CZY METADON JEST BEZPIECZNYM LEKIEM PRZECIWBÓLOWYM ? Wojciech Leppert Katedra i Klinika Medycyny Paliatywnej Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu KONFERENCJA OPIEKA PALIATYWNA W POLSCE 2014 WARSZAWA, 5 KWIETNIA 2014

MECHANIZMY ANALGEZJI Agonista receptorów opioidowych: Mu (2,5 razy mniejsze powinowactwo od morfiny) Kappa (podobne powinowactwo do morfiny) Delta (ok. 5-krotnie większe powinowactwo od morfiny) Antagonista receptora NMDA (N-metyl-D-asparginowego) Hamuje wychwyt zwrotny serotoniny i w mniejszy stopniu noradrenaliny

FARMAKOKINETYKA (1) Biodostępność (droga doustna) 79 ± 21 % Szczyt stężenia w surowicy krwi po podaniu drogą doustną występuje po 4 godzinach Początek analgezji występuje maksymalnie po 1–2 godzinach od podania leku Czas trwania analgezji około 6 – 12 godzin

Porównanie niektórych własności farmakokinetycznych metadonu i morfiny Parametr Metadon Morfina Biodostępność po 80% 35% Wiązanie z białkami 60 – 90% Okres półtrwania 30 godzin 3 – 4 godziny Aktywne metabolity Nie Tak Wpływ schorzeń nerek + +++ Wpływ schorzeń wątroby

FARMAKOKINETYKA (2) Wysokie powinowactwo do tkanek (10% leku znajduje się w surowicy krwi) Wiązanie z białkami (głównie kwaśną alfa–1 glikoproteiną) w 60 –90 % Stopniowe wypełnianie rezerwuaru tkankowego Czas do osiągnięcia stałego poziomu leku wynosi ok. 3–5 dni

METABOLIZM (1) Metabolizowany w wątrobie i częściowo w jelicie do nieaktywnych farmakolologicznie metabolitów Wydalany głównie z żółcią do przewodu pokarmowego (ok. 60 %) W niewielkiej ilości wydalany z moczem

METABOLIZM (2) N –demetylacja w wątrobie, głównie z udziałem CYPB6, CYP3A4, w mniejszym stopniu CYP1A2 i CYP2D6 Różna aktywność CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4, polimorfizm CYP2D6 powodują duże różnice w metabolizmie leku u różnych chorych

METABOLIZM (3) Okres półtrwania zmienny (autoindukcja enzymów wątrobowych) Eliminacja leku dwufazowa : Faza dystrybucji T1/2 = 14,3 ± 6 godzin Faza eliminacji T1/2 = 54,8 ± 26,8 godzin Długotrwały T1/2 = 22,5 ± 6,8 godzin U chorych w podeszłym wieku okres półtrwania ulega wydłużeniu i może wynosić nawet ponad 120 godzin

Najczęściej zalecany sposób przeliczania dawek dobowych morfiny na metadon dla drogi doustnej Całkowite odstawienie morfiny i podawanie metadonu wg schematu (Ripamonti i wsp., De Conno i wsp., Fine i Gazelle, modyfikacja własna) Przy dawce dobowej doustnej morfiny do 100 mg 4 : 1 Przy dawce dobowej doustnej morfiny od 100 do 300 mg 6 : 1 Przy dawkach dobowych doustnej morfiny od 300 do 1000 mg 12 : 1 Przy dawkach dobowych doustnej morfiny powyżej 1000 mg 20 : 1 Leppert W. The role of methadone in cancer pain treatment – a review Int J Clin Pract 2009; 63: 1095 – 1109

Inne sposoby przeliczania dawek dobowych morfiny na metadon dla drogi doustnej Model Palermo (Mercandante) Dawka morfiny : dawki metadonu 5 : 1 zamiana całkowita Model Edmonton (Bruera) Dawka morfiny : dawki metadonu 10 : 1 zamiana częściowa przez 3 dni Model brytyjski (Morley i Mankin) Dawka morfiny : dawki metadonu* 10 : 1 zamiana całkowita * W pierwszych 5 dniach leczenia metadon podawany na żądanie, jednak nie częściej niż co 3 godziny, jest to dawka jednorazowa, która nie przekracza 30 mg. Od 6 dnia ustalana jest stała dawka leku, podawana 2 razy dziennie

Dawkowanie U chorych leczonych uprzednio słabymi opioidami początkowa dawka dobowa metadonu wynosi 15 (3 x 5) mg Przy rotacji opioidów początkowa jednorazowa dawka metadonu nie powinna przekraczać 30 mg Lek podawany jest regularnie najczęściej 3 (rzadziej 2 lub 4) razy dziennie Po ok. 3–5 dniach można podjąć próbę zmniejszenia dawki metadonu (wysycenie rezerwuaru tkankowego przez lek)

Interakcje metadonu z innymi lekami Metadon jest metabolizowany przez izoenzymy cytochromu P–450, głównie CYP2B6, CYP3A4, w mniejszym stopniu CYP1A2 i CYP2D6.   Powoduje to istotne interakcje metadonu z innymi lekami, które hamują lub zwiększają aktywność wymienionych izoenzymów, a zwłaszcza CYP3A4

INTERAKCJE METADONU Metadon powoduje podwyższenie poziomu w surowicy leków przeciwwirusowych (zidovudiny) i przeciwdepresyjnych (desipraminy) Synergizm w zakresie działań toksycznych (depresja oddechowa, sedacja) benzodwuazepiny Synergizm w zakresie analgezji: dronabinol ibuprofen (NLPZ)

ASPEKTY FARMAKOEKONOMICZNE Metadon jest lekiem tanim Alternatywa przez skórnego fentanylu (ponad 30-krotnie tańszy) i morfiny o kontrolowanym uwalnianiu (15 razy tańszy) Szczególnie przydatny u chorych otrzymujących wysokie dawki opioidów

Wskazania do stosowania metadonu Rotacja (zamiana) opioidów: Brak satysfakcjonującej analgezji podczas podawania innych opioidów, szczególnie u chorych leczonych wysokimi dawki analgetyków opioidowych Nasilone objawy niepożadane podczas leczenia innymi opioidami: ze strony OUN: sedacja, splątanie, mioklonie, ból paradoksalny ze strony układu pokarmowego: nudności i wymioty, zaparcie stolca

Wskazania do stosowania metadonu Jako pierwszy „silny opioid” u chorych na nowotwory z bólem o silnym i bardzo silnym natężeniu, nie ustępującym po podaniu słabych opioidów, zwłaszcza u chorych z niewydolnością nerek Ból receptorowy Ból neuropatyczny

Objawy niepożądane (1) Objawy typowe dla analgetyków opioidowych: Zaparcie stolca, nudności, hiperalgazja – rzadziej niż, po morfinie Zespół serotoninowy Depresja oddychania

Objawy niepożądane (2) Zwiększone ryzyko kumulacji leku u starszych chorych Objawy odstawienia przy zamianie innych opioidów na metadon (występują rzadko) Metadon może być bezpiecznie podawany chorym z przewlekłą niewydolnością nerek, również podczas dializy i stabilnym schorzeniem wątroby

Przeciwwskazania do podawania metadonu Uczulenie na metadon lub środki konserwujące Depresja oddechowa Równoczesne podawanie inhibitorów monoaminooksydazy

DROGI PODAWANIA METADONU Doustna (syrop 0,1%) 5, 10, 20, 100 i 1000 ml Doodbytnicza – dawka równa podczas podawania drogą doustną Podjęzykowa (ból przebijający) Podskórna - dawka o połowę mniejsza niż podawana drogą doustną Dożylna Leppert W. Clinical Medicine Insights: Therapeutics 2010; 2: 1 – 6, www.la-press.com

Metadon jako pierwszy silny opioid w badaniach klinicznych – porównanie z morfiną

Badanie randomizowane Ventafridda i wsp.– leczenie w domu 66 chorych z silnym bólem po leczeniu 1 lub 2 st. drabiny: MF 27 (2 zm., 1 brak analg.) 14 dni MET 27 (5 zm., 2 brak analg., 2 objawy uboczne) 14 dni MF roztwór pocz. 4 – 28 mg co 4 godziny MET roztwór 8 – 28 mg / dobę (co 6 godz. przez 3 dni, następnie co 8 godz.) Efekt analgetyczny podobny po MF i MET Wzrost dawek dob. MF z 73 do 120 (o 63%) Dawki dob. MET stałe ok. 18 mg Objawy uboczne – najczęstsze: suchość w ustach (częściej MF, MET częściej ból głowy), senność, zaparcie stolca, n i w (po 20%) Ventafridda V. i wsp. J Pain Symptom Manage 1986; 1: 203 - 207

Badanie randomizowane – Mercadante i wsp. 1998, leczenie w domu 40 chorych z silnym bólem nowotworowym – randomizacja: 20 leczonych MF o przedł. dział. co 8 – 12 godzin 20 leczonych MET w rozt. co 8 – 12 godzin Czas leczenia: MF 53 (15 – 113) dni, MET 47 (9 – 127) dni MF d. p. 20 – 60 (śr. 32) mg, d. k. 20 – 600 (śr.110) mg MET d. p. 9 –21 (śr.14) mg, d. k. 9 – 80 (śr. 25) mg Analgezja i częstość objawów niepożądanych podobna w obu grupach chorych Mercadante S. i wsp. J Clin Oncol 1998; 16: 3656 - 3661

Badanie randomizowane, wieloośrodkowe, z podwójnie ślepą próbą – Bruera i wsp.2004 103 chorych wymagających silnych opioidów – randomizacja: 49 MET po 2 x 7,5 mg, 5 mg w razie bólu do co 4 godz. 54 chorych MF 2 x 15 mg o k. uwaln., 5 mg do co 4 godz. w razie bólu Czas trwania badania 4 tygodnie Odpadło z powodu objawów ubocznych: 11 (28 %) – sedacja (6), wymioty (3) i mioklonie (2) z grupy MET, 3 (6%) – wymioty (2), splatanie (1) z grupy MF Wzrost dawek leków w 14 i 28 dniu podobny w obu grupach chorych Analgezja podobna w obu grupach chorych BrueraE. i wsp. J Clin Oncol 2004; 22: 185 – 192

Inne badania kliniczne metadonu

Badanie otwarte, retrospektywne u 196 chorych – De Conno i wsp. 1996 196 chorych leczonych metadonem doustnie przez 7 – 90 dni Uprzednie leczenie: bez leków 6 (3,1%), analg. nieop. 45 (23%), sł. opioidy 105 (53,6%), silne opioidy 36 (18,3%), brak danych 4 (2%) Dawkowanie: bez opioidów MET 3 x 3 mg, słabe opioidy i MF < lub = 60 mg/d. 3 x 5 mg, MF 70 – 90 mg/d. wg 4 : 1 MF > lub = 100 mg wg 6 : 1 Dawki dobowe: początkowe (dzień 7) śr. 14 mg, końcowe (dzień 90) śr. 24 mg U większości chorych dobra analgezja i dobra tolerancja leczenia 22 (11,2 %) przerwało leczenie z powodu niedostatecznej analgezji 13 (6,6%) z powodu nasilonych objawów ubocznych (senność u 10, zaparcie stolca u 3 chorych) De Conno F. i wsp. J Clin Oncol 1996; 14: 2836 – 2842

Badanie otwarte, prospektywne u 52 chorych – Mercadante i wsp. 2001 U 52 chorych leczonych morfiną doustną przy braku anlagezji lub nasilonych objawach ubocznych włączono metadon doustnie Przeanalizowano dane 50 chorych Całkowicie odstawiano morfinę, metadon podawano co 8 godzin: MF < 90 mg/d. wg 4 : 1 MF 90 – 300 mg/d. wg 8 : 1 MF > 300 mg wg 12 : 1 W razie bólu przebijającego 1/6 dawki dobowej (do 3 dawek/dobę) Wzrost początkowych dawek dobowych o 33% u 10 chorych z niedost. analg. i o 20 % u 32 chorych z niedost. analg. i nas. obj. ub. U 80 % chorych poprawa analgezji lub złagodzenie objawów ubocznych (n i w, zaparcie stolca, senność), po średnio 3,5 dniach leczenia Brak poprawy: mioklonie, suchość w jamie ustnej, splątanie i pocenie Mercadante S. i wsp. J Clin Oncol 2001; 19: 2898 – 2904

Badanie retrospektywne Shir Y. i wsp. 2001 Okres obserwacji 5 lat Wszyscy chorzy leczeni metadonem w szpitalu, w jednym ośrodku 3954 chorych (!) z silnym bólem (12% poniżej 17 lat) nowotworowym, pooperacyjnym i przewlekłym nie nowotworowym Satysfakcjonujące złagodzenie bólu u ponad 85% chorych Brak poważnych objawów niepożądanych podczas leczenia metadonem doustnym U 3 chorych leczonych metadonem zo (0,09%) depresja oddechowa, wywołana uszkodzeniem pomp infuzyjnych Shir Y. i wsp. Can J Anesth 2001; 48: 1109 - 1113

Badanie prospektywne, randomizowane – Mosknes i wsp. 2011

Badanie prospektywne, randomizowane – Mosknes i wsp. 2011 Randomizowane badanie, w którym zamiana stopniowa na metadon nastąpiła przez okres 3 dni, okazała się nieco skuteczniejsza i bezpieczniejsza od zamiany całkowitej. Badanie przeprowadzono na niewielkiej grupie 42 chorych, a większość poważnych powikłań w grupie chorych poddanych zamianie całkowitej (2 zgony, 1 nasilona sedacja), wynikała z postępu choroby nowotworowej Mosknes K, Dale O, Rosland JH, Poulsen Ö, Klepstad P, Kaasa S. How to switch from morphine or oxycodone to methadone in cancer patients? A randomized clinical phase II trial. Eur J Cancer 2011; 47: 2463-2470

Badanie retrospektywne, u 345 chorych – Mercadante i wsp. 2012 Badanie retrospektywne, przeprowadzone na reprezentatywnej grupie ponad 345 chorych Stałe przeliczniki dawek innych opioidów (morfiny podawanej drogą doustną i dożylną, oksykodonu, hydromorfonu, transdermalnych preparatów fentanylu i buprenorfiny) na metadon i zastosowanie zamiany całkowitej. Leczenie metadonem okazało się skuteczne i bezpieczne u ponad 70% leczonych chorych, u których uprzednio podawany opioid był nieskuteczny w zakresie analgezji i powodował nasilone działania niepożądane Mercadante S. Switching Methadone: A 10-Year Experience of 345 Patients in an Acute Palliative Care Unit. Pain Med 2012; 13: 399-404

Badanie prospektywne, u 100 chorych – Reddy i wsp. 2010 Badanie prospektywne, przeprowadzone u grupie 100 chorych z zaawansowaną chorobą nowotworową, pacjenci leczeni metadonem podawanym droga doustną w dawce dobowej 3–90 mg. EKG wykonano u 100, 64, 41 i 27 chorych, odpowiednio na początku badania, po 2, 4 i 8 tygodniach leczenia. Przed podaniem metadonu 28 (28%) chorych wykazywało wydłużenie QT. Istotne wydłużenie QTc obserwowano u 1 z 64 (1,6%) chorych po 2 tygodniach leczenia i u żadnego pacjenta po 4 i 8 tygodniach. Nie obserwowano zaburzeń komorowych rytmu serca, ani nagłej śmierci. Reddy S. i wsp. The Effect of Oral Methadone on the QTc Interval in Advanced Cancer Patients: A Prospective Pilot Study. J Palliat Med 2010; 13: 33-38

Badanie prospektywne, u 100 chorych – Reddy i wsp. 2010 Wydłużenie QT było częstsze u chorych z zwiększonym QT przed podaniem leku. Wnioski: Wydłużenie QT częste przed leczeniem, ale istotne wydłużenie QT do 500 ms lub większe występowało rzadko po rozpoczęciu leczenia metadonem. Brak dowodów na zaburzenia rytmu serca. Badanie podkreśla bezpieczeństwo stosowania metadonu u chorych z zaawansowaną chorobą nowotworową w opiece paliatywnej Reddy S. i wsp. The Effect of Oral Methadone on the QTc Interval in Advanced Cancer Patients: A Prospective Pilot Study. J Palliat Med 2010; 13: 33-38

Badanie prospektywne – Mercadante i wsp. 2013 Chorzy poddani rotacji z innych „silnych” opioidów na metadon (z powodzeniem 28 spośród 33), w okresie roku. QT oceniano przed zamianą na metadon (T0) i po uzyskaniu zadowalającej analgezji i akceptowalnych działań niepożądanych (Ts). Średnia dawka dobowa metadonu wynosiła dla T0 67,1 mg (SD ± 80,2, zakres 12–390). Średnia wartość QT w okresie T0 wynosiła 400 ms (SD ± 30, zakres 330–450) Mercadante S. i wsp. Changes of QTc interval after opioid switching to oral methadone. Suppport Care Cancer 2013; 21: 3421 - 3424

Badanie prospektywne – Mercadante i wsp. 2013 Średnia wartość QT dla Ts (mediana 5 dni leczenia) wynosiła 430 ms (SD ± 26, zakres 390–500). Różnica (7.7 %) była istotna (p < 0,0005). Jedynie u 2 chorych QT wyniosło 500 ms. Nie obserwowano poważnych zaburzeń rytmu serca. Analiza liniowej regresji nie wykazała istotnego związku, pomiędzy średnią dawką opioidu (równoważna dawka morfiny), a QT w okresie T0 (p = 0,428), ani pomiędzy średnią dawką metadonu, a QT w okresie Ts (p =0,315) Mercadante S. i wsp. Changes of QTc interval after opioid switching to oral methadone. Suppport Care Cancer 2013; 21: 3421 - 3424

Badanie prospektywne – Mercadante i wsp. 2013 Nie było różnic w zależności od wieku i dawki poprzedniego opioidu (p = 0,917), dawki metadonu (p = 0,613), QT w okresie T0 (p = 0,173), QT w okresie Ts (p =0,297) i końcowego przelicznika dawek poprzedniego opioidu na metadon (p = 0,064) Metadon jest optymalnym wyborem w zamianie opioidów, u chorych nie odpowiadających na poprzedni opioid. Możliwość wydłużenia QT powinna stanowić obawę, pomimo braku klinicznych konsekwencji w badanej grupie pacjentów. Należałoby ocenić większą grupę chorych, w celu oczacowania ryzyka poważnych zaburzeń rytmu serca. Mercadante S. i wsp. Changes of QTc interval after opioid switching to oral methadone. Support Care Cancer 2013; 21: 3421 - 3424

Podsumowanie (1) 1. Metadon w większości badań jest skutecznym analgetykiem opioidowym u chorych, u których nie uzyskano skutecznej analgezji podczas podawania innych opioidów, przy nasilonych działaniach niepożądanych 2. Objawy niepożądane są podobne do innych opioidów, jednak należy brać pod uwagę możliwość częstszego występowania depresji oddechowej

Podsumowanie (2) 3. Istnieje kilka sposobów przeliczania dawek równoważnych innych opioidów na metadon i dawkowania leku 4. Należy zwracać uwagę na objawy niepożądane metadonu, zwłaszcza w pierwszych dniach leczenia, przy zamianie innych opioidów na metadon oraz na interakcje lekowe metadonu, które mogą być przyczyną objawów niepożądanych

Podsumowanie (3) 5. Ze względu na własności farmakokinetyczne (długi i zmienny okres półtrwania, interakcje lekowe), wydłużenie odcinka QT i możliwość wystąpienia zaburzeń komorowych rytmu serca, leczenie metadonem powinno być dokładnie monitorowane (EKG) i prowadzone w jednostkach leczenia bólu i opieki paliatywnej 6. Przy zamianie (rotacji) innych opioidów na metadon lub dodania metadonu do innego opioidu zalecana jest obserwacja chorych na oddziale medycyny paliatywnej Leppert W, Kowalski G. Methadone as an Additional Opioid for a Cancer Patient with Severe Neuropathic and Bone Pain Not Responsive to Other Opioids and Adjuvant Analgesics. J Palliat Care 2013; 29: 119-121

DZIĘKUJĘ PAŃSTWU BARDZO ZA UWAGĘ !