Nowe cyklotronowe radiofarmaceutyki dla terapii i diagnostyki PET Seweryn Krajewski, Agnieszka Majkowska-Pilip i Aleksander Bilewicz Instytut Chemii i Techniki Jądrowej, Warszawa 9 kwietnia 2014 r., SLCJ, Life Sciences

Centrum Radiochemii i Chemii Jądrowej

Pracownia Syntezy i Badań Radiofarmaceutyków Doktoranci A. Piotrowska B. Filipowicz E. Leszczuk M. Gumiela Ł. Janiszewska Prof. A. Bilewicz Dr. E. Gniazdowska Dr. M. Łyczko Dr. P. Koźmiński Dr. A. Majkowska-Pilip Dr. M. Pruszyński Dr. S. Krajewski B. Bartoś

Instytut Chemii i Techniki Jądrowej 11:50 Seweryn Krajewski – Nowe cyklotronowe radioizotopy dla terapii i diagnostyki PET 12:05 Przemysław Koźmiński – Cząsteczki biologicznie czynne jako wektory w projektowaniu nowych radiofarmaceutyków 12:20 Edyta Leszczuk – Nanocząstki jako nośniki emiterów alfa w celowanej terapii

Rod-105 105Rh β- emiter Τ1/2 = 35,4 h Eβ max 250 keV (30%) 560 keV (70%) Eγ 306,2 keV (5%) 319,1 keV (19%) 105Rh można otrzymać w reaktorze jądrowym P. R. Unni, M. R. A. Pillai (2002) Radiochim. Acta 90, 363-369

Cyklotronowa produkcja 105Rh Energia deuteronów [MeV] Energia na próbce [MeV] Masa próbki [mg] Aktywność 105Ru w EoB [kBq] Aktywność 105Rh w EoB [kBq] Wydajność dla 105Ru [kBq/h∙mg] Wydajność dla 105Rh [kBq/h∙mg] 14,0 2,89 37,8 1,62 ± 0,06 0,0954 ± 0,165 0,0856 ± 0,0032 – 15,0 5,45 31,8 64,9 ± 1,1 10,3 ± 3,4 4,08 ± 0,08 0,372 ± 0,036 16,0 7,17 28,0 360 ± 13 50,3 ± 32,9 16,0 ± 0,3 0,858 ± 0,175 17,0 9,09 45,0 375 ± 27 33,5 ± 0,4 26,8 ± 2,0 1,27 ± 0,02 18,0 10,6 31,3 2710 ± 50 142 ± 3 163 ± 5 9,08 ± 1,45 18,5 11,3 32,5 2510 ± 40 201 ± 10 157 ± 2 4,55 ± 0,62 materiał tarczowy 104Ru(d,p)105Ru 104Ru(d,n)105Rh

Właściwości jądrowe 68Ga, 44Sc i 43Sc T1/2 1,14 h 3,97 h 3,89 h Emisja β+ 89% 95% 88% Eβmax 1,90 MeV 1,47 MeV 1,20 MeV Produkcja generator 68Ge/68Ga 68Zn(p,n)68Ga generator 44Ti/44Sc 44Ca(p,n)44Sc natCa(α,p)43Sc natCa(α,n)43Ti Główny kwant γ 1077,3 (3,2%) 1157,0 (99%) 372,8 (23%) 44Sc i 43Sc tworzą parę teranostyczną ze 47Sc, ale także mogą być stosowane z 90Y i 177Lu

13C NMR Sc-DOTA Lu-DOTA Ga-DOTA

Porównanie z 68Ga DOTATOC DOTATATE 177Lu-DOTATATE 46Sc-DOTATATE 68Ga-DOTATATE 177Lu-DOTATATE 46Sc-DOTATATE time [min]

Generator 44Ti/44Sc 5 mCi = 185 MBq, elucja możliwa codziennie w 3 ml 0.005 M H2C2O4/ 0.07 M HCl Generator 44Ti/44Sc (p,2n) 43Sc b+ 1.2 3.89 h 45Sc 100 % 44Sc b+ 1.5 3.92 h 44Ti b+ 1.9 60.4 a 45Ti b+ 1.0 3.08 h T1/2 = 60.4 a, max. 32 mbar at 22 MeV 5 mCi = 185 MBq, elucja możliwa codziennie w 3 ml Czynnik limitujący – koszt produkcji 44Ti, oszacowany na 500 000 $ za 1 GBq z powodu wymagane długiego czasy naświetlania wynoszącego 200 dni przy strumieniu protonów 70 μA. E. Ejnisman et al., Phys. Rev. C, 54 (1996) 2047 K. Zhernosekov et al., J. Label. Compd. Radiopharm., 54 (2011) S239 M. Pruszyński et al., Appl. Radiat. Isot., 68 (2010) 1636

Cyklotronowa produkcja 44Sc, lit. 44Sc – 3,92 h 44Ca(p,n)44Sc 44mSc – 58,6 h 44Ca(p,n)44mSc strumień – 30 μA czas – 30 min tarcza 44CaCO3– 100 mg 44Sc 44Sc 44mSc 44mSc Levkovskij, Act.Cs.By Protons and Alphas, Moscow 1991, USSR

Cyklotronowa produkcja 44Sc, JRC, Ispra Warunki naświetlania na Scanditronix MC 40: strumień – 2 μA czas – 30 min tarcza 44CaCO3 – 2 mg Energia protonów [MeV] Energia protonów na tarczy [MeV] 44Sc [kBq] 44mSc [kBq] 44mSc/44Sc [%] 19.0 5.57 87.7 0.03 0.023 19.5 7.28 2242.2 0.23 0.010 20.0 7.88 5486.9 2.05 0.037 20.5 8.89 13865.7 12.28 0.089 21.0 9.83 11215.4 14.16 0.126 21.5 10.7 14454.9 37.55 0.260 23.0 13.2 12593.5 65.68 0.522 26.0 17.5 8167.2 72.38 0.886

Cyklotronowa produkcja 43Sc, JRC, Ispra Warunki naświetlania na Scanditronix MC 40: strumień – 0.5 μA czas – 30 min tarcza CaCO3 – 100 mg grubość tarczy – 375 μm 40Ca(α,p)43Sc 40Ca(α,n)43Ti 43Sc energia cząstek α [MeV] energia cząstek α na tarczy [MeV] 43Sc [MBq/μAh] 14,8 13,2 16,9 20,0 18,7 48,7 25,0 23,9 102,2 27,5 26,5 102,5 30,0 29,0 98,8 35,0 34,2 51,6

Produkcja 44Sc i 43Sc 44Sc 43Sc T1/2 [h] 3,97 3,89 Reakcja jądrowa Tarcza Wzbogacony 44CaCO3 Naturaly CaCO3 Warunki naświetlania 9 MeV, 19 μA, 2 h 24 MeV, 1 μA, 0.5 h Grubość 19 μm 375 μm Otrzymana aktywność [MBq] 220 45

44/43Sc wydzielenie z tarczy Ca odzysk tarczy 44CaCO3 Rozpuszczenie tarczy w 0,1 M HCl Rozcieńczenie do 0,05 M oraz sorpcja na kolumnie z żywicą kompleksującą Chelex 100 Elucja 0,01 M HCl Żywica: 44/43Sc3+ Roztwór: 44/natCa2+ Elucja 1 M HCl (NH4)2CO3, filtracja 44/43Sc3+ 44CaCO3

Wydajność znakowania [%] Znakowanie DOTATATE Sc acetate buffer, pH=6 95ºC, 30 min 44/43Sc3+ + DOTATATE Peptyd [nmol] Wydajność znakowania [%] 44Sc 43Sc 10 98,4 ± 0,1 18,1 ± 1,0 15 – 99,2 ± 0,2 25 99,5 ± 0,2 98,9 ± 0,2 38 98,2 ± 0,9

Znakowanie w obecności jonów Ca2+, obliczenia: Tarcza – 100 mg 44CaCO3 – 1 mmol 44Sc – 740 MBq – 2,6x10-8 mmol Teoretyczna wydajność znakowania > 99%

Wydajność znakowania [%] Wyniki Wydajność znakowania [%] 44Sc 86Y 31 nmol 73,2 ± 3,2 96,0 ± 1,5 po Sep-Pak® 99,2 ± 0,1 99,5 ± 0,7

Podsumowanie i wnioski Możliwa jest produkcja 44Sc w GBq ilość przy zastosowaniu wzbogaconej izotopowo tarczy 44CaCO3 oraz użyciu protonów o energii 9 MeV. Możliwe jest ograniczenie zanieczyszczeń 44mSc stosując zoptymalizowane warunki naświetlania. Produkcja 43Sc jest możliwa na cyklotronach wyposażonych w źródło cząstek alfa w ilościach wystarczających do obrazowania. Osiągnięto znakowanie DOTATATE > 98% dla obu radioizotopów. Możliwe jest uproszczenie oraz przyspieszenie syntezy 44Sc-DOTATATE oraz 86Y-DOTATATE jeżeli pominie się krok wydzielania tych izotopów z materiału tarczowego.

PET-SKAND Otrzymywanie radiofarmaceutyków opartych na radionuklidach skandu dla pozytonowej tomografii emisyjnej w ramach Programu Badań Stosowanych Status organizacyjny wnioskodawcy: Sieć naukowa Akronim: PET-SKAND Planowany okres realizacji: 36 miesięcy Koszt ogółem: 2 985 400 PLN

PET-SKAND Lider: Instytut Chemii i Techniki Jądrowej Podmioty: Narodowe Centrum Badań Jądrowych, Ośrodek Radioizotopów POLATOM Uniwersytet Warszawski Środowiskowe Laboratorium Ciężkich Jonów Centrum Nauk Biologiczno-Chemicznych

Cel projektu Otrzymanie radiofarmaceutyków opartych na radionuklidach 43Sc i 44Sc, które mogłyby zastąpić dotychczas stosowane w technice PET radiofarmaceutyki znakowane 68Ga.

Cele szczegółowe określeniem wydajności reakcji 44Ca(p,n)44Sc i oznaczeniem czystości radionuklidowej 44Sc otrzymywanego w tej reakcji wyznaczeniem funkcji wzbudzenia dla reakcji 42Ca(d,n)43Sc i czystości radionuklidowej 43Sc otrzymywanego w tej reakcji opracowanie technologii produkcji stabilnych tarcz wapniowych adaptacją stanowiska tarczowego do naświetlania tarcz proszkowych w cyklotronie PETtrace opracowaniem i zoptymalizowaniem metody wydzielania 43Sc i 44Sc z tarcz wapniowych znakowanie biomolekuł: DOTATATE, DOTA-bombezyna, DOTA-Substancja P oraz DOTA-nanociało lub DOTA-mAb charakterystyką biokoniugatów – porównanie lipofilowości i powinowactwa komórkowego z 68Ga-DOTA-peptyd

Cele szczegółowe możliwością znakowania biokoniugatów opartych na chelatorze DOTA w obecności jonów Ca2+ (bez wydzielania 43/44Sc z tarczy wapniowej) opracowaniem systemu automatycznego wydzielania 43/44Sc z tarczy i znakowania biokoniugatów opracowaniem metody odzysku wzbogaconego izotopowo materiału tarczowego oceną jakości uzyskanych 43/44Sc oraz biokoniugatów według wymagań farmakopei testy na modelach mysich radiobiokoniugatów znakowanych 43,44Sc przy pomocy skanera PET (animal PET) i skanera optycznego (OptiImager) analizującego promieniowanie Czerenkowa towarzyszące ruchowi cząstek β+ w ośrodku badanym (myszy)

PET-SKAND SLCJ: Wyznaczenie funkcji wzbudzenia dla reakcji 44Ca(p,n)44Sc i 42Ca(d,n)43Sc oraz Zbadanie czystości radionuklidowej powstałych produktów w funkcji energii protonów i deuteronów Opracowanie technologii wytwarzania stabilnych tarcz wapniowych Adaptacja stanowiska tarczowego dla naświetlania tarcz proszkowych dla cyklotronu PETtrace Opracowanie i zoptymalizowanie metody wydzielania 43Sc i 44Sc z tarcz wapniowych Opracowanie systemu do automatycznego wydzielania 43,44Sc z tarczy i znakowania biokoniugatów IChTJ: Zbadanie możliwości znakowania biokoniugatów opartych na chelatorze DOTA w obecności jonów Ca2+ (bez wydzielania 43/44Sc z tarczy wapniowej)

PET-SKAND NCBJ: Opracowanie wymagań jakościowych dla 43Sc i 44Sc oraz biokoniugatów znakowanych tymi izotopami IChTJ i NCBJ: Opracowanie i zoptymalizowanie metody wydzielania 43Sc i 44Sc z tarcz wapniowych Opracowanie metod znakowania biokoniugatów izotopami 43Sc i 44Sc Charakterystyka radiobiokoniugatów znakowanych 43Sc i 44Sc Opracowanie metody odzysku wzbogaconego izotopowo materiału tarczowego NCBJ i CNBCh: Testy na modelach mysich radiobiokoniugatów znakowanych 43,44Sc przy pomocy skanera PET (animal PET) i skanera optycznego (OptiImager) analizującego promieniowanie Czerenkowa towarzyszące ruchowi cząstek β+ w ośrodku badanym (myszy).

Dziękuję za uwagę