wzrost ALT > 5xULN RR – 2,78 dla HBsAg+ RR – 2,46 dla HCVAb+ Badanie prospektywne pacjentów HIV+ zaczynających HAART (N=298) - 71% PIs 10% pacjentów - wzrost transaminaz >3-4° toksyczno. (30% brało RTV) RR – 3,7 dla HIV/PWZW (95%Cl,1,0-11,8) Let me go into some of the data on HAART hepatotoxicity. What I've tried to do is take some of the larger studies, starting from earlier coming forward, and highlight what they found and what are some of the issues, and then summarize at the end. The first study I want to talk about is Sulkowski's study in the Journal of the American Medical Association from 2000 where he'd been prospectively following patients in a community clinic, and then retrospectively went back and looked at patients who started their medications and had hepatotoxicity. Seventy-one percent of these 298 patients had included a protease inhibitor in their regimen. Ten percent of them had grade 3 to 4 elevation; that is 10 times the upper limit of normal, and of these, 30% were on ritonavir. Another study from den Brinker looked at a group of patients retrospectively of whom 7% had hepatitis B and 15% hepatitis C. Thirty-seven percent of the patients with chronic hepatitis had abnormal ALTs during their first HAART regimen compared with 12% of patients who had no hepatitis. Remember that the vast majority of patients with chronic hepatitis will have abnormal ALT to begin with, so these were enhanced while they were on therapy and quite significant. The relative risk for hepatotoxicity had an odds ratio of 2.78 if you had hepatitis B and 2.46 if you had hepatitis C. What's important about this study is that the transaminases went down whether or not HAART was continued or modified. This highlights the point, does the transaminase tell us what's going on in the liver? Does it tell us about the drug levels? Does it tell us about necroinflammatory disease? What's important, and what will be recurring in these discussions, is that coinfection with hepatitis increased the relative risk of hepatotoxicity with an odds ratio of 3.7. But the reverse of that is the vast majority of patients with hepatitis B or C had no hepatotoxicity, and no irreversible outcomes were observed. Den Brinker et al. AIDS 2000 Sulkowski et al. JAMA 2000

Czy leki HAART są hepatotoksyczne? Badanie prospektywne pacjentów HIV+ rozpoczynający HAART (N=1255) - 7,2% HBsAg + - 46,5% HCVAb + 7,9 % pacjentów –  transaminaz >5 x ULN RR – 4,01 dla HCV+ RR - 5,29 dla  ALT przed rozpoczęciem HAART Pacjenci HIV+ rozpoczynający HAART (N=208) RR – 8,8 dla HBsAg + RR – 4,9 dla terapii z d4T Another study looking at risk factors for liver enzyme elevation in patients taking ritonavir and saquinavir, with and without stavudine, found that having hepatitis B enhanced your risk, but also found that stavudine appeared to enhance your risk. And of the 14 patients who had toxicity, in 13 of them the ALT decreased while HAART was being continued, again telling us that the ALT is not reflecting perhaps what's going on in the liver. Monforte looked prospectively at 1200 patients on HAART therapy of whom, very similar to what we've seen in the United States, 7% were hepatitis B positive and nearly half of them hepatitis C positive. What they found was around 8% developed ALTs over 200 within 24 months of starting HAART therapy, and the risk factors for developing this toxicity was having an elevated ALT to begin with, being hepatitis C positive, and being HAART naive. And they found that stavudine actually had a lower risk. Monforte et al.. J AIDS 2001 Prometheus study Gisolf et al.. Clin Inf. Diseas 2001

Czy leki HAART są hepatotoksyczne? Badanie retrospektywne (N=10011) 6,2% - ALT 3 lub 4 ° toksyczności ddI400 – 10,3% ddI 250 – 6,2% AZT/d4T – 5,4% NVP – 8,9% EFV- 10,8% Śmiertelność – 0,4% Badanie retrospektywne 6,3% - wzrost ALT >10 x ULN Czynniki ryzyka: -  ALT/AST przed rozpoczęciem HAART, - HCV, HBV - NVP lub RTV (hd) - odstawienie 3TC u HBSAg+ Reisler looked at the acquired immune deficiency syndrome (AIDS) Clinical Trial Group (ACTG) database for severe liver disease with grade 3 or 4 ALT elevations or death. While severe liver disease clearly predicts death, grades 3 or 4 ALT elevations may not tell us those patients who have the worst disease. In fact, you can die from hepatitis C without ever having your enzyme hit triple figures. They found abnormal ALTs in 6%, so 6% to 8% seems to be the level overall in hepatotoxicity. When they looked at nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) they found that high dose ddI had a higher hepatotoxicity risk than lower dose or AZT/d4T. Nevirapine had a higher risk, as did efavirenz, over delavirdine. Of their patients, a quarter of them stopped therapy. Of those who stopped therapy, about 22% did so within the first 3 months, another 22% within 6 months, and half of them after 24 weeks. The point here is you need to be constantly thinking of hepatotoxicity. Don't just think about it in the first 3 months. This may be a problem that comes up later. Mortality was .4%. In Wit's study of grade 4 elevations, the incidence was very similar in the Netherlands to what we saw in the United States, and risk factors were similar: baseline ALT elevation, concurrent hepatitis B or C, patients being naive to HAART (I don't think anybody has really tried to work out why the first regimen is the one most likely to cause problems), nevirapine or high-dose ritonavir, and a special group of hepatitis B patients, those who stopped their 3TC. So those who stopped concurrent hepatitis B treatment will flare, as will those who develop 3TC resistance. Reisler et al.. AIDS. 2001 Wit et al.. J Infect Dis. 2002