Pierwotne zakażenie retrowirusowe (PHI) Dr med. Małgorzata Lemańska Dr med. Maria Jankowska Klinika Chorób Zakaźnych AM w Gdańsku

Pierwotne zakażenie retrowirusowe 1. ostra choroba retrowirusowa 2 .wczesna infekcja retrowirusowa

Ostra choroba retrowirusowa - ekspozycja wysokiego ryzyka w ciągu ostatnich 2 – 8 tygodni - W – blot nie więcej niż trzy”prążki” NALEŻY: zbadać Ag p24 oraz HIV - RNA

Wczesna infekcja retrowirusowa W – blot > 3 „prążki” (określany jako „dodatni”) Ekspozycja na zakażenie HIV w okresie minionych 6 miesięcy i/albo negatywny test Elisa w tym okresie

Objawy ostrej choroby retrowirusowej(wg Vanhems i wsp.) Gorączka (77%) 0słabienie (66%) Wysypka gruboplamista (56%) Bóle mięśniowe (54%) Bóle głowy (51% Ból gardła (45%) Limfadenopatia (43%) Bóle stawowe (31%)

Objawy ostrej choroby retrowirusowej(wg Vanhems i wsp.) Ponadto często obserwuje się: grzybicę jamy ustnej, owrzodzenia śluzówek jamy ustnej i narządów płciowych Rzadkie manifestacje o.ch.r. Zapalenie trzustki Z. Guillain – Barre Neuropatia obwodowa, Ostre zapalenie mózgu i opon mózgowo - rdzeniowych

Przydatność testów o. ch. r Przydatność testów o.ch.r. w zależności od czasu, jaki minął od zakażenia Po 12 dniach – HIV – RNA Po 17 dniach - Ag p24 Po 22 dniach - test Elisa (anty – HIV)

Uwaga!! Metoda PCR charakteryzuje się 100% czułością, ale jej swoistość nie przekracza 97,4%. Wyniki fałszywie dodatnie charakteryzuje niska wartość nie przekraczająca 5 000 kopii/ml (Vanhems i wsp.). Natomiast czułość i swoistość antygenu p24 wynosi odpowiednio 88,7 oraz 100%

Przebieg choroby retrowirusowej zależy od: biologii wirusa odpowiedzi immunologicznej gospodarza (wobec gwałtownej destrukcji CD4 wyrażającej się spadkiem liczby CD4 i ich dysfunkcją, podstawową rolę w odpowiedzi immunologicznej odgrywają CD8.Ich masywny oligoklonalny wzrost jest czasowo związany ze spadkiem poziomu wiremii. Eliminacja zakażonych komórek odbywa się bezpośrednio drogą cytolizy bądź pośrednio, poprzez produkcję cytokin, chemokin i innych czynników (szczególna rola limfocytów cytotoksycznych – ich sztuczne zniszczenie u małp zakażonych SIV powodowało szybką progresję choroby) cech genetycznych gospodarza (rola koreceptorów CCR5, CCR5delta 32,CXCR4, ekspresja HLA – B57 powoduje łagodniejszy przebieg o.ch.r., wolniejsza progresję związaną z niższym poziomem wiremii)

LECZENIE PHI Zaleca się prowadzenie terapii w ramach badań klinicznych NALEŻY LECZYĆ: - choroby oportunistyczne - ciężki przebieg o.ch.r./przedłużajace się objawy, szczególnie ze strony c.u.n. - CD4<350 w 3 miesiącu (badanie powtórzone) - HIV – RNA>100000 w 3 – cim miesiącu (badanie powtórzone) W przypadku pacjentów bezobjawowych zaczekać do 6 miesiąca, stosować kryteria do włączenia terapii jak w przewlekłym zakażeniu HIV

Ostra choroba retrowirusowa w materiale własnym.

1.F.B. - 32 lata, panna, wyższe wykształcenie, ryzykowne kontakty seksualne (bez zabezpieczenia ) z partnerem HIV + (pacjentka wiedziała o zakażeniu partnera). Po 2 tygodniach gorączka, osłabienie, bóle mięśniowo - stawowe, bóle gardła, bóle głowy. Dolegliwości trwały około miesiąca. Po 6 tygodniach od ekspozycji przyjęta do szpitala (kwiecień 1996r.)W badaniu przedmiotowym uogólniona limfadenopatia, zwiewna wysypka drobnogrudkowa, szczególnie na dłoniach, naloty na śluzówkach jamy ustnej. W badaniach laboratoryjnych obraz jak w mononukleozie (rozmaz krwi, próby wątrobowe ). PBD dodatni. Zwracała uwagę małopłytkowość i leukopenia. Podstawą rozpoznania - sugestia samej pacjentki co do możliwości zakażenia !

cd.F.B. 1. Elisa (-)uj. na 6 miesięcy przed zakażeniem, Elisa (+) dod. i Western – blot(+) dod.po 8 tygodniach od zakażenia. 2.Kolejny, drugi W- blot (+) po 28 tygodniach (pojawiły się wszystkie brakujące białka) W okresie o.ch.r. (CD4 - 340, wiremii nie badano), leczona AZT (1996r) przez 6 tygodni, potem stanowcza odmowa leczenia,wielokrotnie powtarzana. 2.Po upływie roku (97’) półpasiec n.VII i VIII (CD4 – 100 !!!) 3.W maju 2000 - nawracająca posocznica salmonellowa CD4 - 15, PCR - HIV > 750 000 kopii /ml (AIDS) PODSUMOWANIE: szybka progresja zakażenia - po 4 latach od o.ch.r. objawy AIDS.

Leczenie wdrożono dopiero w styczniu 2001 - pacjentka w skrajnie ciężkim stanie z powodu mykobakteriozy (M.avium) - objawy choroby poparte dodatnim posiewem krwi wyprzedzały włączenie HAART /Zerit, 3TC, Viracept/, stąd brak podstaw aby podejrzewać zespół rekonstrukcji. Przed HAART CD4 - 3, PCR = HIV>750 tys kopii Po 3 miesiącach terapii CD4 - 3, PCR - HIV - 9 000 kopii Po 6 miesiącach CD4 - 41, PCR - HIV - 53 kopie Po 12 miesiącach terapii CD4 - 108, PCR - HIV<400 kopii Do chwili obecnej (styczeń 2006) pacjentka pozostaje na tym samym schemacie: wiremie nieoznaczalne, CD4 w granicach 180 – 230 kom/mm.

2.A.A. - 18 lat narkomanka i.v. (HIV, HBV, HCV - ujemna), utrzymująca kontakty seksualne z partnerem HIV+, w trakcie leczenia w ośrodku dla młodocianych narkomanów Nigdy nie przyznała się do wzięcia narkotyków bądź kontaktów seksualnych bez zabezpieczenia, pozostających w związku czasowym z zachorowaniem Przeniesiona z Kliniki Chorób Nerek do Kliniki Chorób Zakaźnych w kwietniu 1999r. Dolegliwości- gorączka, ból gardła, mialgia, osłabienie, bóle jak w kolce nerkowej, krwiomocz, biegunka W badaniu przedmiotowym - zaczerwienienie gardła, drobnoplamisto - grudkowa wysypka na dekolcie, obustronnie dodatni objaw Goldflama (ze względu na znaczną otyłość chorej limfadenopatia trudna do jednoznacznej oceny)

W badaniach laboratoryjnych - obraz jak w mononukleozie zakaźnej W rozpoznaniu - b.istotny wywiad (na izbie przyjęć szpitala matka pacjentki powiedziała o narkomanii córki, prosiła o wykonanie testu ) Elisa(-)uj w trakcie o.ch.r. (początek) i PCR - HIV w tym samym czasie>750 000 tys.kopii/ml

Cd A. A. - podobnie jak w przypadku F. B Cd A.A. - podobnie jak w przypadku F.B. ciężki, obserwowany w klinice przebieg o.ch.r. U chorej wdrożono HAART w czasie trwania objawów (Combivir, Crixivan). Po 3 dniach poprawa stanu ogólnego, ustąpienie gorączki. Przed HAART CD4 - 249, PCR - HIV>750 tys kopii/ml Po miesiącu terapii CD4 - 794, PCR - HIV-183 tys kopii/ml Po 6 miesiącach CD4 - 1559, PCR - HIV - 572 kopie HIV/ml pacjentka przerwała terapię (wróciła do narkotyków). W okresach abstynencji (00’ - 02’) zgłaszała się na wizyty: CD4 w granicach 600 - 800, wiremia nie przekraczała 10 tys kopii

W listopadzie 2002 CD4 - 893 (wiremii nie wykonywano), objawy pleuritis exudativa . Wobec obrazu klinicznego mogącego odpowiadać tbc, włączono leczenie p/gruźlicze Uzyskano ustąpienie objawów choroby. HAART nie włączano - pacjentka nie zgłosiła się na kontrolę. Pacjentka zgłosiła się w listopadzie 2003 : CD4 – 893 PCR - HIV nie wykonywano. W pażdzierniku 2004 zgłosiła się do Przychodni, podając, że planuje ciążę. W wykonanych badaniach CD4 – 624, HIV – RNA – 5.750. Ciąża – od 12 Hbd profilaktyka: Combivir, Viracept. W trakcie ciąży HIV – RNA <50 kopii/ml, CD4 >900 kom Po urodzeniu zdrowego dziecka (czerwiec 2005) odstawienie leków. Po 5 miesiącach (listopad 05) CD4 -666, HIV – RNA – 9600

3.D.D. - 21 lat, mężczyzna po odbytej bezpośrednio służbie wojskowej. Po 2 tygodniach od przygodnego stosunku heteroseksualnego w marcu 1999r (wywiad co do okoliczności zdarzenia podawany bardzo niechętnie, możliwa orientacja biseksualna )- gorączka, bóle mięśni, stawów, głowy, bolesne powiększenie ww.chłonnych. Dolegliwości trwały około miesiąca Przyjęty do szpitala (początek maja) - z odchyleń od normy stwierdzono wówczas uogólnioną limfadenopatię. W badaniach laboratoryjnych- obraz jak w typowej mononukleozie oraz małopłytkowość. (całość obserwacji i rozpoznanie postawione w innym ośrodku)

D.D. Z dostarczonej dokumentacji wynikało, że: Elisa uj na 2 miesiące przed zakażeniem (krwiodawca), Elisa dod. i Western - blot nierozstrzygnięty po 6 tygodniach od zakażenia. Zgłosił się do Kliniki dopiero po 7 miesiącach W – blot dodatni CD4 - 430, PCR - HIV - 65 790 Po kolejnych 13 miesiącach (nie zgłaszał się) CD4 - 290, PCR - HIV 42.200

Kolejne wizyty wykazały postępujący spadek CD4 (od 290 do 210) przy wiremiach nieprzekraczających 100 tys/kopii - zdecydowano o włączeniu HAART ( Zerit, 3TC, Stocrin ) po 5 latach od o.ch.r. Po 3 miesiącach od włączenia HAART PCR - HIV<400kopii, CD4 - 327 (grudzień 2003). W lutym 2004 odstawił leki Po 6 miesiącach przerwy CD4 – 227 (wiremii nie wykonywano) Do Przychodni nie zgłasza się.

4. I.B. - 19 lat, maturzysta (2002r) Zachorowanie po 2 tygodniach od ryzykownego kontaktu homoseksualnego bez zabezpieczenia. Skargi na ból przy połykaniu, gorączkę, osłabienie, brak łaknienia. Dolegliwości około miesiąca. W badaniu przedmiotowym - zmiany grzybicze w jamie ustnej, powiększenie ww.chłonnych szyjnych, wysypka W badaniach laboratoryjnych - obraz kliniczny mononukleozy, leukopenia i trombocytopenia. Elisa uj na początku o.ch.r., po 2 tygodniach dodatnia, t.Western - blot nierozstrzygnięty.

I. B. - przeniesiony do Kliniki z rozpoznaniem o. ch. r I.B. - przeniesiony do Kliniki z rozpoznaniem o.ch.r., już bez dolegliwości. CD4 - 290, PCR - HIV>750 000 kopii . Włączono leczenie (Combivir, Viracept) w 6 - tym tygodniu po wystapieniu objawów o.ch.r. (listopad 02) Kolejne CD4 w trakcie leczenia - 221 (luty 03), 328 (lipiec03), 364 (październik 03), 403 (sierpień 04), 323 (grudzień 04), 339 (kwiecień 05). Wiremie niewykrywalne.

Cd I.B. W kwietniu 2005 CD4 – 339, PCR – HIV 464. Podjęto decyzję o odstawieniu leków po 2,5 roku leczenia. Po 3 miesiącach przerwy CD4 – 220 (lipiec 05) Po dalszych 3 miesiącach CD4 – 271(październik 05) Brak wyniku wiremii) Pacjent czuje się bardzo dobrze, w badaniu przedmiotowym bez odchyleń od normy

5. Z.E. - l.50 zakażona drogą kontaktów seksualnych niezabezpieczonych z mężem, który był w okresie o.ch.r. (w wywiadzie kontakty seksualne w Ekwadorze, potem ciężka angina, wrócił do domu bezpośrednio po chorobie , nieleczony). Pacjentka uległa zakażeniu albo przed wiadomością o wyniku męża, albo potem (nie można tego wykluczyć ). Objawy o.ch.r. - gorączka, utrata apetytu (schudła 3 kg), silny ból gardła. Do przychodni przyszła już w okresie poprawy samopoczucia.W badaniu przedmiotowym poza miernym powiększeniem ww. chlonnych innych odchyleń nie stwierdzono. W obrazie morfologii rozmaz prawidłowy, innych badań podstawowych nie wykonywano. Kontakt z chorą od samego początku trudny.

Z.E. 1.Elisa uj. (przed zakażeniem? już w trakcie „okna”?), 2.Elisa dod. + W.- blot nierozstrzygnięty po upływie 3 miesięcy od ujemnej Elisy (pacjentka przyszła, bo czuła się żle) 3.W.blot dodatni po upływie kolejnego miesiąca Badania w okresie pierwotnej infekcji retrowirusowej (W - blot już dodatni ) po 4? miesiącach od zakażenia: CD4 - 632, PCR - HIV 4 100kopii/ml Pacjentka odmówiła leczenia, nie zgłasza się do kliniki.

6.Ł.A. - l.27, orientacja homoseksualna, przyjęty do kliniki z powodu trwających> 2 tygodni stanów gorączkowych, bólu gardła, uogólnionych bólów stawowych. Początkowo chodził do pracy, potem na zwolnieniu lekarskim. Leczony intensywnie antybiotykami. Przy przyjęciu (listopad 2003) w badaniu przedmiotowym z odchyleń od normy : naloty na śluzówkach jamy ustnej, żywoczerwone gardło, powiększona na 2 pp wątroba. W badaniu laboratoryjnym obraz jak w „późnej mononukleozie” (zmiany w morfologii, próbach wątrobowych niewielkie, z tendencją do normalizacji) Na oddziale lekarz dyżurny po przyjęciu chorego zaproponował wykonanie testu na p/ciała anty- HIV.

Cd Ł.A. - Elisa dod., Western - blot nierozstrzygnięty (wg pacjenta do zakażenia doszło prawdopodobnie na 3 miesiące przed wystąpieniem objawów) Badania wykonane bezpośrednio po stwierdzeniu zakażenia: CD4 – 458, CD8 – 2052, CD4/CD8 – 0,22 PCR - HIV 421 000 Włączono leczenie (Combivir, Stocrin) Po 7 tygodniach leczenia CD4 - 658, CD8 – 627, CD4 /CD8 – 1,05 PCR – 1240 kopii/ml Po 10 tygodniach przerwał leczenie: przestał zgłaszać się do Przychodni

7.K.S. l. 29 zakażona drogą kontaktów seksualnych podejmowanych świadomie z mężczyzną seropozytywnym, który przerwał leczenie antyretrowirusowe. Skierowana do I.P. Szpitala Zakaźnego z podejrzeniem ostrej choroby retrowirusowej W wywiadzie przed przyjęciem do szpitala od 5 dni gorączka przekraczająca 39 st .bóle głowy, bóle gardła, osłabienie. W badaniu przedmiotowym przy przyjęciu – drobne ww.chłonne szyjne, zaczerwienione gardło W badaniach laboratoryjnych : w morfologii WBC - 3,9 (pał – 2%, podz.51%, kwas – 1%, mon – 9%, limfocyty 37%, limfocyty reaktywne – 5 ) poza tym bz. Próby wątrobowe w normie. PBD (-)uj

cd.K.S.W pierwszym dniu hospitalizacji Elisa „wątpliwa” – na granicy wykrywalności: W – blot nie był wykonywany W trakcie kolejnych dni utrzymywała się gorączka, osłabienie, silne bóle głowy oraz gardła. W 3 – cim dniu hospitalizacji (8 – my dzień choroby) pojawiła się swędząca wysypka, zlewna, obejmująca całe ciało W tym samym czasie stopniowo powiększające się ww.chłonne szyjne i pachowe, miękkie, bolesne. 14 – ty dzień choroby- powtórzona Elisa - dodatnia , test W- blot nieokreślony, HIV – RNA 539 000 kopii/ml

data CD4 CD8 CD4/CD8 limfocytoza 16/04 683 244 2,79 1500 21/04 429 286 Cd K.S. – obraz subpopulacji limfocytów krwi obwodowej data CD4 CD8 CD4/CD8 limfocytoza 16/04 683 244 2,79 1500 21/04 429 286 1,50 1100 24/04 303 188 1,61 800 30/04 629 2390 0,22 4100 02/05 632 3231 0,20 4500 **kolejne wyniki subpopulacji limfocytów krwi obwodowej od pierwszego dnia hospitalizacji (16.04.05), przed włączeniem HAART

Ze względu na nasilenie objawów klinicznych, wysoką wiremię, zdecydowano o włączeniu HAART (Combivir, Stocrin) – w 18 –tym dniu o.ch.r. Okres obserwacji ambulatoryjnej ograniczył się do 3 tygodni po włączonym leczeniu.Potem pacjentka zmieniła ośrodek W 7 – mym dniu terapii :CD4 – 644, CD8 – 1314, CD4/CD8 – 0,49 limfocytoza – 2500 W 14 dniu terapii: CD4 – 812, CD8 – 865 CD4/CD8 – 0,94 limfocytoza – 2500 (w morfologii pojawiła się małopłytkowość) **U pacjentki powinno być wykonane genotypowanie, albo zamrożona surowica na tę okoliczność...

Uszkodzenie układu odpornościowego w zakażeniu HIV - faza ostra, obserwacje własne

Wnioski: Objawy o.ch.r. zazwyczaj charakteryzuje znaczne ich nasilenie (w 6/7 omawianych przypadkach chorzy byli przyjmowani do szpitala ). Czas choroby jest długi, przeciętnie nie krócej niż miesiąc. Ciężki obraz choroby sprzyja wdrażaniu leczenia Niemożliwa jest jednoznaczna ocena przypadków, w których zaniechano leczenia. Można jednak zaryzykować stwierdzenie, że np..w przypadku F.B. leczenie miałoby korzystny efekt, zapobiegłoby szybko postępującemu deficytowi immunologicznemu (zareagowała na HAART w okresie schyłkowego AIDS) Pacjent powinien być poinformowany o wszystkich wątpliwościach, jakie wiążą się z wczesnym wdrażaniem leczenia.

Wnioski: Ustalenie obowiązujących standardów postępowania w przypadku ostrej choroby retrowirusowej jest bardzo trudne 1.zakażenie HIV w Polsce jest chorobą rzadką: stąd statystycznie możliwość zetknięcia się z o.ch.r. jest niewielka, co pociąga za sobą b.niską świadomość przeciętnego lekarza o fakcie jej istnienia i konieczności wykonania odpowiednich badań 2.Obraz kliniczny o.ch.r. jest niecharakterystyczny, niemniej najczęściej przypomina mononukleozę zakaźną. Jest to schorzenie zwane trafnie”chorobą trzeciego doktora” a więc diagnostyka różnicowa też oddala się w czasie. 3.Chorzy w momencie rozpoznania o.ch.r. prezentują różny obraz kliniczny: od ciężkiego stanu do zmian „zejściowych” co utrudnia podjęcie właściwej decyzji odnośnie terapii.

W związku z tym.... Należy przyjąć, że przypadek o.ch.r. winien być monitorowany na tyle skutecznie, aby na podstawie nie tylko stanu klinicznego ale również powtarzanych badań subpopulacji limfocytów krwi obwodowej oraz HIV – RNA można było podjąć decyzję co do włączenia leków.

Ponadto.... Należy pamiętać, że w ostrej chorobie retrowirusowej poziomy wiremii są bardzo wysokie (wg Altfeld M i wsp. średnio+/-13 000 000 kopii/ml, przeciętnie 250 000 – 95 000 000 kopii/ml )... STĄD TEŻ Raczej obraz subpopulacji limfocytów krwi obwodowej wydaje się być lepszą wskazówką co do konieczności włączenia leków antyretrowirusowych

Czas leczenia – nieznany... W pzypadku przerwy w terapii należy prowadzić b.ścisłą obserwację chorego (wiremia i limfocyty). Badanie należy przeprowadzać po 1, 3, 6, 9 i 12 miesiącach od momentu odstawienia leków.

Dziękuję za uwagę!

Dyskusja Genotypowanie, zwłaszcza u pacjentów zakażonych przez partnerów leczonych ARV Zwiększenie dostępności oznaczania HIV RNA w opiece ambulatoryjnej (Poradnia HIV/AIDS) Przygotowanie formularza oceniającego pacjenta z pierwotnym zakażeniem HIV (adresat – Gdańsk) Stworzenie wytycznych dla lekarzy pierwszego kontaktu dotyczących rozpoznania pierwotnego zakażenia HIV

Dyskusja 2 Preferowany zestaw HAART??? (przy braku wyniku lekooporności)