Regina B. Podlasin Wojewódzki Szpital Zakaźny W Warszawie Gruźlica Regina B. Podlasin Wojewódzki Szpital Zakaźny W Warszawie

Fakty Zakażenie HIV jest najpoważniejszym czynnikiem ryzyka rozwoju pierwotnego lub reaktywacji latentnego zakażenia M. tbc.

Fakty Diagnostyka gruźlicy u osób zakażonych HIV jest utrudniona z powodu małej wartości diagnostycznej testu tuberkulinowego nietypowych form klinicznych Odmienność obrazu klinicznego u chorych z niską (<200 kom/cm3) liczbą CD4 Współistnienia rożnych patologii (w tym TB) ZRI TB + CMV + PCP TB + chłoniak

Fakty Trudności w jednoczesnym leczeniu gruźlicy i zakażenia HIV spowodowane są: Większą częstością zakażeń lekoopornymi szczepami M.tbc wśród HIV+ w porównaniu z ogólną populacją Licznymi interakcjami pomiędzy rifampicyną / rifabutyną a PI / NNRTI Nakładającą się toksycznością leków p/prątkowych i ARV Zwiększonym ryzykiem rozwoju z.r.i.

Diagnostyka „wzorzec złota” w diagnostyce gruźlicy Próba tuberkulinowa + Preparat bezpośredni → hodowla → lekowrażliwość MMWR 2003 – próba tuberkulinowa również w dgn. osób HIV BHIVA 2005 – nie zaleca się wykonywania testów tuberkulinowych w dgn. osób zakażonych HIV

Diagnostyka Interpretacja testu tuberkulinowego Test należy uznać za dodatni (= podstawa do rozpoznania LTBI) jeśli naciek jest: ≥5 mm ≥10 mm ≥15 mm HIV+ Immunosupresja (przeszczep, sterydoterapia > 1m-c) Świeży kontakt z TBC Zmiany radiologiczne (włókniste) świadczące o przebytej („starej”) nieleczonej gruźlicy Osoby pracujące w miejscach o wysokim ryzyku transmisji TBC (schroniska, noclegownie, więzienia) o zwiększonym narażeniu na zakażenie (bronchoskopia, mikrobiologia itp.) IVDU Pochodzące z / podróżujące do krajów o wysokiej prewalencji TBC Cukrzyca, ESRD/HD, gastrektomia, nowotwory itd……. Osoby bez znanych czynników ryzyka dla TBC / LTBI

Diagnostyka Interpretacja testu tuberkulinowego U osób zakażonych HIV fakt przebycia szczepienie BCG nie powinien wpływać na sposób interpretacji testu tuberkulinowego. U osób poddawanych regularnym, powtarzanym testom tuberkulinowym graniczną wartość wielkości nacieku uznawanego za dodatni należy zwiększyć do ≥15 mm

Diagnostyka Testy mierzące ilość IFN- gamma produkowanego przez limfocyty krwi obwodowej w odpowiedzi na stymulacje antygenami M.tbc – ESAT-6 i CFP-10 [np. QuantiFERON –TB Gold] BCG nie wpływa na wynik testu Zakażenie MOTT nie wpływa na wynik testu → czułość 89%, swoistość 98% Wynik w ciągu 1 doby Brak konieczności ponownej wizyty pacjenta w celu odczytania wyniku testu Tak, ale Niska czulość testu u HIV+ Seshadri C et al. 3rd IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment; 2005; Czułość zależna od CD4 Brock Iet al. 45th ICAAC; 2005

Diagnostyka Preparaty bezpośrednie Posiewy na podłożach stałych Posiewy na podłożach płynnych wzbogaconych Bactec 460 MB/ Bact Metody diagnostyki molekularnej PCR MTD

Diagnostyka Metody molekularne: Amplified Mycobacterium Tuberculosis Direct Test (MTD; Gen-Probe) – wykrywa rRNA = prątki żywe Amplicor Mycobacterium Tuberculosis Test (Amplicor; Roche) – wykrywa DNA = prątki żywe i martwe FDA dopuszcza je do stosowania w diagnostyce pacjentów, którzy NIE SĄ LECZENI Z POWODU GRUŹLICY W diagnostyce materiałów BOGATOPRĄTKOWYCH MTD można stosować od oceny zarówno (-) jak i (+) preparatów bezpośrednich Amplicor wyłącznie do identyfikacji (+) preparatów bezpośrednich

Diagnostyka POLSKA „W przypadku materiałów klinicznych pochodzących z układu oddechowego czułość i swoistość powyższych testów jest porównywalna - oceniana w różnych pracach wynosi odpowiednio 85-98% i 98-100%. Nie zaleca się wykorzystywania powyższych testów do badania materiałów klinicznych nie pochodzących z układu oddechowego, ponieważ czułość jest wówczas dużo niższa i wynosi około 50-60%.” H. Grubek-Jaworska, A. Fangrat TERAPIA" NR 3 (86), 2000 N= 399 z tego skąpoprątkowe n=96 (24%) MTD :Czułość = 93,7%, Swoistość = 98,5% Stosowania w kontroli testu inhibicji umożliwia uzyskanie wysokiej czułości również dla materiałów skąpoprątkowych E. Augustynowicz-Kopeć i wsp. Pneumonol Alergol Pol 2002;70:359-367 Rejestracja w Polsce???????????

Diagnostyka Ograniczenia metod molekularnych: Wyniki fałszywie ujemne spowodowane obecnością inhibitorów pDNA: SDS Heparyna Hemoglobina Leki ???? Wyniki fałszywie dodatnie Nadkażenie materiału w trakcie badania Wykrycie martwych prątków ( nie dotyczy MTD)

Latent TB Infection (LTBI) Semantyka: Profilaktyczne podawanie chemioterapeutyków osobom szczególnie narażonym na zakażenie czy Leczenie utajonego zakażenia (LTBI - Latent TuBerculosis Infection)

Terminologia LTBI = utajone zakażenie prątkami gruźlicy = obecność M. tuberculosis, której NIE towarzyszą objawy kliniczna, ani zmiany radiologiczne Określenie „leczenie LTBI” zastępuje określenia „terapia prewencyjna” czy „chemioprofilaktyka”.

Leczenie / profilaktyka Uzasadnienie stosowania: 5-10% immunokompetentnych osób z LTBI zachoruje na gruźlicę w ciągu swego życia 5-10% osób zakażonych HIV z LTBI zachoruje na gruźlicę w ciągu 1 roku

Leczenie / profilaktyka cd. INH 9 -12 m - cy nieskuteczne, bo rzadko dobra adherencja przy tak długiej terapii Ryzyko powstania szczepów opornych na skutek monoterapii ??? RMP + PZA – 2 m - ce NIE – hepatotoksyczność (MMWR 2003,52:735) Jeśli potencjalne zyski > ryzyka – konieczne monitorowanie kliniczne i laboratoryjne co 2 tyg. i poinstruowanie pacjenta o KONIECZNOSCI NATYCHMIASTOWEGO przerwania terapii w przypadku żółtaczki, wymiotów bólów brzucha RMP – 4 m-ce RMP + INH – 3 m-ce Tylko co z HIV+ leczonymi PI lub NNRTI…………. ↓ INH 9 m-cy codziennie lub 2x w tyg RFB w wybranych przypadkach

Leczenie / profilaktyka cd. Brak jest jednoznacznych wytycznych dotyczących powtarzania cyklów leczenia LTBI u osób stale przebywających w kontakcie z gruźlicą.

Leczenie klinicznie jawnych postaci TB

Leczenie Nie wysokość kary, ale jej nieuchronność jest gwarancją jej działania prewencyjnego… Nie (tylko) skład terapii p/prątkowej, ale „nieuchronność” jej stosowania decyduje o skuteczności. The responsibility for successful treatment is clearly assigned to the public health program or private provider, not to the patient. Am Thor Soc & CDC & IDSA w MMWR 2003

Leczenie Leczenie p/prątkowe osób zakażonych HIV powinno być prowadzone w systemie terapii dozorowanej. W Polsce systemy takie praktycznie nie istnieją Brak uregulowań prawnych umożliwiających egzekwowanie stosowania DOT Podawanie leków p/prątkowych < niż 3x w tyg. nie jest rekomendowane, zwłaszcza u chorych z CD4 <100 kom/mm3 Osobom HIV+ zaleca się przyjmowanie leków p/prątkowych codziennie.

Leczenie Standard RMP (RFB) + INH + ETB + PZA – 2 m-ce + RMP (RFB) + INH 4 m-ce Czy to wystarczy ??? Swaminathan S et al. Randomized clinical trial of 6- vs 9-month anti-tuberculosis treatment in HIV+ individuals with pulmonary tuberculosis. 12th CROI 2005. 6=9, ale badanie dotyczyło chorych BEZ ART. Większa waga przykładana do LICZBY PRZYJĘTYCH DAWEK, a nie wyłącznie do czasu trwania leczenia Jeżeli przerwa w terapii >14 dni = konieczność liczenia od początku

Leczenie Wskazania do przedłużenia terapii Zajęcie OUN (do 12 m-cy) Każda gruźlica o lokalizacji pozapłucnej ??? Obecność prątków > 2 m-cy terapii (do 9 m-cy)

Leczenie Większa waga przykładana do LICZBY PRZYJĘTYCH DAWEK, a nie wyłącznie do czasu trwania leczenia

Leczenie p/prątkowe z NNRTI RMP RFB EFV RMP – bz EFV ↑ do 800mg/d *** RFB ↑ do 450mg/d lub 600 mg 3x w tyg. EFV - bz NVP Nie stosować (↓NVP o 25-50%) RFB 300 mg/d lub 3x w tyg. NVP - bz DLV Nie stosować razem *** , ale: Manosuthi W, Sungkanuparph S, Thakkinstian A, et al. Efavirenz levels and 24-week efficacy in HIV-infected patients with tuberculosis receiving highly active antiretroviral therapy and rifampicin. AIDS. 2005;19:1481-1486.

Leczenie p/prątkowe z PI (bez /r) RMP RFB AMP fosAMP Nie stosować razem RFB 150 mg/d lub 300 mg 3x w tyg. AMP/fos AMP - bz ATZ RFB 150 mg co II-gi dzień lub 3x w tyg. ATZ - bz IND ↑IND do 1000 mg 3xdz NLV ↑NLV do 1000 mg 3xdz SQV

Leczenie p/prątkowe z PI (z /r) RMP RFB LPV/r wsk. dodatkowe dawki RTV: + 2x300 mg lub ↑d.LPV/r do 2xdz po 4 tabl RFB 150 mg co II-gi dzień lub 3x w tyg. LPV/r - bz SQV/r Nie stosować razem HEPATOTOKSYCZNOŚĆ Rolla V, et al. SQV/RTV 400/400 3rd IAS 2005; Duran A, et al. SQV/r 1000/100 3rd IAS 2005; SQV/r – bz Inne PI/r BRAK DOSTATECZNYCH INF. ODNOŚNIE MODYFIKACJI DAWEK PI/r - bz

Rifabutyna PTN AIDS powinno wystąpić z wnioskiem do MZiOS o wpisanie RYFABUTYNY na listę leków w pełni refunduowanych w przypadku leczenia gruźlicy u osób zakażonych HIV. Szacunkowe zapotrzebowanie na lek: 60 osób x 180 dni terapii x ½ -1 kaps – ok.500 – 1000 kaps. / rok

Leczenie p/prątkowe a ARV Już leczony ARV → kontynuować ARV Dotychczas nie leczony ARV: CD4 < 100 → ARV 2 tyg. po rozpoczęciu p/TBC CD4 > 100 → ARV 2 m-ce po rozpoczęciu p/TBC MMWR 2003

Leczenie p/prątkowe a ARV Suggested timing of HAART in HIV/TB co-infection [AII] CD4 count cells/uL When to treat with HAART _____________________________________________________________ <100 As soon as possible-dependent on physician assessment, [Some physicians delay up to 2 months] 100-200 After 2 months of TB treatment >200 After completing 6 months TB treatment NB: regular 6-8 weekly CD4 count monitoring should be performed. If the CD4 count falls patient may need to start HAART. BHIVA 2005

Fakty Pytania Gruźlica jest zakażeniem oportunistycznym def. AIDS. Klinicznie jawne cechy niedoboru odporności stanowią wsk. do rozpoczęcia terapii ARV i profilaktyki PCP Pytania Czy zachorowanie na gruźlicę: zawsze jest wskazaniem do rozpoczęcia leczenia ARV ? CD4 > 350 kom/mm3 ??? zawsze jest wsk. do rozpoczęcia profilaktyki PCP? CD4 >350 kom/mm3 ???

Leczenie – wsk. do kortykoterapii w leczeniu TB Stosowanie kortykosterydów: zapalenie opon m-dz zapalenie osierdzia wysięk opłucnej obturacja dróg oddechowych masywne powiększenie węzłów chłonnych ciężkie postacie ZRI ciężkie postacie toksycznych odczynów polekowych

Leczenie p/prątkowe u chorych z patologią wątroby UNIKAĆ PZA. Średniociężkie uszkodzenie wątroby RMP + INH + EMB + SM – 2 m-ce RMP + INH – 6 m-cy Ciężkie uszkodzenie wątroby INH + EMB + SM – 2 m-ce INH +EMB – 10 m-cy Zalecenia dla ubogich krajów – a co w bogatych?

Hepatotoksyczność Def.: ↑AspAT > 3x GGN + objawy Lub ↑AspAT > 5x GGN u bezobjawowych

Hepatotoksyczność leków p/prątkowych Evaluation of risk factors for hepatotoxicity in HIV infected patients treated for tuberculosis. J.Gizińska, D.Latarska, R.Szymański, R,Podlasin Hospital for Infectious Diseases, Warsaw, Poland 10th EACS, Dublin 2005 92 pts with HIV infection and active TB hospitalized from 1994 to 2004 in the IV th Department of Infectious Diseases Hospital in Warsaw. The initial standard antituberculosis four -drug regimen : INH+RMP+PZA+ETB.

Criteria for diagnosis of hepatotoxicity: ► normal levels of LT prior to TB therapy; ► ≥ 5x increase of LT (ALT or AST or GGTP) above of upper limit of normal range; ► increase of total bilirubin > 20 umol/L; ► normalization of LT levels after withdrawal of all antituberculostatics. The criteria for liver toxicity were :

Hepatotoksyczność leków p/prątkowych Leczenie p/prątkowe należy przerwać do czasu, aż osiągnięta zostanie poprawa: Stężenie bilirubiny ulegnie normalizacji Aktywność AT zacznie wykazywać trend spadkowy (lepiej <=2GGN) U chorych z ciężkim uszkodzeniem wątroby wymagających bezwzględnie terapii p/TBC z powodu ciężkich postaci TBC należy zastosować zestaw leków składający się z : Aminoglikozyd + ETB + chinolon

Hepatotoksyczność leków p/prątkowych Schemat przywracania terapii, u chorych u których uzyskano poprawę funkcji wątroby: ETB przez cały okres terapii + Dzień I-szy INH 5 mg/kg Dzień II-III - kontrola LT ; brak niekorzystnych zmian → Dzień IV-VII dawka INH jw. Dzień VIII - kontrola LT; brak niekorzystnych zmian → Dzień XII – RMP w odpowiedniej dawce Dzień XIII-XIV – bez leków (poza ETB) Dzień XV – kontrola LT; brak niekorzystnych zmian → Dzień XVI-XX RMP w odpowiedniej dawce Dzień XXI – kontrola LT; brak niekorzystnych zmian → Przywrócenie schematu RMP + INH + ETB NIE ZALECA SIĘ PRZYWRACANIA PZA

Hepatotoksyczność leków p/prątkowych Schemat przywracania terapii p/prątkowej przy AT <= 2xGGN , lub wartość wyjściowa: RMP – 1 tydz – kontrola LT- brak ↑ AspAT + INH – 1 tydz - kontrola LT- brak ↑ AspAT + PZA – 1 tydz - kontrola LT- brak ↑ AspAT Kontynuacja schematu: RMP+INH+PZA Uwaga: u chorych z ciężkim uszkodzeniem wątroby, u których po przywróceniu RMP i INH nie obserwowano ↑ AspAT, należy przypuszczać, ze przyczyną hepatitis był PZA → wówczas leku nie przywracać MMWR 2003

Hepatotoksyczność leków p/prątkowych Guidelines for the reintroduction of anti-tuberculous chemotherapy following elevation of liver function tests or cutaneous reaction grade 1-3 Day Isoniazid Rifampicin Pyrazinamide __________________________________________________________________ 1 50mg _ _ 2 150mg _ _ 3 300mg _ _ 4 300mg 75mg _ 5 300mg 150mg _ 6 300mg 300mg _ 7 300mg 450mg > 50kg / 600mg < 50kg _ 8 300mg 450mg/600mg 250mg 9 300mg 450mg/600mg 500mg 10 300mg 450mg/600mg 1g 11 300mg 450mg/600mg 1.5g > 50kg / 2g < 50kg 12 300mg 450mg/600mg 1.5g/2g 13 300mg 450mg/600mg 1.5g/2g ___________________________________________________________________ Add in ethambutol once all other 3 drugs are at full dose. If the reaction is severe start with one tenth of the first day dose for each drug. Commonly used modifications include those with 3 days between each drug being restarted after the full introduction of the previous drug. BHIVA 2005

Leczenie Ciąża. Karmienie piersią. Zgodnie z danymi WHO stosowanie leków p/prątkowych w ciąży jest bezpieczne. Należy jedynie unikać SM, ze względu ma możliwość uszkodzenia n. VIII u płodu. Karmienie piersią. Zgodnie z danymi WHO stosowanie leków p/prątkowych w okresie karmienia piersią jest bezpieczne.

Środki ostrożności = ochrona personelu i innych pacjentów Chory z rozp. lub podejrzeniem gruźlicy płuc powinien być hospitalizowany z zastosowaniem izolacji oddechowej: Maski Izolacja Pokój z ujemnym ciśnieniem Zaniechanie procedur zagrażających rozpylaniem areosolu wydzieliny z dróg oddechowych – indukcja plwociny???

Wątpliwości Czy rekomendacje powinny zawierać szczegółowe wytyczne dotyczące diagnostyki poszczególnych postaci gruźlicy u chorych HIV+ Sposobu przywracania zestawów leczenia p/prątkowego w przypadku wystąpienia (hepato)toksyczności Sposobu postępowania w przypadku lekooporności …………………………… ………………………….

Dyskusja Schemat 4-lekowy 2 miesiące, następnie 2 leki do 6 miesięcy u trudno współpracujących pacjentów Włączenie HAART przy CD4+ < 500 kom/ml Profilaktyka PCP przy CD4+ < 350 kom/ml Izolacja wszystkich pacjentów z podejrzeniem gruźlicy (gorączka, kaszel)