Limfocytowe zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu Dr hab.n.med. Ewa Majda-Stanisławska Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

Podział neuroinfekcji w zależności od umiejscowienia stanu zapalnego Meningitis (zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych) Encephalitis (zapalenie mózgu) Myelitis (zapalenie rdzenia kręgowego) encephalomeningitis, meningoencephalitis, encephalomeningomyeitis

Podział zapaleń opon mózgowo-rdzeniowych w zależności od charakteru płynu mózgowo-rdzeniowego Ropne (bakteryjne) Nieropne (bakteryjne, wirusowe, grzybicze) Septyczne Aseptyczne

Czynniki etiologiczne nieropnych zapaleń opon mózgowo-rdzeniowych wirusy grzyby (Cryptococcus neoformans) pierwotniaki (Naegleria, Acanthamoeba) niektóre bakterie: Mycobacterium tuberculosis Borrelia Treponema Leptosopira Listeria monocytogenes

zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych zapalenie mózgu zapalenie rdzenia kręgowego to jednostki chorobowe objęte obowiązkiem hospitalizacji

Objawy kliniczne zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych I Objawy stałe gorączka bóle głowy nudności i wymioty dodatnie objawy oponowe II Objawy zmiennie występujące nagły początek światłowstręt zaburzenia świadomości

Pozycja pacjenta do wykonania nakłucia lędźwiowego

Badanie ogólne płynu-mózgowo rdzeniowego > 1000

Wirusy powodujące zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu w Polsce Enterowirusy (polio, echo, coxackie) wirusy Herpes (HSV typ 1 i 2, VZV, CMV, wirus Epsteina-Barr) Paramyksowirusy: (wirus świnki, odry) wirus wścieklizny wirus KZM (TBE)

Enterowirusy powodujące ZOMR Wirusy polio typ 1, 2, 3 Wirusy Echo typ 30, 11, 7, 9, 6, 4, 18, 2, 12 Wirusy Coxackie B5, B3, B4, A9, B1 Enterovirus typ 70, 71

Epidemiologia wirusowych ZOMR zachorowania w miesiącach letnich i wczesną jesienią dotyczą ludzi młodych do 40 roku życia bardzo rzadko u niemowląt zazwyczaj przebieg łagodny, bez trwałych następstw niekiedy towarzyszy im zapalenie mózgu (encephalomeningitis,meningoencephalitis)

Drogi, którymi wirus ZOMR dostaje się do centralnego układu nerwowego krwiopochodna (większość wirusów) drogą nerwów obwodowych (HSV, wścieklizna) poprzez komórki węchowe (HSV)

Patogeneza wirusowych zakażeń CUN

Zapalenie rogów przednich rdzenia Nagminne porażenie dziecięce Choroba Heinego-Medina Poliomyelitis anterior acuta Trzy typy wirusa (1,2,3) - typ1 daje ciężkie postacie z porażeniami Występuje wyłącznie u człowieka (źródłem zakażenia jest człowiek chory lub nosiciel) Zakażenie przez przewód pokarmowy (choroba brudnych rąk) Lub rzadziej drogą kropelkową Okres wylęgania średnio 9-12 dni

Zapalenie rogów przednich rdzenia Nagminne porażenie dziecięce Choroba Heinego-Medina Poliomyelitis anterior acuta U 95% zakażonych -przebieg bezobjawowy U 4-8% postać poronna: gorączka, bóle głowy, gardła, mięśni Aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych U 0,1% - postać porażenna

Poliomyelitis anterior acuta POSTAĆ PORAŻENNA (Poliomyelitis paralytica) Przebieg dwufazowy Początek jak postaci poronnej Po 2-3 dniach bez gorączki występuje FAZA PORAŻENNA adynamia mięśni, bolesne kurcze mięśniowe miejscowa przeczulica skóry lub parestezje porażenia lub niedowłady wiotkie (osłabienie lub zniesienie odruchów), niesymetryczne, częściej proksymalne niż dystalne postacie ciężkie: mózgowa, opuszkowa, porażenia wstępujące śmiertelność u dzieci 2-5%, u dorosłych 15-30%

Poliomyelitis anterior acuta - rozpoznanie, leczenie, zapobieganie Hodowla wirusa z próbek kału lub/i stwierdzenie wzrostu miana swoistych przeciwciał w dwu próbkach pobranych w odstępie dwu tygodni Brak leków działających na wirusy polio Program WHO - “świat bez polio” Powszechne szczepienia ochronne (przynajmniej 95% populacji) Pierwsze 2 dawki - szczepionka inaktywowana, chroni przed wystąpieniem VAPP (Vaccine Associated Paralytic Poliomyelitis)

Świat bez polio 2000? Przyczyny niepowodzenia programu: - dwie niedoskonałe szczepionki, - niepełna realizacja szczepień Szczepionka inaktywowana (zabita) wg J.E. Salka, podawana w injekcji Injectable Polio Vaccine (IPV) Szczepionka żywa, atenuowana (osłabiony wirus) wg A.B. Sabina i H. Koprowskiego, podawana drogą doustną Oral Polio Vaccine (OPV)

OPV OPV jest tania i łatwa w podaniu: możliwość stosowania w szczepieniach masowych: Narodowe Dni Szczepień Atenuacja szczepionkowego wirusa polio została osiągnięta poprzez mutacje: polio typu 1 ma 37 trwałych mutacji, polio typu 2 i 3 po dwie trwałe mutacje; możliwość rewersji w kierunku szczepu zjadliwego Zespół VAPP (vaccine associated paralytic poliomyelitis) wywołany wirusem szczepionkowym: u osoby szczepionej oraz u podatnych osób z jej otoczenia (1 przypadek na 2.5 miliona dawek) Zapobieganie VAPP - jednoczesne szczepienie całej populacji OPV NIE ELIMINUJE WIRUSA ZE ŚRODOWISKA

Zachorowania na poliomyelitis na świecie w 1988 roku – wdrożenie programu eradykacji przez WHO

Zachorowania na poliomyelitis w 2012 i 2013 roku

IPV IPV chroni przed zachorowaniem, ale nie chroni przed zakażeniem (brak odporności miejscowej na błonach śluzowych jelita) Nie powoduje VAPP 5 x droższa od szczepionki doustnej Wymaga sprzętu (igły, strzykawki) oraz przeszkolonego personelu

Zapalenie mózgu - objawy Typowy zespół oponowy (gorączka, bóle głowy, nudności i wymioty) - nie zawsze występuje Zaburzenia świadomości senność, splątanie, stupor, śpiączka Okresy senności na przemian z okresami pobudzenia Objawy ogniskowe Niedowłady, porażenia Osłabienie siły mięśniowej, wygórowane odruchy ścięgniste Obrzęk tarczy nerwu wzrokowego

Wirusowe zapalenia mózgu - czynniki etiologiczne Wirusy pierwotnie neurotropowe: wirus wścieklizny, arbowirusy (egzotyczne zapalenia mózgu) Choroby zakaźne powikłane zapaleniem mózgu: odra, świnka, różyczka, ospa wietrzna, półpasiec, grypa Inne: adenowirusy, rotawirusy, enterowirusy

Cechy wspólne pierwotnych wirusowych zapaleń mózgu przenoszonych przez stawonogi Krótki okres wylęgania – od kilku dni maksymalnie do 2 tygodni Nagły początek Ciężki, różnoobjawowy, nieprzewidywalny przebieg Brak specyficznego leczenia. Postępowanie objawowe Obowiązek hospitalizacji (najlepiej w Oddziale Intensywnej Terapii Medycznej) Profilaktyka – zapobieganie ukłuciom przez komary/kleszcze Profilaktyka przez szczepienia - kleszczowe zapalenie mózgu, japońskie zapalenie mózgu

Objawy wirusowego zapalenia mózgu Zmieniony stan umysłu Zmiany osobowości (bardzo częste) Ogniskowe objawy neurologiczne Zaburzenia ruchowe (zapalenie mózgu St Luis, wschodnie końskie, zachodnie końskie, japońskie) Drgawki (60% dzieci z Kalifornijskim zapaleniem mózgu) Ostre porażenie wiotkie (10% pacjentów z WNE) Ataksja Porażenia nerwów czaszkowych Zaburzenia połykania Jednostronna dysfunkcja sensomotoryczna

Następstwa zapalenia mózgu

Rozpoznanie czynnika etiologicznego Materiałem jest krew i płyn mózgowo-rdzeniowy Hodowla wirusa Czterokrotny wzrost miana swoistych przeciwciał w dwu próbkach pobranych w odstępie 10-14 dni Obecność swoistych przeciwciał klasy IgM Wiele różnych wirusów, różne testy, w praktyce trudno dostępne

Rozmieszczenie zapaleń mózgu przenoszonych przez wektory na świecie

Wirusowe zapalenia mózgu – Nowy Świat Eastern Equine Encephalitis (EEE) Wschodnie końskie zapalenie mózgu Western Equine Encephalitis (WEE) Zachodnie końskie zapalenie mózgu Venezuelan Equine Encephalitis (VEE) Wenezuelskie zapalenie mózgu Sant Louis Encephalitis (SLE) Zapalenie mózgu Sant Louis California Encephalitis (CE) Kalifornijskie zapalenie mózgu West Nile Encephalitis (WNE) Zapalenie mózgu Zachodniego Nilu

Liczba zarejestrowanych przypadków neuroinfekcji arbowirusowych w USA w 2013 roku MMWR

Hunt M, Virology 2012

Zagrożenie zdrowia i życia w neuroinfekcjach arbowirusowych Eastern Equine Encephalitis (EEE) śmiertelność u ludzi 50-70% (u koni 100%), powrót do zdrowia 10% Western Equine Encephalitis (WEE) często przebieg subkliniczny, śmiertelność 4%, wyższa > 60 r.ż Venezuelan Equine encephalitis (VEE) śmiertelność poniżej 1%, następstwa neurologiczne 4% do 14% Sant Louis encephalitis (SLEV) śmiertelność 2% do 30%,wyższa > 60 r.ż., następstwa neurologiczne u 20% California encephalitis (CE) śmiertelność < 1%, następstwa – zaburzenia zachowania u 20% dzieci West Nile Encephalitis (WNE) 80% zakażeń bezobjawowych, 1% - neuroinfekcja w postaci zapalenia opon, zapalenia mózgu lub ostrego porażenia wiotkiego

Kalifornijskie zapalenie mózgu – wirus La Crosse Anderson WE, California Encephalitis, Medscape

Kalifornijskie zapalenie mózgu epidemiologia 1994 - 2010

Anderson WE, California Encephalitis, Medscape Po stronie lewej obraz CT mózgu u ośmioletniego chłopca chorego na Kalifornijskie zapalenie mózgu - obrzęk mózgu, zatarcie struktury, zaciśnięcie zbiorników płynowych otaczających śródmózgowie (strzałki) Po stronie prawej rezonans magnetyczny mózgu 7 letniego chłopca chorego na kalifornijskie zapalenie mózgu. Widoczne ogniska o zwiększonej intensywności sygnału w lewym płacie czołowym i w prawym płacie skroniowym. Anderson WE, California Encephalitis, Medscape

Gorączka Zachodniego Nilu w Europie 2011-2014

日本脳炎 Rezerwuar: świnia domowa oraz czapla Okres wylęgania: 5-15 dni

Zapalenie mózgu – Azja, Japanese Encephalitis (JE) Japońskie Zapalenie Mózgu – występuje na terenie 24 krajów CDC

Japońskie zapalenie mózgu – typowe objawy 1 na 250 przypadków zakażenia przebiega z objawami zapalenia mózgu Dominuje ogromne osłabienie, hipertonia, wzmożenie odruchów U 66% chorych występują drgawki (częściej u dzieci) U 33% porażenia nerwów czaszkowych Objawy pozapiramidowe, przypominające zespół Parkinsona rozwijają się w drugim tygodniu choroby Ostre porażenie wiotkie Mutyzm

Japońskie zapalenie mózgu - nacieki okołonaczyniowe i rozległe wybroczyny w substancji szarej mózgowia

Japońskie zapalenie mózgu – następstwa Śmiertelność od 5 do 10% (w niektórych rejonach do 35%) Trwałe poważne następstwa neurologiczne u 55% Deficyty w badaniu neurologicznymi i/lub psychiatrycznym u 75%

Liczba lat niepełnosprawności na 100 000 mieszkańców (DALY) w krajach endemicznego występowania JE. W nawiasach podano liczbę zgonów w 2002 roku. Erlanger TE, Emerging Infectious Diseases, 2009

Szczepionka chroniąca przed JE Wskazana dla osób podróżujących na tereny wiejskie regionów występowania JE

Dawkowanie i sposób podawania u osób > 18 roku życia Pierwsza seria szczepień składa się z dwóch oddzielnych dawek, każda po 0,5 ml Cykl szczepień powinien się zakończyć na 7 dni przed planowanym wyjazdem PL1403184785

Dawkowanie u dzieci i młodzieży < 18 roku życia Dawkowanie podstawowe Dzieci i młodzież w wieku od > 3 lat do 18 lat Dwie dawki każda po 0,5 ml Dzieci w wieku od 2 miesięcy do 3 lat Dwie dawki każda po 0,25 ml Każda z dawek po 0,25 ml Nie zostało ustalone stosowanie dawek przypominających u dzieci i młodzieży PL1403184785

Zapalenie mózgu wywołane przez wirusy Herpes simplex: opryszczkowe zapalenie mózgu Herpes simplex encephalitis (HSE) Wystąpić może zarówno w czasie zakażenia pierwotnego jak i nawrotowego -najczęściej powodowane przez HSV-1 Wirus wnika do CUN drogą wstępującą poprzez neurony, powoduje zmiany krwotoczne w płatach skroniowych Objawy: gorączka, nudności i wymioty, zmiany osobowości, postępujące zaburzenia przytomności, objawy ogniskowe, drgawki, porażenia połowicze, ograniczenia pola widzenia, zaburzenia mowy

Zapalenie mózgu wywołane przez wirusy Herpes simplex: opryszczkowe zapalenie mózgu Herpes simplex encephalitis (HSE) Badanie płynu mózgowo-rdzeniowego: zmiany jak w LZOMR W nie leczonym HSE śmiertelność 60-80%, powrót do zdrowia bez trwałych następstw 2,5% pacjentów Lek z wyboru : acyklowir (Zovirax ) 10 mg/kg mc. co 8 godzin

HSE - atrofia pokrwotoczna prawego płata skroniowego

Wirusowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu - leczenie Leczenie przyczynowe - w zakażeniach spowodowanych przez wirusy Herpes: acyklowir (Zovirax)10 mg/kg mc/dawkę co 8 godzin W zakażeniach CMV: gancyklowir (Cymevene) 5 mg/kg/dawkę co 12 godzin Leki przeciwobrzękowe: 20% Mannitol 200 ml (dzieci 10ml/kg/dobę) co 8-12 godzin, Dexamethasone 8 mg (dzieci 0,6-1 mg/kg/dobę) co 6-8 godzin Leki przeciwdrgawkowe (Luminal, Relanium) Leki przeciwzapalne, przeciwgorączkowe

Limfocytowe bakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu: leczenie Leptospira interrogans: benzylopenicyllina, cefalosporyny III generacji Borrelia burgdorferi: ceftriakson Listeria monocytogenes: benzylopenicylina + amikacyna Pozostałe leki jak w bakteryjnym ropnym ZOMR

Wirus Kleszczowego Zapalenia Mózgu KZM Należy do rodziny Flaviviridae (wirusy KZM, żółtej gorączki, japońskiego zapalenia mózgu, denga). Grupa arbowirusów (arthropod borne viruses) wirusy przenoszone przez stawonogi. Wirus RNA; 50nm. 3 podtypy: europejski, syberyjski i dalekowschodni

Obszary występowania zachodniego i wschodniego podtypu wirusa KZM

Kleszczowe Zapalenie Mózgu

Obszary rozprzestrzenienia KZM w Europie

Przebieg KZM I faza 1-2 dni, w 70-80% kończy się pełnym wyzdrowieniem Okres pozornego zdrowienia 1-14 dni II faza (u 20-30% zakażonych)

Obraz kliniczny KZM gorączka do 400 C, bóle głowy, wymioty, FAZA II (objawowa) gorączka do 400 C, bóle głowy, wymioty, dodatni zespół oponowy zmiany nastroju, zaburzenia świadomości, śpiączka, oczopląs depresja porażenie nn. czaszkowych niedowłady Zgon FAZA I (zwiastunowa) Gorączka do 380 C Bóle głowy, Nudności, wymioty Bóle stawów Nieżyt górnych dróg oddechowych

KZM typowy przebieg dwufazowy I faza, objawy grypopodobne (bezobjawowo, skąpo objawowo) u około 70% zakażonych tylko I faza choroby II faza OUN u około 30% zakażonych I faza choroby odpowiada fazie wiremii czyli obecności wirusa we krwi. II faza choroby związana jest z przejściem wirusa z krwi do ośrodkowego układu nerwowego.

Postacie kliniczne KZM Postać oponowa (56%) – powrót do zdrowia w czasie 2 tygodni Postać mózgowa (34%) – zaburzenia świadomości, uszkodzenie móżdżku, oczopląs, afazja, niedowład połowiczy, śpiączka Postać mózgowo – rdzeniowa (10%) – dodatkowo objawy uszkodzenia rdzenia kręgowego, głównie odcinka szyjnego z towarzyszącym asymetrycznym niedowładem kończyn, zanikiem grup mięśniowych, osłabieniem odruchów

Następstwa KZM Przetrwałe bóle mięśniowe, niedowłady, obniżona wydolność fizyczna, zaniki mięśniowe Trwałe uszkodzenia OUN Zespoły psychoorganiczne, depresja, charakteropatia, zaburzenia koncentracji uwagi

Szczepionki przeciwko kleszczowemu zapaleniu mózgu

Schematy szczepień przeciwko kleszczowemu zapaleniu mózgu