Prof. dr hab.med. Jacek Suzin Dr n.med. Maria Szubert Klinika Ginekologii Operacyjnej i Onkologicznej I Katedra Ginekologii i Położnictwa Uniwersytetu Medycznego w Łodzi Farmakologiczne leczenie endometriozy – czy może być skuteczne w każdej postaci choroby?

DEFINICJA Obecność ektopowego endometrium połączonego z dużą aktywnością komórkową zmian i ich progresją, czego wyrazem jest formowanie się zrostów i/lub zaburzenia normalnych, fizjologicznych procesów Obecność ektopowego endometrium połączonego z dużą aktywnością komórkową zmian i ich progresją, czego wyrazem jest formowanie się zrostów i/lub zaburzenia normalnych, fizjologicznych procesów „endometrium-like” tissue „endometrium-like” tissue

PRZYCZYNY Teoria wstecznego przepływu krwi miesiączkowej Teoria wstecznego przepływu krwi miesiączkowej

PRZYCZYNY c.d. Teoria metaplazji Teoria metaplazji Czynniki genetyczne Czynniki genetyczne Czynniki immunologiczne Czynniki immunologiczne

LOKALIZACJA OGNISK JAJNIKI JAJNIKI JAJOWODY JAJOWODY TYLNA/PRZEDNIA ŚCIANA MACICY TYLNA/PRZEDNIA ŚCIANA MACICY MIĘSIEŃ MACICY MIĘSIEŃ MACICY ZATOKA DOUGLASA ZATOKA DOUGLASA POCHWA POCHWA PRZEW. POKARMOWY PRZEW. POKARMOWY PŁUCA PŁUCA BLIZNY SKÓRNE BLIZNY SKÓRNE UKŁAD MOCZOWY UKŁAD MOCZOWY

PATOGENEZA CYKLICZNE KRWAWIENIE

PATOGENEZA MIEJSCOWY STAN ZAPALNY MIEJSCOWY STAN ZAPALNY TWORZENIE ZROSTÓW TWORZENIE ZROSTÓW

PATOGENEZA TORBIELE ENDOMETRIALNE JAJNIKÓW TORBIELE ENDOMETRIALNE JAJNIKÓW

PATOGENEZA ZAJĘCIE ZAGŁĘBIENIA ODBYTNICZO- MACICZNEGO ZAJĘCIE ZAGŁĘBIENIA ODBYTNICZO- MACICZNEGO (ZATOKA DOUGLASA)

JAKIE SĄ PRZYCZYNY ZGŁOSZENIA SIĘ PACJENTKI DO LEKARZA?

Trzy typy endometriozy: jajnikowa, otrzewnowa, głęboko naciekająca Trzy typy endometriozy: jajnikowa, otrzewnowa, głęboko naciekająca Endometrioza młodocianych, Endometrioza po menopauzie

OBJAWY KLINICZNE PRZEBIEG BEZOBJAWOWY PRZEBIEG BEZOBJAWOWY BÓLE W MIEDNICY MNIEJSZEJ BÓLE W MIEDNICY MNIEJSZEJ BOLESNE MIESIĄCZKI BOLESNE MIESIĄCZKI BOLESNE WSPÓŁŻYCIE BOLESNE WSPÓŁŻYCIE NIEPŁODNOŚĆ NIEPŁODNOŚĆ BOLESNA DEFEKACJA BOLESNA DEFEKACJA ZAB. MIESIĄCZKOWANIA ZAB. MIESIĄCZKOWANIA „OSTRY BRZUCH” „OSTRY BRZUCH”

CZĘSTOŚĆ OBJAWÓW

OBJAWY KLINICZNE NIETYPOWEJ LOKALIZACJI CYKLICZNE KRWAWIENIE Z DRÓG MOCZOWYCH CYKLICZNE KRWAWIENIE Z DRÓG MOCZOWYCH CYKLICZNE KRWAWIENIE Z PRZEW.POKARMOWEGO CYKLICZNE KRWAWIENIE Z PRZEW.POKARMOWEGO CYKLICZNE KRWAWIENIE DO JAMY OPŁUCNEJ CYKLICZNE KRWAWIENIE DO JAMY OPŁUCNEJ

BADANIE PRZEDMIOTOWE POGRUBIAŁE PRZYDATKI POGRUBIAŁE PRZYDATKI MACICA W TYŁOZGIĘCIU MACICA W TYŁOZGIĘCIU ZMNIEJSZONA RUCHOMOSĆ MACICY ZMNIEJSZONA RUCHOMOSĆ MACICY

DIAGNOSTYKA LAPAROSKOPIA LAPAROSKOPIA

SKALA ZAAWANSOWANIA ENDOMETRIOZY

INNE SKALE BIBEROGLU-BEHRMANA VAS / NRS ENZIAN SCORE CGI – C (Clinical Global Impression Score) Bourdel, Systematic Review of endometriosis pain assessment... Hum Reprod Update 2014

DIAGNOSTYKA TORBIELE ENDOMETRIALNE JAJNIKÓW TORBIELE ENDOMETRIALNE JAJNIKÓW

DIAGNOSTYKA OGNISKA ENDOMETRIOZY NA ŚCIANACH MACICY OGNISKA ENDOMETRIOZY NA ŚCIANACH MACICY

DIAGNOSTYKA ADENOMIOSIS ADENOMIOSIS

DIAGNOSTYKA ZAJĘCIE WIĘZADEŁ MACICZNO- KRZYŻOWYCH ZAJĘCIE WIĘZADEŁ MACICZNO- KRZYŻOWYCH

DIAGNOSTYKA Metaanaliza Cochrane: Cochrane Database Syst Rev May 1;5:CD Blood biomarkers for the non-invasive diagnosis of endometriosis. Ocena markerów endometriozy w krwi w celu wyłonienia jednego lub zestawu kilku markerów użytecznych w diagnostyce nieinwazyjnej

DIAGNOSTYKA 11 baz danych przeszukanych do lipca 2015 Wszystkie badania, które przeszły proces ewaluacji i recenzji (randomizowane, przekrojowe) – 141 badań 15 tys. pacjentek

DIAGNOSTYKA Założenie: test z krwi użyteczny jeśli jego czułość 0.94, specyficzność 0.79 Łącznie oceniono 122 markery Wszystkie badania słabej jakości

DIAGNOSTYKA Metaanaliza możliwa do przeprowadzenia tylko dla „anti-endometrial antibodies, interleukin-6 (IL-6), cancer antigen-19.9 (CA-19.9) and CA-125' Nie można wyciągnąć wiążących wniosków, również jeśli chodzi o różnicowanie postaci endometriozy między sobą

DIAGNOSTYKA Bioptaty z endometrium – przyszłość diagnostyki? Obiecujące markery: „endometrial proteome, 17βHSD2, IL-1R2, caldesmon and other neural markers (VIP, CGRP, SP, NPY and combination of VIP, PGP 9.5 and SP)” Metaanaliza 54 badań; ok 2800 pacjentek (2016; Gupta at all, Cochrane Review)

LECZENIE FARMAKOLOGICZNE FARMAKOLOGICZNE CHIRURGICZNE CHIRURGICZNE

ESHRE guideline 2013 ESHRE Endometriosis Guideline Development Group ESHRE Endometriosis Guideline Development Group

ESHRE guideline 2013

Leczenie zachowawcze endometriozy Cele: Cele: - Analgezja - Zahamowanie owulacji - Bezpośredni wpływ na implanty endometrium - Modulacja układu immunologicznego

Analgezja NSAID (non-steroidal anti inflammatory drugs) NSAID (non-steroidal anti inflammatory drugs) Efekt anty-nocyceptywny Efekt anty-nocyceptywny Centralna desensytyzacja Centralna desensytyzacja Działanie przeciwzapalne Działanie przeciwzapalne Umożliwianie pacjentce poprawnego funkcjonowania Umożliwianie pacjentce poprawnego funkcjonowania Korzyści ogólnospołeczne (redukcja kosztów absencji chorobowych) Korzyści ogólnospołeczne (redukcja kosztów absencji chorobowych)

Analgezja Jedno dobrze przeprowadzone badanie dotyczące naproksenu z 1985 r. Jedno dobrze przeprowadzone badanie dotyczące naproksenu z 1985 r. (Kauppila and Ronnberg, 1985) (Kauppila and Ronnberg, 1985) Brak badań dotyczących aspiryny, paracetamolu, opioidów Brak badań dotyczących aspiryny, paracetamolu, opioidów Badania dotyczące inhibitorów COX-2 wycofane po wycofaniu preparatów z rynku Badania dotyczące inhibitorów COX-2 wycofane po wycofaniu preparatów z rynku Działania niepożądane NSAID (ukł. pokarmowy, układ krążenia, hamowanie owulacji) Działania niepożądane NSAID (ukł. pokarmowy, układ krążenia, hamowanie owulacji)

Analgezja Komu? Komu?

Zahamowanie owulacji Obniżenie proliferacji oraz indukcja apoptozy w komórkach endometrium kobiet z endometriozą Obniżenie proliferacji oraz indukcja apoptozy w komórkach endometrium kobiet z endometriozą Spadek ekspresji antyapoptotycznego genu Bcl-2 (B cell lymphoma/leukemia-2) Spadek ekspresji antyapoptotycznego genu Bcl-2 (B cell lymphoma/leukemia-2)

Zahamowanie owulacji Stan pseudociąży Stan pseudociąży Wtórny brak miesiączki przy użyciu ciągłym DTA Wtórny brak miesiączki przy użyciu ciągłym DTA Przemiana doczesnowa endometrium Przemiana doczesnowa endometrium DTA ciągła 6-12 miesięcy lub cykliczna – wpływ bezpośredni DTA ciągła 6-12 miesięcy lub cykliczna – wpływ bezpośredni Inne leki hormonalne – wpływ pośredni na zahamowanie owulacji Inne leki hormonalne – wpływ pośredni na zahamowanie owulacji

Zahamowanie owulacji Istotne działanie niepożądane leków Istotne działanie niepożądane leków Przeciwwskazania (choroba zakrzepowo- zatorowa) Przeciwwskazania (choroba zakrzepowo- zatorowa) Hipogonadyzm hipogonadotropowy Hipogonadyzm hipogonadotropowy

Zahamowanie owulacji

Możliwości terapeutyczne Dienogest 2mg doustnie dziennie – 6 miesięcy (badania kliniczne – do 15 miesięcy) Dienogest 2mg doustnie dziennie – 6 miesięcy (badania kliniczne – do 15 miesięcy) Octan medroksyprogesteronu 30 mg doustnie 3-6 miesięcy Octan medroksyprogesteronu 30 mg doustnie 3-6 miesięcy Dydrogesteron 20 mg doustnie w 2 dawkach podzielonych Dydrogesteron 20 mg doustnie w 2 dawkach podzielonych Lynesterol 10 mg doustnie na dobę Lynesterol 10 mg doustnie na dobę IUD + lewonorgestrel IUD + lewonorgestrel Domięśniowo MPA Domięśniowo MPA

Możliwości terapeutyczne Ciągła DTA Ciągła DTA - Etynylestradiol mcg miesięcy Cykliczna Cykliczna - Etynylestradiol 20 mcg doustnie - Dopochwowo - Przezskórnie

Gestageny brak jajeczkowania z umiarkowanym hipoestrogenizmem brak jajeczkowania z umiarkowanym hipoestrogenizmem przekształcenie doczesnowe i zanik błony śluzowej macicy przekształcenie doczesnowe i zanik błony śluzowej macicy

Gestageny wchłonięcie się ognisk endometriozy w % przypadków wchłonięcie się ognisk endometriozy w % przypadków ustąpienie objawów klinicznych w % ustąpienie objawów klinicznych w % zwykle dobrze tolerowane leczenie zwykle dobrze tolerowane leczenie Ważne: refundacja NFZ dla większości preparatów gestagennych we wskazaniu: bolesne miesiączki Ważne: refundacja NFZ dla większości preparatów gestagennych we wskazaniu: bolesne miesiączki

Gestageny plamienia, nieregularne krwawienia - nawet u 50% kobiet plamienia, nieregularne krwawienia - nawet u 50% kobiet depresja - u % pacjentek, depresja - u % pacjentek, tkliwość sutków, zatrzymanie płynów, przyrost masy ciała, spadek stężenia tzw. „dobrego cholesterolu” po medroksyprogesteronie tkliwość sutków, zatrzymanie płynów, przyrost masy ciała, spadek stężenia tzw. „dobrego cholesterolu” po medroksyprogesteronie

Dienogest 91% biodostępności po podaniu doustnym 10% w surowicy w formie niezwiązanej (aktywnej) Brak znamiennej aktywności z innymi receptorami dla sterydów in vivo Silne działanie progestagenne in vivo Umiarkowane obniżenie stężenia estrogenów Okres półtrwania 9-10 godzin Przeważnie nieaktywne metabolity Jedyne wskazanie lecznicze to endometrioza

Źródło: A dose-ranging study to determine the efficacy and safety of 1, 2, and 4 mg of dienogest daily for endometriosis, G Koeler, International Journal of Gynecology and Obstetrics 108 (2010) 21–25 Działanie progestagenne dienogestu in vivo Klasyfikacja laparoskopowa (rAFS Score): 1 MINIMALNA: Stopień I (1-5 punktów) Niewielkie (1-3 cm), powierzchowne zmiany, bez rozsiewu, cienkie zrosty NIEWIELKA: Stopień II (6-15 punktów) Zmiany niewielkie lub średniej wielkości ( > 3 cm), położone głębiej w otrzewnej i jajniku, cienkie zrosty UMIARKOWANA: Stopień III (16-40 punktów) Duże, rozsiane zmiany, rozległe zmiany bliznowate, cienkie/zwarte zrosty CIĘŻKA: Stopień IV ( > 40 punktów) Duże zmiany z tkanką endometriozy, rozległe zmiany bliznowate, głębokie i zwarte zrosty 34,5% 37,9% 27,6% 23,8% 52,4% 9,5% 4,8% L.PL.MKT (po 6 miesiącach)

Umiarkowane obniżenie stężenia estrogenów Dienogest 2 mg/dobę v. octan leuprolidu 3,75 mg/28 dni, pacjentki z endometriozą Dienogest is as effective as leuprolide acetate in treating the painful symptoms of endometriosis, Strowitzki T, HR, 2010;25:633–641 *Stężenia estradiolu w surowicy analizowano przed rozpoczęciem terapii oraz po 24. tygodniach w podgrupie pacjentów z trzech centrów badań. * (6 miesięcy terapii)

Gestrinon Pochodna 19-nortestosteronu Pochodna 19-nortestosteronu Efekt antyestrogenny, androgenny, antyprogestagenny, antygonadotropowy Efekt antyestrogenny, androgenny, antyprogestagenny, antygonadotropowy Dawkowanie 2,5 mg dwa razy na tydzień przez 24 miesiące dopochwowo, doustnie Dawkowanie 2,5 mg dwa razy na tydzień przez 24 miesiące dopochwowo, doustnie Działania niepożądane: nudności, skurcze łydek, androgenizm Działania niepożądane: nudności, skurcze łydek, androgenizm

Laboratorium BALco THG – tetrahydrogestrinon (analog gestrinonu, efekt anaboliczny, wzrost liczby krwinek czerwonych i hematokrytu) THG – tetrahydrogestrinon (analog gestrinonu, efekt anaboliczny, wzrost liczby krwinek czerwonych i hematokrytu) WADA – 2004 r. WADA – 2004 r. po raz pierwszy otrzymany przez Patricka Arnolda pod koniec lat 90. XX w po raz pierwszy otrzymany przez Patricka Arnolda pod koniec lat 90. XX w

Danazol Hipoestrogenizm, hiperandrogenizm Hipoestrogenizm, hiperandrogenizm Wzrost stężenia VEGF po leczeniu, spadek Ca125 Wzrost stężenia VEGF po leczeniu, spadek Ca125 Bez wpływu na CRP i IL1beta Bez wpływu na CRP i IL1beta (Szubert M, Suzin J, Reprod Fert Steril 2013) (Szubert M, Suzin J, Reprod Fert Steril 2013) Istotne zmniejszenie bólu (w skali VAS) po leczeniu Istotne zmniejszenie bólu (w skali VAS) po leczeniu

Bezpośredni wpływ na implanty endometrium Analogi GnRH – stan pseudomenopauzy Analogi GnRH – stan pseudomenopauzy Inhibitory aromatazy (zwiększona ekspresja aromatazy P450 w komórkach endometrialnych; hamowanie steroidogenezy pozajajnikowej) Inhibitory aromatazy (zwiększona ekspresja aromatazy P450 w komórkach endometrialnych; hamowanie steroidogenezy pozajajnikowej)

Analogi GnRH Odwracalna pseudomenopauza Odwracalna pseudomenopauza Przysadkowa Down-regulacja receptorów dla GnRH) Przysadkowa Down-regulacja receptorów dla GnRH) Efekt Flare-up Efekt Flare-up Działania niepożądane – terapia add-back Działania niepożądane – terapia add-back Leuprolid – 3,75 mg im co miesiąc Leuprolid – 3,75 mg im co miesiąc Zoladex (goserelina) 1 implant co 28 dni, aktualnie bez refundacji we wskazaniu: endometrioza Zoladex (goserelina) 1 implant co 28 dni, aktualnie bez refundacji we wskazaniu: endometrioza

Analogi GnRH Nie stosować dłużej niż rok Jeśli terapia > 3 miesięcy: dodać tzw.”add- back” estrogen np. w plastrach (poziom wiarygodności danych A) Jeśli nawraca ból, należy rozważyć inne leczenie farmakolgiczne lub leczenie chirurgiczne (poziom C)

Inhibitory aromatazy 3 generacje: III – anastrozol, letrozol, examestand 3 generacje: III – anastrozol, letrozol, examestand Selektywne, odwracalne Selektywne, odwracalne Spadek stężenia estrogenów o 97-99% Spadek stężenia estrogenów o 97-99% Wzrost stężenia FSH Wzrost stężenia FSH W kombinacji z DTA, bisfosfonianami, wit D, octanem noretyndronu W kombinacji z DTA, bisfosfonianami, wit D, octanem noretyndronu

Endometrioza głębokonaciekająca IUD z lewonorgestrelem – badania nierandomizowane: zmniejszenie bólu w 12 miesięcznym okresie obserwacji i zmniejszenie rozmiarów zmian endometrialnych Fertility and Sterility 75(3):485-8 · April 2001 IUD skuteczna w złagodzeniu objawów endometriozy pęcherza moczowego » Case Rep Urol. 2014; 2014: 89

Endometrioza głębokonaciekająca Analogi GnRH: Znaczenie przy niekompletnym wycięciu zmian w laparoskopii (zmiejszenie bólu); Brak wpływu na ból u pacjentek po kompletnym wycięciu zmian Angioni S, Arch Gynecol Obstet Feb;291(2):363-70

Niepłodność Postępowanie przedoperacyjne Postępowanie przedoperacyjne Badania Furness et al nie dotyczyły aspektu niepłodności Badania Furness et al nie dotyczyły aspektu niepłodności Cochrane: pooperacyjne leczenie hormonalne pozostaje bez wpływu na odsetek uzyskiwanych ciąż (dowody z badań o niskiej jakości danych) Cochrane: pooperacyjne leczenie hormonalne pozostaje bez wpływu na odsetek uzyskiwanych ciąż (dowody z badań o niskiej jakości danych)

Niepłodność

LECZENIE CHIRURGICZNE WSKAZANIA WSKAZANIA BRAK EFEKTÓW LECZ.FARMAKOLOG. BRAK EFEKTÓW LECZ.FARMAKOLOG. CIĘŻKA ENDOMETRIOZA CIĘŻKA ENDOMETRIOZA TORBIEL JAJNIKA TORBIEL JAJNIKA NIEPŁODNOŚĆ NIEPŁODNOŚĆ

CELE LECZENIA CHIRURGICZNEGO USUNIĘCIE OGNISK ENDOMETRIOZY I TORBIELI JAJNIKA USUNIĘCIE OGNISK ENDOMETRIOZY I TORBIELI JAJNIKA UWOLNIENIE ZROSTÓW UWOLNIENIE ZROSTÓW PRZYWRÓCENIE PŁODNOŚCI PRZYWRÓCENIE PŁODNOŚCI

LECZENIE CHIRURGICZNE Wycięcie, elektrokoagulacja zmian, waporyzacja Wycięcie, elektrokoagulacja zmian, waporyzacja LUNA (laparoscopic uterine nerves ablation) – bez efektów LUNA (laparoscopic uterine nerves ablation) – bez efektów Mucosal Shaving/ Nerv sparing Mucosal Shaving/ Nerv sparing HISTEREKTOMIA Z OBUSTRONNĄ OWARIEKTOMIĄ HISTEREKTOMIA Z OBUSTRONNĄ OWARIEKTOMIĄ

Endometrioza głębokonaciekająca (DIE) Diagnostyka laparoskopowa Próba leczenia tzw. I linii (gestageny, doustna antykoncepcja) Leczenie II linii (analogi GnRH, danazol) Chirurgiczne wycięcie przetrwałych ognisk DIE Leczenie III linii (inhibitory aromatazy, antagoniści GnRH, programy kliniczne)

Endometrioza głębokonaciekająca (DIE) In women with deep endometriosis, surgery is the therapy of choice for symptomatic patients when deep lesions do not improve with a medical treatment. Abrao M, Hum Reprod Update 2015

Treatment algorithm for deep endometriosis compromising the bowel. Mauricio Simões Abrão et al. Hum. Reprod. Update 2015;21: © The Author Published by Oxford University Press on behalf of the European Society of Human Reproduction and Embryology. All rights reserved. For Permissions, please

ENDOMETRIOZA W BLIŹNIE Po cięciu cesarskim – 82% Po porodzie – 17 % Inne (LSK, inne operacje 1%)

ENDOMETRIOZA W BLIŹNIE Wycięcie z marginesem Leczenie zachowawcze – poprawa chwilowa, nawrót objawów po odstawieniu Leczenie przedoperacyjne: danazol, GnRH, dienogest, DTA Brak metaanaliz, opisy serii przypadków

Vellido-Cotelo R, Endometriosis node in Gynaecologic scars... BMC Women’s Health. 2015;15:13.

Dziękuję za uwagę