Algorytm diagnostyczny u pacjentów z koinfekcją HIV/HCV/HBV. SHORT STATEMENT OF THE FIRST EUROPEAN CONSENSUS CONFERENCE ON THE TREATMENT OF CHRONIC HEPATITIS C AND B IN HIV CO-INFECTED PATIENTS 1-2 MARCH, 2005 PARIS, FRANCE

Chairs Yves Benhamou (France) Dominque Salmon (France) International Organising Committee Jean-Michel Pawlotsky (France) Jürgen Rockstroh (Germany) Vincent Soriano (Spain) Local Organising Committee Patrice Cacoub (France) Gilles Pialoux (France) Scientific Committee Manuel Battegay (Switzerland) Miguel Carneiro de Moura (Portugal) Massimo Colombo (Italy) Michel Dupon (France) Geoffrey Dusheiko (UK) Rafael Esteban (Spain) Brian Gazzard (UK) Angelos Hatzakis (Greece) Andrzej Horban (Poland) Christine Katlama (France) Joep Lange (Netherlands) Michael Manns (Germany) Patrick Marcellin (France) Stefan Mauss (Germany) Massimno Puoti (France)

HIV/HCV/HBV Jakie jest uzasadnienie leczenia wirusowych zapaleń wątroby u zakażonych HIV w dobie HAART? Jak diagnozować wirusowe zapalenia wątroby i oceniać ich ciężkość u zakażonych HIV? Jakie są aktualne możliwości leczenia? Którzy pacjenci powinni być leczeni i kiedy?

HIV/HCV/HBV Jak pacjenci ze współzakażeniem powinni być leczeni? Jak monitorować leczenie zapalenia wątroby? Jak traktować osoby w końcowych stadiach choroby? Jakie są najważniejsze zagadnienia do dalszych badań?

Epidemiologia Osoby HBsAg(+) i HCV RNA(+) stanowią potencjalne źródło zakażenia. Pokrywające się drogi przenoszenia HIV, HCV, HBV: z krwią, stosowanie dożylnych środków odurzających; kontakty seksualne; przenoszenie wertykalne.

Epidemiologia HCV – głównie towarzyszy zakażeniom krwią, dożylnemu stosowaniu środków odurząjących; droga seksualna o minimalnym znaczeniu (zwiększa się przy kontaktach homoseksualnych, licznych partnerach, specjalnych praktykach seksualnych) HBV – głównie w związku z kontaktami seksualnymi.

Prevalence of HBsAg and HCV in HIV Positive Populations by HIV Risk Group Salmon-Céron D et al, Med Mal Infect 2003; Denis F et al, Pathol Biol 1997; Sherman et al, CID 2002, Kellerman JID 2003

Among HIV Positives Prevalence of HCV 33.9% and HBsAg 7% South: 623 = 44,9 % North: 346 = 24,5 % Central: 280 = 22,9 % East: 412 = 47,7 % HCV by region Rockstroh J et al., EACS 2003; F12/4

Wpływ zakażenia HIV na przebieg zakażenia HCV i HBV HBV – zwiększona częstość przechodzenia w proces przewlekły, zmniejszona liczba serokonwersji do antyHBe i antyHBs, nasilenie replikacji HCV – przyspieszony rozwój choroby proporcjonalnie do stopnia niedoboru odporności

Wpływ zakażenia HIV na przebieg zakażenia HCV i HBV HBV i HCV – nasilenie włóknienia, zwiększenie ilości przypadków dekompensacji funkcji wątroby, marskości wątroby, raka wątrobowokomórkowego, zgonów związanych z chorobą wątroby. Niedopuszczenie do znacznego niedoboru odporności >200kom/mm3 spowolnia rozwój chorób związanych z HBV i HCV – leczenie antyretrowirusowe.

Mortality among HIV-infected patients: impact of chronic viral hepatitis HIV-positive patients who died in 2000 (n = 822) ESLD AIDS 0ther HCV & HBV (n = 35) 44 22 38 HCV (n = 235) 31 29 40 HBV (n = 64) 22 38 40 No HBV/HCV (n = 437) 60 39 0 % 40 % 80 % 100 % Proportion of death D. Salmon et al, CROI 2004 (abstract 798)

Wpływ HBV i HCV na przebieg zakażenia HIV Nie udowodniono.

Ogólne zasady postępowania u zakażonych HIV/HCV, HIV/HBV. Alkohol – nie pić. Zwiększa replikację HCV, przyspiesza włóknienie i postęp choroby u zakażonych HCV jak i HBV, pogarsza odpowiedź na leczenie (adherens).

Ogólne zasady postępowania u zakażonych HIV/HCV, HIV/HBV. Środki odurzające – nie brać. Nie stwierdzono żeby pogarszały skuteczność leczenia jeżeli pacjent utrzymuje się w nim. Zalecana jest substytucja opiatowa. Zalecana jest pomoc (np. wymiana igieł i strzykawek) w celu zmniejszenia ryzyka transmisji.

Ogólne zasady postępowania u zakażonych HIV/HCV, HIV/HBV. Kontakty seksualne - stosować prezerwatywy. HBV i w pewnym stopniu HCV mogą być przenoszone droga płciową.

Ogólne zasady postępowania u zakażonych HIV/HCV, HIV/HBV. Szczepienia. Pacjenci HIV(+), antyHAV IgG(-), HBsAg(-) i antyHBs(-) powinni zostać zaszczepieni. Odpowiedź na szczepienie jest uzależniona od stopnia niedoboru odporności kontrola poziomu p/c antyHBs 4 tyg po szczepieniu i ew. powtórne szczepienie, ew. po włączeniu ART i poprawie odporności. antyHBc(+), antyHBs(-) – ew. 1 dawka przypominająca.

Ogólne zasady postępowania u zakażonych HIV/HCV, HIV/HBV. Obserwacja w kierunku późnych powikłań zakażeń HBV i HCV. Pacjenci z marskością wątroby: co 1-2 lata gastroskopia w celu wykrycia ew. żylaków przełyku. Zaawansowana choroba (F3/F4): USG i AFP co 6 mies. lub częściej w celu wykrycia ew. raka wątrobowokomórkowego.

Postępowanie w zakażeniu HCV/HIV Każdy zakażony HIV p/c antyHCV dodatnie Ujemne Wyklucza zakażenie HCV Chyba, że: -ostre zakażenie (okienko serologiczne); -duży niedobór odporności HCV RNA dodatnie aktywna choroba ujemne HCV RNA

Postępowanie w zakażeniu HCV/HIV Leczenie antyretrowirusowe: Rozpoczęcie leczenia wg ogólnie przyjętych zaleceń. Przy niskich wartościach CD4 włączenie leczenia AR powinno poprzedzać rozpoczęcie leczenia HCV, ze względu na spadek CD4 w trakcie leczenia INF. Newirapina.

Postępowanie w zakażeniu HCV/HIV Cel leczenia zakażenia HCV. Trwała odpowiedź wirusologiczna (sustained virological respons – SVR): niewykrywalne HCV RNA 24 tygodnie po zakończeniu leczenia. Oznacza eradykację wirusa w większości przypadków i poprawę histologiczną.

Postępowanie w zakażeniu HCV/HIV Kiedy rozpocząć leczenie? Przewlekłe zapalenie wątroby typu C: lepiej przed wystąpieniem istotnego niedoboru odporności i koniecznością włączenia ART; jeżeli odporność już jest niska (bliska 200 kom/m3) najpierw należy uzyskać jej poprawę przez ART.

Postępowanie w zakażeniu HCV/HIV Kiedy rozpocząć leczenie? Ostre wirusowe zapalenie wątroby typu C: jeżeli HCV RNA nie jest wyeliminowane po 3 miesiącach choroby należy włączyć leczenie. PEG-INF przez 6 miesięcy jest stosowany u osób z monoinfekcją HCV – co do HIV/HCV schemat leczenia nie jest ostatecznie ustalony.

Postępowanie w zakażeniu HCV/HIV Analiza przed rozpoczęciem leczenia. Większa możliwość uzyskania SVR: Genotyp 2 lub 3; Niska wiremia HCV (<800000IU/ml) Bez marskości Wiek <40 rż Podwyższone wartości AlAT

Postępowanie w zakażeniu HCV/HIV Zalecane jest leczenie bez biopsji pacjentów z genotypem 2 lub 3, z genotypem 1 jeżeli wiremia jest niska, jeżeli nie ma istotnych przeciwwskazań i pacjent jest zmotywowany do leczenia.

Postępowanie w zakażeniu HCV/HIV W przypadku wykonania biopsji – niski stopień włóknienia (F0-1): leczenie może być odłożone, niezależnie od genotypu. Pacjenci z genotypem 1 i wysoką wiremią, po wykonaniu biopsji powinni rozpocząć leczenie jeżeli stwierdzi się zaawansowanie histologiczne choroby.

Postępowanie w zakażeniu HCV/HIV Poziomy AlAT utrzymujące się w normie nie powinny skłaniać do decyzji o wstrzymaniu leczenia, ew. wykonanie biopsji.

Postępowanie w zakażeniu HCV/HIV Substytucja opiatowa nie powinna być argumentem przeciw leczeniu. Leczenie powinno być wstrzymane u osób z depresją do chwili uzyskania poprawy. Osoby z marskością wątroby nie powinny być leczone INF, ew. przeszczep.

Postępowanie w zakażeniu HCV/HIV Leczenie. PEG-INF 2a 180µg 1x w tyg. PEG-INF 2b 1.5µg/kg mc 1x w tyg. Ribawiryna 800mg 1xdz genotyp 2 lub 3, 1000-1200mg 1xdz genotyp 1 lub 4. Leczenie 48 tygodni niezależnie od genotypu.

Postępowanie w zakażeniu HCV/HIV Kontrola skuteczności leczenia. Wczesna odpowiedź wirusologiczna (early virological respons – EVR) – spadek wiremii o co najmniej 2 log10 w 12 tyg. leczenia. Jeżeli nie uzyskuje się EVR – przerwanie leczenia (brak szans na uzyskanie SVR).

Postępowanie w zakażeniu HCV/HIV Ocena w 24 tygodniu leczenia – jeżeli HCV RNA nadal oznaczalny leczenie powinno być przerwane.

Postępowanie w zakażeniu HCV/HIV Leczenie może być kontynuowane mimo braku skuteczności wirusologicznej u pacjentów z histologicznie (biopsja) potwierdzonym dużym zaawansowaniem choroby. Ma na celu spowolnienie rozwoju choroby mimo braku szans na eradykację wirusa.

Postępowanie w zakażeniu HCV/HIV Towarzyszące leczenie antyretrowirusowe. ddI nie stosować; d4T, zwłaszcza w połączeniu z ddI – zagrożenie kwasicą mleczanową; AZT – zwiększone ryzyko anemii i neutropenii.

Postępowanie w zakażeniu HCV/HIV Kontrola w trakcie leczenia. Morfologia krwi, transaminazy, bilirubina – 1, 2, 4 tydzień, potem co miesiąc. CD4 – co miesiąc. TSH – co 3 miesiące.

Postępowanie w zakażeniu HBV/HIV Każdy pacjent HIV(+): HBsAg i p/c antyHBc. Wywiad co do szczepienia przeciw HBV. Jeżeli HBsAg(-), p/c antyHBc(+), to p/c antyHBs. Jeżeli p/c antyHBs(-), to HBV-DNA – możliwość zakażenia utajonego. Jeżeli HBsAg(+): Badanie w kierunku HDV (p/c antyHDV).

Postępowanie w zakażeniu HBV/HIV Ocena ciężkości choroby wynikającej z zakażenia HBV. Badanie lekarskie w poszukiwaniu objawów choroby wątroby. Oznaczenie poziomu transaminaz – oznaczenia powinny być wielokrotne; podwyższone wartości = większe prawdopodobieństwo cięższej choroby i szybszej progresji.

Postępowanie w zakażeniu HBV/HIV Oznaczenie HBeAg i p/c antyHBe HBeAg(+) odpowiada z reguły wysokim wartościom HBV-DNA. Obecność p/c antyHBe – nie rozstrzyga o replikacji HBV [HBV-DNA (+) lub (-)] Oznaczenie HBV-DNA Liczne wymagania co do metod i laboratorium.

Postępowanie w zakażeniu HBV/HIV Ocena zaawansowania choroby i ryzyka progresji. Biopsja wątroby - gold standard. Inne metody (FibroScan, FibroTest) USG - ocena pod kątem marskości, stłuszczenia, raka wątrobowokomórkowego.

Postępowanie w zakażeniu HBV/HIV Zakażenie utajone. HBsAg(-), p/c antyHBc(+), p/c antyHBs(-). Niskie wartości HBV-DNA. Częściej u osób HIV(+). Znaczenie kliniczne niejasne. Nie zaleca się rutynowego poszukiwania i leczenia.

Postępowanie w zakażeniu HBV/HIV Cele leczenia. 1. Optimum: usunięcie HBV i serokonwersja do antyHBs. Wątpliwe, do osiągnięcia w <10% przypadków. 2. Skuteczne i długotrwałe stłumienie replikacji HBV, dające zmniejszenie stanu zapalnego i włóknienia.

Postępowanie w zakażeniu HBV/HIV Leki: Standardowy INFα 2a i 2b, PEG-INFα 2a, lamiwudyna, adefowir. Tenofowir, emtricitabina – zarejestrowane do leczenia HIV z aktywnością anty HBV. Entekawir, clevudyna, telbuwidyna i in.

Postępowanie w zakażeniu HBV/HIV Kryteria decydujące o włączeniu leczenia. Poziom HBV-DNA; Aktywność i zaawansowanie choroby; Ocena ew. wystąpienia marskości.

Postępowanie w zakażeniu HBV/HIV Poziom HBV-DNA; U pacjentów HIV/HBV wartość progowa kwalifikująca do leczenia nie jest ostatecznie zdefiniowana – zaleca się przyjąć wartości stosowane u osób HIV(-): HBeAg(+) >20000IU/ml HBeAg(-) >2000IU/ml.

Postępowanie w zakażeniu HBV/HIV Bez wskazań do leczenia HIV HBV-DNA, AlAT HBeAg Aktywna choroba Wysoki poziom HBV-DNA Łagodny i nie postępujący przebieg Ocena stanu wątroby (biopsja) Cechy aktywnej i zaawansowanej choroby monitorowanie Bez cech aktywnej i zaawansowanej choroby CD4>500 CD4<500 monitorowanie HAART Teno+lam lub emtri INF/PEG-INF/adefovir

Postępowanie w zakażeniu HBV/HIV Leczenie INF: HBeAg(+): 5-6 MU/dz lub 16MU 3x w tyg. przez 4-6 mies. HBeAg(-): 3-6 MU 3x w tyg. przez 12 mies. Leczenie PEG-INF 2a: 180µg 1x w tyg. przez 48 tyg. niezależnie od statusu w układzie HBe.

Postępowanie w zakażeniu HBV/HIV Leczenie INF (PEG-INF) jest ograniczone w czasie; za zadowalającą odpowiedź na leczenie uważa się: trwałą (utrzymującą się bez leczenia) serokonwersję do antyHBe u uprzednio HBeAg(+) i trwałą (utrzymującą się bez leczenia) normalizację AlAT i supresję HBV-DNA (<2000IU/ml) u HBeAg(-)

Postępowanie w zakażeniu HBV/HIV Leczenie adefowirem. U osób CD4>500kom/mm3 z przeciwwskazaniami do stosowania INF. Dawka: 10mg 1xdz. Kontrowersyjne ze względu na możliwość wytworzenia lekooporności HIV. Raczej wskazane leki bez aktywności antyHIV – np. entekawir, telbuwidyna.

Postępowanie w zakażeniu HBV/HIV Ze wskazaniami do leczenia HIV Wysoki poziom HBV-DNA Niski poziom HBV-DNA marskość HAART z wyboru Bez oporności na lamiwudynę Z opornością na lamiwudynę HAART teno+lam lub emtri HAART teno+lam lub emtri Zastąpić 1 NRTI przez teno lub dodać teno

Postępowanie w zakażeniu HBV/HIV Możliwość ciężkiego zaostrzenia zapalenia wątroby po włączeniu HAART. Związane z poprawą stanu immunologicznego. Większe zagrożenie u pacjentów CD4<200. Do rozważenia wstępne obniżenie poziomu HBV-DNA (np. adefovir 10mg/dz), ale ryzyko wytworzenia oporności HIV. Lepsze byłyby leki bez aktywności antyHIV.

Postępowanie w zakażeniu HBV/HIV Ocena skuteczności leczenia. Trwała serokonwersja do antyHBe u pacjentów uprzednio HBeAg(+). Trwała normalizacja transaminaz i trwały spadek (<2000IU/ml) poziomu HBV-DNA u pacjentów uprzednio HBeAg(-).

Postępowanie w zakażeniu HBV/HIV Osoby leczone analogami nukleozydowymi: odpowiedź początkowa to spadek HBV-DNA o co najmniej 1 log10 w 1-3 mies. leczenia. Następnie kontrola co 3 mies. W razie wzrostu HBV-DNA o 1 log10 : podejrzenie lekooporności. Ew. oznacznie lekooporności.