Choroby śródmiąższowe płuc u dzieci Joanna Lange IV Ogólnopolska Konferencja Chorób Układu Oddechowego ZAKOPANE 18 października 2014

Definicja u dziecka bez zaburzeń odporności charakteryzuje się: Przewlekła choroba śródmiąższowa płuc u dziecka bez zaburzeń odporności charakteryzuje się: obecnością objawów ze strony układu oddechowego i/lub rozsianymi zmianami w badaniach obrazowych zaburzeniami w badaniach czynnościowych układu oddechowego (zaburzenia o typie restrykcji) i/lub zaburzeniami wymiany gazowej oraz przetrwaniem tych objawów powyżej 3 miesięcy ERS Task Force ERJ, 2004; 24: 686-697 Deterding R. Pediatric Allergy, Immunology and Pulmonology 2010; 23, 1

Dane ogólne Choroba rzadka 1/2000 Występowanie 3,6/1 mln dzieci (UK, Irlandia); 1,98/1 mln (Niemcy); u około 60% dzieci można ustalić przyczynę pojawienia się zmian w płucach; 31% ujawnia się przed 2-gim rokiem życia; 10% występowanie wśród rodzeństwa; Francja – w ciągu 3 lat udało się zidentyfikować 200 chILD, z czego 25% bez szczegółowego rozpoznania (14 mln dzieci < 15 r.ż.); Dinwiddie R. Pediatr Pulmonol 2002; 34: 23-9 Griese M. Orphanet J Rare Dis 2009; 4: 26 Dinwiddie R, Curr Pediatr 2006; 16: 230-236 Clement A. Orphanet J Rare Dis 2010; 5: 22- 64 Nathan N. Orphanet J Rare Dis 2012; 7: 40

Clement A Orph J Rare Dis 2010; 5: 22 Klasyfikacja chorób śródmiąższowych u dzieci Wieku niemowlęcego i małych dzieci (np. ciężkie zaburzenia rozwojowe, ubytki w alweolaryzacji, NEHI, PIG, zaburzenia surfaktantu – DIP?) O nieznanej etiologii (np. UIP, DIP, NSIP, hemosyderoza, proteinoza, mikrolitiaza) Związane z zaburzeniami immunologicznymi (np. zakażenia oportunistyczne, HIV, HHV8 związane z CVIDS, potransplantacyjne, jatrogenne) O znanej przyczynie (np. HP, zespoły aspiracyjne) Choroby układowe z zajęciem układu oddechowego (np. kolagenozy, nowotwory, LCH, sarkoidoza, choroby spichrzeniowe) Choroby przypominające ILD (np. wtórne do dysfunkcji serca, choroby naczyń limfatycznych ) Deutsch GH. AJRCCM 2007; 176:1120 -1128 Clement A Orph J Rare Dis 2010; 5: 22

Patogeneza Czynniki środowiskowe (HP) Predyspozycje genetyczne (DIP forma rodzinna, zaburzenia surfaktantu...) Inne (np. TGF-β)

Zwiększona produkcja TGF-β Rola TGF-β uszkodzenie Nabłonek pęcherzyka Regeneracja tkanki Zwiększona wrażliwość na stres oksydacyjny Zwiększona produkcja TGF-β dysfunkcja komórek nabłonka remodeling Dyregulacja genów Wzrost TGF-β i FGF Nieprawidłowa autofagia i apoptoza Zmniejszenie liczby komórek pnia biorących udział w reparacji Nieprawidłowa reparacja czas Nathan N. Paed Resp Rev 2011;12: 216-222

Rola TGF-β Dysfunkcja komórek nabłonka Zwiększony remodeling uszkodzenie Zwiększona produkcja TGF-β Aktywacja makrofagów Nabłonek pęcherzyka Dysfunkcja komórek nabłonka zwiększona apoptoza utrata fenotypu nabłonka Zwiększony remodeling przyciąganie i stymulacja fibroblastów zmniejszenie apoptozy fibroblastów zwiększona produkcja czynnika wzrostu mezenchymy zwiększona produkcja elementów pozakomórkowego matrix i zahamowanie degradacji matrix Nieprawidłowa reparacja Nathan N. Paed Resp Rev 2011;12:216-222

Objawy tachypnoe – 78%; kaszel - 76%; duszność 76%– początkowo podczas wysiłku, później w spoczynku; trzeszczenia (57%) zazwyczaj u podstawy obu płuc (świsty -17% nie są dominującym objawem); nietolerancja wysiłku – 68% pozycja orthopnoe, sinica (62%), palce pałeczkowate (24%) oraz nadciśnienie płucne – późne objawy ILD; zaburzenia odżywiania, utrata masy ciała (28%) – może być konsekwencją patologii oddechowej lub być związana z patologią pierwotną; Grupa 99 dzieci z Kolorado 1980-1994 Fan LL- Interstitial Lung Disease 1998

Przebieg chILD 35% przypadków - leczone pierwotnie jako astma oskrzelowa!!! w 25% przypadków postawienie rozpoznania w okresie rozwoju nadciśnienia płucnego; Fan LL. J Pediatr 1992;121:867-872 Fan LL. Am J Respir Crit Care Med. 1997;156:939-942

Materiał własny 2004 - 2014 38 dzieci (29 chłopców i 9 dziewcząt) w wieku od 0,42- 25,17 lat (śr. 7,32 SD ± 6,57); Pierwsze objawy 0,02-7,91 r.ż. (śr. 1,11 SD ± 1,68) Wiek w momencie postawienia rozpoznania 0,33 – 15 lat (śr. 4,27 SD ± 4,99) 1 dziecko zmarło

Do najczęstszych obserwowanych objawów należą: Tachypnoe Duszość Kaszel Trzeszczenia Świszczący oddech Wciąganie ścian klatki piersiowej

Clement A Task force on chILD ERJ 2004;24:686-697 Wyniki – objawy ogólne 76% 76% 78% bd bd bd 20% Grupa 185 dzieci Clement A Task force on chILD ERJ 2004;24:686-697

Wyniki – badanie przedmiotowe 44% bd bd 13% 28% Grupa 185 dzieci Clement A Task force on chILD ERJ 2004;24:686-697

Prawidłowy u 15 pacjentów Obraz radiologiczny Prawidłowy u 15 pacjentów

u wszystkich pacjentów TKWR Nieprawidłowy u wszystkich pacjentów

Diagnostyka wstępna Do wykluczenia* Możliwości diagnostyczne Zakażenia posiewy bronchoskopia i BAL Mukowiscydoza test potowy Zaburzenia odporności (pierwotne, wtórne)** liczba leukocytów i ich zróżnicowanie, HIV, Ig, odpowiedź na antygeny szczepionkowe Nawracające aspiracje badania obrazowe z kontrastem Wrodzone wady serca lub nadciśnienie płucne ECHO, angio -TK, cewnikowanie (właściwy dobór badania) *ich rozpoznanie nie wyklucza możliwości ILD ** niektóre ILD mogą występować u dzieci z zaburzeniami odporności Kuo Ch, Young L. Curr Opin Pediatr 2014; 26: 320-327

Kuo Ch, Young L. Curr Opin Pediatr 2014; 26: 320-327 Metody diagnostyczne Badanie Za Przeciw Komentarz Bronchoskopia + BAL Ocena anatomii drzewa tchawiczo-oskrzelowego Znieczulenie ogólne Zakażenia, aspiracje, anomalie rozwojowe mogą być towarzyszące ILD Materiał do badań bakteriologicznych Ryzyko hypoksemii i skurczu oskrzeli Badania komórek (hemosyderoza, PAP) Rzadko potwierdza rozpoznanie ostateczne TKWR Ocena zmian Znieczulenie Konieczna współpraca radiolog-anestezjolog Możliwość rozpoznania Ekspozycja ALARA Wybór miejsca do biopsji Kuo Ch, Young L. Curr Opin Pediatr 2014; 26: 320-327

Kuo Ch, Young L. Curr Opin Pediatr 2014; 26: 320-327 Metody diagnostyczne Badanie Za Przeciw Komentarz Testy genetyczne Rozpoznanie choroby dziedziczonej monogenowo Koszty pokrewne Podłoże genetyczne nieznane dla wielu chorób Nieinwazyjne Ograniczenie dostępnych badań Poradnictwo genetyczne Ogranicznie innych procedur Informacje prognostyczne Biopsja płuca Złoty standard dla wielu form chILD Inwazyjne Preferowany VATS vs. biopsja otwarta Brak klasyfikacji nawet po biopsji Właściwa obróbka bioptatu Kuo Ch, Young L. Curr Opin Pediatr 2014; 26: 320-327

Objawy kliniczne Badania dodatkowe biopsja płuca Klasyfikacja Badanie kliniczne Wywiad brak narażenia Objawy kliniczne narażenie na czynniki zewnętrzne objawy pozapłucne objawy zaburzeń restrykcyjnych p/ciała - surowica biopsja zajętych narządów Badania dodatkowe p/ciała surowica biopsja płuca ILD związane z narażeniem: HSP leki, promieniowanie Choroby układowe z ILD: ch. tk. łącznej zapalenie nn.płucnych ch.ziarniniakowe ch.metaboliczne histiocytoza z KL Patologia struktur pęcherzyka: nabłonek, naczynia, śródmiąższ ILD u niemowląt: PIG NEHI przewlekłe zap.płuc zaburzenia rozwoju płuc Klasyfikacja Clement A Orph J Rare Dis 2010; 5: 22 - 64

Badania czynnościowe układu oddechowego wieku dziecka Pulsoksy-metria Badania gazometry-czne poniżej 2 lat 2 – 6 lat powyżej 6 lat Pletyzmo-grafia DLCO Spirometria

Które dziecko nie wymaga biopsji NEHI – klinika, HRCT Zarostowe zapalenie oskrzelików - potwierdzona infekcja adenowirusowa, HRCT Podejrzenie wrodzonych zaburzeń metabolizmu surfaktantu Zapalenie płuc z nadwrażliwości – wywiad - narażanie na ptactwo, dodatnie precypityny, obraz HRCT, BAL (limfocytoza) Vece T, Fan LL. Paed Resp Rev 2011; 12: 238-242 Kuo Ch, Young L. Curr Opin Pediatr 2014; 26: 320-327

Zespół neuroendokrynnej hyperplazji tachypnoe retrakcja ścian klatki piersiowej trzeszczenia hypoksemia Zespół neuroendokrynnej hyperplazji

Glikogenoza śródmiąższowa płuc Barwienie PAS – pow. 450 x – strzałka wskazuje gromadzony glikogen Neuroendokrynna hyperplazja (NEHI) Glikogenoza śródmiąższowa płuc

Rokowanie - NEHI w wieku 3 lat w wieku 8 lat w wieku 11 lat Young, Chest 2013; 144 (4): 1199-1206

METOD DIAGNOSTYCZNYCH POSZUKIWANIE NOWYCH METOD DIAGNOSTYCZNYCH

KL-6 – na regenerującym pneumocycie typu II Stężenie KL-6 w surowicy jako czynnik różnicujący NEHI i wrodzone zaburzenia metabolizmu surfaktantu 9 – ABCA3 4 – SPC 6 – NEHI 10 - kontrola KL-6 – na regenerującym pneumocycie typu II KL-6 jako marker uszkodzenia pneumocytów II typu Doan ML Thorax 2009; 64 (8):577-581

Znaczenie badań genetycznych w zaburzeniach surfaktantu Dziedziczenie autosomalne dominujące – mutacje SFTPC lub NKX2-I; Dziedziczenie autosomalnie recesywne – mutacje SFTPB lub ABCA3; Zaburzenia w okresie noworodkowym: Niedobór SP-B, Niedobór ABCA3 Mutacja genu kodującego SP-B (SFTPC), Mutacja genu TTF-I (NKX2-I) Niewydolność oddechowa w pierwszych miesiącach życia: Mutacje SFTPC, niedobór ABCA3, proteinoza pęcherzyków Rozsiane zmiany śródmiąższowe: Epaud R. Arch de pediatrie 2012;19: 212-219

Prognozowanie w zaburzeniach surfaktantu różnice w mutacjach dwa versus jeden allel Gower WA. Paed Resp Rev 2011; 12:223-229

TTF1 – czynnik transkrypcyjny i wczesny marker różnicowania epithelium, konieczny w rozwoju płuc i utrzymaniu homeostazy surfaktantu; Mutacje lub delecje jednego z alleli NKX2.1 – zespół mózgowo-tarczycowo-płucny Young, Chest 2013; 144 (4): 1199-1206

Leczenie Brak badań randomizowanych Brak jednolitych wytycznych leczenia Postawa wyczekująca Tlenoterapia Prawidłowe odżywianie Szczepienia Sterydoterapia (wzrost ekspresji ABCA3 in vitro) Uwaga! PIG u noworodków – zaburzenie alweolaryzacji ??? Cytostatyki (cyclofosfamid – np. krwawienia pęcherzykowe; hydroxychlorochina – np. zaburzenia surfaktantu C, DIP, LIP) GM-CSF Płukanie pęcherzykowe (proteinoza płucna) Przeszczep płuca/płuco-serce (niedobór surfaktantu, niedobór ABCA3, dysplazja naczyń włosowatych pęcherzyków z nieprawidłowym rozmieszczeniem żył płucnych)

Steroidy w leczeniu chorób śródmiąższowych - niewiadome dawki i częstotliwość stosowania pulsów z metylprednisolonu (głównie 30mg/kg maks. 1g przez 3 dni co 4 tygodnie lub 1 x w tygodniu) kryteria zakończenia leczenia; dawki i wskazania do stosowania różnych preparatów doustnych; potencjalna korzyść ze stosowania steroidów wziewnie; Vece T, Fan LL. Paed Resp Rev 2011; 12: 238-242 Clement A, Eber E. Eur Resp J 2008;31:658

Dziękuję za uwagę