Odds Ratio vs Relative Risk Genetic studies of multifactorial diseases Department of Medical Genetics Medical University of Warsaw

Probability – definition Probability of an event P(A) denotes the frequency of it’s occurrence in a long (infinite) series of repeats It’s mostly some fraction vulgar/decimal Two most basic rules of probability… It’s represented by a number in the range from 0 (event never occurs) to 1 (event occurs every time) Probability 0.25 (1/4) indicates that certain event is observed in 1 from 4 or 25% occurrences

Odds Odds - describe probability as a ratio (proportion) Odds take higher values than probability INTRODUCTION to the next seminar Proportion of events of one kind against all other kinds of events (against all other alternatives) Probability divided by one minus this probability For example, if probability of getting ill is 1/5, the odds of getting ill is:

Odds vs. probability Frequency of blue balls: 4/10 = 2/5 (two out of five balls are blue) Proportion of blue balls vs. yellow balls: 4:6 = 2:3 (2 to 3) Ten baal in a bowl

Polygenic diseases (multifactorial diseases) Many genes involved Multiple factors (including environmental ones) + genetically predetermined susceptibility to the action of these factors Influence of the environment AD AR Polygenic

Polygenic diseases (examples) atherosclerosis hypertension diabetes neoplasms neurodegenerative diseases immunological disorders (rheumatoid arthritis, multiple sclerosis etc.) … and many others

Ethiology: single gene vs polygenic (multifactorial) Disease: Monogenic Polygenic (multifactorial) Morbidity Low High Disease-assoc. variants Rare Frequent Loci Single Multiple Penetration High (~1) Very low (ambiguous net adverse effect) Multiplex families Very rare Pathogenicity of variants Clear Unclear Podział ten zasługuje na szczególną uwagę. Do tej pory omawiane były klasyczne choroby genetyczne – jednogenowe. Ale czynniki genetyczne uczestniczą w patogenezie również innych chorób, nie tylko tych klasycznych chorób genetycznych. Oprócz tego występują również choroby wielogenowe (wieloczynnikowe). Klasyczne choroby genetyczne, o dziedziczeniu jednogenowym mają ewidentne komponenty genetyczne, są ciężkie, rzadkie – większość lekarzy nigdy się z nimi nie spotkała. W patogenezie chorób o dziedziczeniu wieloczynnikowym uczestniczą natomiast nie tylko czynniki genetyczne, ale też wieloczynnikowe. Są znacznie częstsze – takie czynniki jak podatność na choroby, budowa ciała, wzrost cechuje właśnie dziedziczenie wieloczynnikowe. Do chorób wieloczynnikowych zaliczamy np. zawał, miażdżycę, cukrzycę, choroby reumatologiczne, a nawet zakaźne w sensie powikłań i przebiegu. Jednogenowe powodowane są przez rzadkie mutacje, wielogenowe przez warianty częste w populacji, np. występujące u 10-20% i więcej. Jednogenowe - 1 loci (gen), w wielogenowych wiele, np. 10-20 różnych w miażdżycy Penetracja* wysoka ~ 1, niska – obecność genu nie przesądza o wystąpieniu choroby, ale zwiększa ryzyko Penetracja to prawdopodobieństwo wystąpienia choroby przy posiadaniu danej mutacji <0, 1> Występują w rodzinach, ewidentnie złe [bylibyśmy szczęśliwi, gdyby ich nie było w populacji, choć i tu są wyjątki – anemia sierpowata – heterozygoty nie chorują na malarię].; też częściej w rodzinach, ale nie da się mówić o dziedziczeniu, np. recesywnym, itp. Dziwne jeśli dany wariant mógłby się utrzymać w tak dużym procencie populacji, gdyby był ewidentnie szkodliwy.  mogą zmniejszać ryzyko innych chorób. Np.. Wariant HLA-DR2 – zwiększa ryzyko wystąpienia stwardnienia rozsianego, ale chroni przed cukrzycą I (silny efekt protekcyjny). Wymusza to stosowaniu innych badań – np. analiza sprzężeń ma niewielkie znaczenie New methods of analysis needed!

GWAS atherosclerosis polymorphisms

Genetic background of a disease – ideal study Genotyping: everybody is genotyped and classified Monitoring: occurrence of the disease is monitored for a long time Comparison: frequency of the disease in two groups Jak prowadzić badania, żeby wykazać, że dany czynnik genetyczny bierze udział w patogenezie choroby wieloczynnikowej. Mało wiemy  niemożność leczenia Jeśli znajdziemy jakiś gen  rola pierwszorzędowa Zapalenie – wszelkie cytokiny pełnią rolę, ale czynniki drugorzędowe Badanie idealne – genotypowanie każdego [Hipoteza – jakiś genotyp => ↑ ryzyko]

Genetic background of a disease – ideal study (an example) 26% (n=128) Genotype (+) 15% (n=75) Grupa z genotypem –> część wyjechało Grupa bez genotypu Genotype (-)

Comparing the risks - measures Risk: % of affected individuals Risk difference Risk ratio (relative risk, RR) Example - a disease occurred: - in 26% of individuals with given genotype - in 15% of the persons without the genotype Risk difference: 26% - 15% = 11% Risk ratio (RR): 26% / 15% = 1.7 Ryzyko to inaczej prawdopodobieństwo choroby  szacunkiem ryzyka jest częstość choroby. Trzeba te ryzyka porównać: 2 sposoby: 1) różnica 2) iloraz (Relative Risc – ryzyko względne) Różnica - bezwzględna miara roli genotypu w patogenezie choroby Jest to przydatne w ocenie np. liczby osób, które chorują ,,z powodu” genotypu, może być istotne w planowaniu działań zapobiegawczych. Iloraz – względna miara roli genotypu w patogenezie choroby Lepiej oddaje silę efektu genotypu na rozwój choroby, bardziej przydatna w badaniach podstawowych nt. etiopatogenezy

Comparing the risks - RD vs RR If a disease is rare, the risk difference may be small, but the risk ratio – large ! Example: - risk among those with genotype: R=1.5% - risk among those without: R =0.3% Difference = 1.5% - 0.3% = 1.2% Ratio (RR) = 1.5% / 0.3% = 5.0 Jeśli choroba jest rzadka  różnica jest małą liczbą. Iloraz będzie odzwierciedlał siłę efektu i jest niezależny od częstości genotypu w populacji.

Comparing the risks - RD vs RR – which is better? Difference – an absolute measure - Useful in estimating how many people are ill because of the genotype Ratio – a relative measure - better for estimating the risk in a given patient - better for the purpose of basic studies

Comparing the risks - associations in a table Affected Genotype(+) a c d (a+b) (c+d) Genotype(-) b observation Healthy Względne ryzyko RR stosowane jest powszechnie w epidemiologii klasycznej, jest złotym standardem rozumianym przez wszystkich, zapożyczonym przez genetykę. RR = Proportion of frequency of affected among those with the genotype to the frequency of affected among those without the genotype = a/(a+b) / c/(c+d)

RR – relative risk a b a a + b RR = c d c Affected Yes No Yes Genotype 15

Comparing the odds – odds ratio (a table) Affected Genotype(+) a c d (a+b) (c+d) Genotype(-) b observation Healthy Względne ryzyko RR stosowane jest powszechnie w epidemiologii klasycznej, jest złotym standardem rozumianym przez wszystkich, zapożyczonym przez genetykę. OR Proportion of the odds among those with the genotype to the odds among those without the genotype = [a/(a+b) / (1-a/(a+b))] / [c/(c+d) / (1-c/(c+d))]

OR - odds ratio a a + b a b a 1 − a + b OR = c d c c 1 − c + d Affected a Yes No a + b a b a Yes 1 − a + b OR = Genotype c OR = szanse choroby dla osób z genotypem/szanse choroby dla osób bez genotypu. d c c + d No c 1 − c + d 17

OR calculated for occurrence of disease among those with vs. without the genotype

OR calculated for occurrence of genotype among those with vs. without the disease (cn.)

Comparing the risks - OR vs RR – rare diseases If a disease is rare (both among those with and without genotype), RR and OR are very similar ! Example: Frequency of RA among - those with HLA-DR4 - 0.018, - the rest - 0.003 RR = 0.018/0.003 = 6.0 OR = 0.01833/0.00301 = 6.09 „rare” means <10% Jeśli choroba jest rzadka  różnica jest małą liczbą. Iloraz będzie odzwierciedlał siłę efektu i jest niezależny od częstości genotypu w populacji.

Comparing the risks - OR vs RR – frequent diseases If a disease is frequent, RR and OR are different ! Example: - Risk in the presence of genotype = 0.6 - Risk in the absence of genotype = 0.1 : RR = 0.6/0.1 = 6.0 OR = 0.6/0.4 / 0.1/0.9 = 13.5 „frequent” means >10%

It is usually easier to determine OR than RR !

OR vs RR – (practical considerations) Disease 7 493 4 496 Genotype (+) Genotype Genotype (-) RR=(7/500)/(4/500) RR=7/4 the key factor: proportion 7/4 (considerable error is possible)

RR has changed but OR has not ! The error can be minimized by enlarging the group of affected 7 493 4 496 Disease + - Genotype - + Disease + Disease + - 700 493 400 496 707 493 + Genotype + = 404 496 RR=1,76 OR=1,75 RR=1,31 RR has changed but OR has not !

Conclusions RR is the preferred measure of strength of association between genotype and disease, esp. in a medical/diagnostic setting In practice it is easier to determine OR OR is a good approximation of RR, when the disease is rare (<10%) both in those with and without the genotype

What to remember? When to use and how to calculate RR? When diseases are frequent >10% When to use and how to calculate OR? When diseases are rare <10%