Śródmiąższowe choroby płuc jako wskazanie do przeszczepiania płuc Katarzyna Lewandowska Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc Warszawa Warszawa, 8 lutego 2014r.

HISTORIA PRZESZCZEPIANIA PŁUC NA ŚWIECIE  1963 r. – pierwsza próba przeszczepienia płuc – nieudana  1981 r. – pierwsze udane przeszczepienie płuc i serca  1983 r. – pierwsze udane przeszczepienie pojedynczego płuca (chory na śródmiąższowe włóknienie płuc! – przeżył 6 lat)  1985 r. – pierwsze udane przeszczepienie obu płuc  1986 r. – pierwsza procedura „domino”  1993 r. – pierwsze przeszczepienie płuc (pojedynczych płatów) od dawcy żywego

Warszawa, 8 lutego 2014r. DLACZEGO TAK TRUDNO JEST PRZESZCZEPIAĆ PŁUCA?  problemy z dawcami – tylko <30% dawców wielonarządowych może być także dawcami płuc; płuca są narządem bardzo podatnym na uszkodzenia związane z urazem – uraz mechaniczny prowadzi do stłuczenia płuc, uraz wywołany śmiercią mózgu powoduje zmiany przypominające niewydolność serca i obrzęk płuc; płuca mogą zostać uszkodzone również w wyniku leczenia podtrzymującego życie (respirator, tlenoterapia, przewodnienie)  problem z dopasowaniem wielkości narządu (konieczne ścisłe dopasowanie wymiarów klatki piersiowej dla zapewnienia optymalnej funkcji płuc) – płuco dawcy powinno być nieco mniejsze niż płuco biorcy, szacowana całkowita pojemność płuc dawcy w granicach normy dla biorcy  trudności techniczne – konieczność odpowiedniego wycięcia mankietów lewego przedsionka, by umożliwić również przeszczepienie serca innemu biorcy  problem w prowadzeniu chorego po przeszczepieniu – płuca są jedynym narządem narażonym na bezpośredni kontakt ze światem zewnętrznym, a więc szczególnie podatnym na różne infekcje; przeszczepione płuco jest zaopatrywane w krew jedynie z krążenia małego, brak krążenia systemowego, odżywczego

Warszawa, 8 lutego 2014r. „IDEALNY” DAWCA PŁUC  wiek < 55 lat  zgodność w układzie grup krwi AB0  prawidłowy radiogram klatki piersiowej  PaO 2 > 300 mmHg przy FiO 2 = 1.0 oraz PEEP = 5 cm H 2 O  palenie papierosów mniej niż 20 paczkolat  bez urazu klatki piersiowej  bez cech aspiracyjnego zapalenia płuc i posocznicy  bez wywiadu leczenia chirurgicznego w zakresie klatki piersiowej i serca  brak ropnej wydzieliny widocznej w bronchoskopii  brak bakterii w badaniu plwociny barwionej metodą Grama Am J Respir Crit Care Med. 2011; 184: 159 – 177

Warszawa, 8 lutego 2014r. DAWCA „AKCEPTOWALNY” (Z POGRANICZA)  wiek do 60 r.ż.  niewielkie zmiany w radiogramie (np. niewielka niedodma)  przekroczona nieznacznie liczba 20 paczkolat palenia papierosów  zgodność dawcy i biorcy pod względem zakażenia CMV (?) BEZWZGLĘDNE PRZECIWWSKAZANIA DO POBRANIA NARZĄDÓW  choroba nowotworowa poza ośrodkowym układem nerwowym  zakażenie wirusem HIV  aktywne wirusowe zapalenie wątroby Eur Resp J 2003; 22: Suppl. 47, 57s – 64s.

Warszawa, 8 lutego 2014r. JAK ZWIĘKSZYĆ DOSTĘPNOŚĆ NARZĄDÓW DO RPZESZCZEPIENIA?  przeszczepianie jednego płuca  pobieranie narządów po zatrzymaniu krążenia  perfuzja pozaustrojowa płuc (EVLP – ex vivo lung perfusion) hyperonkotycznym roztworem umożliwiającym „odwodnienie” obrzękniętych płuc  przeszczepianie „rozdzielne” płatów płuca jednego dawcy do dwóch jam opłucnowych biorcy (lewy dolny płat do lewej, lewy górny do prawej jamy opłucnowej)  przeszczepianie płatów od żyjących dawców (płat dolny lewego płuca jednego dawcy do lewej jamy opłucnowe biorcy, płat dolny prawego płuca drugiego dawcy - do prawej jamy opłucnowej biorcy) Am J Respir Crit Care Med. 2011; 184: 159 – 177

Warszawa, 8 lutego 2014r. WSKAZANIA DO RPZESZCZEPIENIA PŁUC  przewlekła choroba płuc w końcowym stadium, bez poprawy po zastosowaniu najlepszego dostępnego leczenia zachowawczego lub jeśli takie leczenie nie istnieje  szansa przeżycia 2 lat bez przeszczepu < 50%  klasa czynnościowa NYHA III lub IV Semin Respir Crit Care Med. 2013: 34:281 – 287.

Warszawa, 8 lutego 2014r. PRZECIWWSKAZANIA DO PRZESZCZEPIENIA PŁUC (w.g. ISHLT)  bezwzględne  choroby układowe z niewydolnością wielu narządów  aktywna choroba nowotworowa w ciągu 2 – 5 lat (w zależności od typu, nie dotyczy nieczerniakowych raków skóry)  niemożliwa do wyleczenia infekcja pozapłucna (w tym HIV)  wzw typu B lub C z potwierdzoną biopsją marskością wątroby  znacząca deformacja klatki piersiowej lub kręgosłupa  udokumentowany brak współpracy przy leczeniu  brak wsparcia społecznego / rodzinnego  aktywne uzależnienie od nikotyny lub innych substancji  nie leczone / nie opanowane problemy psycho – społeczne Semin Respir Crit Care Med. 2013: 34:281 – 287.

PRZECIWWSKAZANIA DO PRZESZCZEPIENIA PŁUC (w.g. ISHLT)  względne  wiek powyżej 65 r.ż. (max. 70 r.ż – USA)  stosowanie kortykosteroidów w dawce > 20 mg/d  BMI 30  ciężka objawowa osteoporoza  wentylacja mechaniczna  zły stan sprawności ograniczający zdolność do rehabilitacji (dystans w 6 – minutowym teście marszu < 80m)  choroba refluksowa przełyku Warszawa, 8 lutego 2014r.Semin Respir Crit Care Med. 2013: 34:281 – 287.

Warszawa, 8 lutego 2014r. J Heart Lung Transplant 2013; 32 (10):965 – 978. Liczba wykonanych przeszczepień płuc u dorosłych w.g. Rejestru Międzynarodowego Towarzystwa Przeszczepiania Serca i Płuc (ISHLT)

Warszawa, 8 lutego 2014r.J Heart Lung Transplant 2013; 32 (10):965 – 978. PRZEŻYCIE PO RPZESZCZEPIENIU JEDNEGO I OBU PŁUC

LECZENIE IMMUNOSUPRESYJNE  terapia indukcyjna (zmniejsza częstość ostrego odrzucania, opóźnia konieczność stosowania inhibitorów kalcyneuryny):  wlew śródoperacyjny metylprednizolonu (500 – 1000 mg)  OKT3 (anty-CD3) – stosowane w przeszłości, obecnie niedostępne  globulina antytymoctarna (ATG)  antagoniści receptora dla IL-2 (basiliximab, daclizumab)  terapia podtrzymująca:  inhibitory kalcyneuryny: cyklosporyna, takrolimus – hamują aktywację limfocytów T  antymetabolity: azatiopryna, mykofenolan mofetilu – hamują syntezę puryn i przez to proliferację komórek  inhibitory mTOR: sirolimus, ewerolimus – hamują aktywację limfocytów T związaną z IL-2; znacząco upośledzają gojenie ran (wprowadzane po wygojeniu zespolenia)  kortykosteroidy  azytromycyna Warszawa, 8 lutego 2014r.

POWIKŁANIA  pierwotna dysfunkcja przeszczepu (Primary Graft Dysfunction – PGD) – ostre uszkodzenie płuc występujące w ciągu pierwszych 72 godzin po przeszczepieniu (postać ARDS):  obrzęk płuc, rozlane uszkodzenie pęcherzyków płucnych (DAD)  postępująca hypoksemia, nacieki w miąższu płuc widoczne w radiogramie  4 stopnie zaawansowania  rozpoznanie opiera się na wykluczeniu znanych przyczyn uszkodzenia płuc (mechanicznych, immunologicznych, infekcyjnych, krążeniowych)  częstość występowania od 11 do 57% chorych po przeszczepieniu płuc, najcięższa postać ok. 30%  50% przypadków śmierci w ciągu 30 dni po przeszczepieniu ma związek z PGD  osoby, u których wystąpiła PGD częściej rozwijają BOS  leczenie: sztuczna wentylacja / ECMO, ograniczenie podaży płynów, podawanie wziewnie tlenku azotu lub prostacykliny  mniejsze ryzyko jeśli zastosowano EVLP w płucu biorcy Semin Respir Crit Care Med. 2013: 34:281 – 287.

Warszawa, 8 lutego 2014r. POWIKŁANIA  ostre odrzucanie przeszczepu - duszność, produktywny kaszel, ostra niewydolność oddychania, gorączka, zmiany osłuchowe nad płucami  typ komórkowy: nacieki z limfocytów T wokół naczyń krwionośnych (typ A) i oskrzelików (typ B – limfocytarne zapalenie oskrzelików); rozpoznanie – bronchoskopowa biopsja przezoskrzelowa płuca (większość ośrodków wykonuje planowe badania bronchoskopowe u chorych po przeszczepieniu w określonych punktach czasowych); śmiertelność mała, ale duże ryzyko BOS; leczenie: pulsy kortykosteroidów, włączenie inhibitorów kalcyneuryny jeśli nie były stosowane, globulina anty – T, antagoniści rec. IL-2, przeciwciała OKT3, alemtuzumab (anty – CD52), wziewna cyklosporyna, fotofereza pozaustrojowa, radioterapia  typ zależny od przeciwciał anty – HLA i nie – anty – HLA: obecność przeciwciał przeciwko antygenom dawcy, złogi dopełniacza w tkankach przeszczepu pobranych w czasie biopsji, cechy histologiczne uszkodzenia tkanek, objawy kliniczne dysfunkcji przeszczepu; leczenie: plazmafereza, immunoglobuliny, rituximab (anty – CD20) Semin Respir Crit Care Med. 2013: 34:281 – 287.

Warszawa, 8 lutego 2014r. POWIKŁANIA  zarostowe zapalenie oskrzelików (bronchiolitis obliterans syndrome – BOS)  przewlekła dysfunkcja przeszczepu  główna przyczyna zgonów chorych po przeszczepieniu płuc  częstość występowania w 5 roku po przeszczepieniu – 48%, w 10 roku – 78% pacjentów  rozpoznanie: postępujące ograniczenie przepływu w drogach oddechowych pod postacią obniżenia FEV1 o co najmniej 20% w stosunku do najlepszego pomiaru po przeszczepieniu (po wykluczeniu innych przyczyn)  histologicznie: zwłóknienie podnabłonkowe drobnych oskrzelików prowadzące do częściowego lub całkowitego zamknięcia ich światła  leczenie mało skuteczne: zmiana immunosupresji podstawowej na mykofenolan mofetilu i takrolimus, alemtuzumab (anty – CD52), azytromycyna, pozaustrojowa fotofereza, funduplikacja u chorych z objawowym GERD, retransplantacja, przeszczepienie komórek szpiku kostnego dawcy jednocześnie z przeszczepieniem płuc Semin Respir Crit Care Med. 2013: 34:281 – 287.

POWIKŁANIA  infekcje  grzybicze – 15 do 35% biorców ( tym 44% – Aspergillus, pozostałe: Candida, Fusarium, Scedosporium, Mucor, P. jiroveci) – profilaktyka: worikonazol / wziewna amfoterycyna B; ko – trimoksazol  wirusowe – CMV (17 – 37% biorców); profilaktyka (gancyklowir, acyklowir, valacyklowir, immunoglobuliny); wirusy Herpes typ 1 i 2 (najczęściej reaktywacja infekcji własnej biorcy); wirus Varicella – Zoster ; EBV; adenowirusy  bakteryjne (P. aeruginosa, B. cepacia) Warszawa, 8 lutego 2014r.

J Heart Lung Transplant 2013; 32 (10):965 – 978. WSKAZANIA DO PRZESZCZEPIENIA PŁUC W.G. ROZPOZNANIA 32%

Warszawa, 8 lutego 2014r.J Heart Lung Transplant 2013; 32 (10):965 – 978. Przeżycie chorych po przeszczepieniu płuc w zależności od rozpoznania

Warszawa, 8 lutego 2014r. SAMOISTNE ŚRÓDMIĄŻSZOWE WŁÓKNIENIE PŁUC (IPF)  przeżycie pięcioletnie średnio 30%, mediana przeżycia ok. 2.9 roku od rozpoznania (6.8 roku od wystąpienia objawów)  przeżycie po przeszczepieniu: roczne – 73%, pięcioletnie – 45%  śmiertelność na liście oczekujących wynosi 31 do 49%  zgłaszanie chorych na listę oczekujących jak najwcześniej (zaraz po postawieniu rozpoznania) Curr Opin Organ Transplant 2009; 14:

Warszawa, 8 lutego 2014r. KRYTERIA ZGŁASZANIA CHORYCH Z IPF NA LISTĘ OCZEKUJĄCYCH:  DLCO < 39% w.n.  spadek FVC o ≥ 10% w ciągu 6 miesięcy  desaturacja w teście 6 – minutowego marszu poniżej 88%  nasilone włóknienie (plaster miodu) w badaniu HRCT CHORZY Z NSIP  DLCO < 35% w.n.  spadek FVC o ≥ 10% w ciągu 6 miesięcy  spadek DLCO o ≥ 15% w ciągu 6 miesięcy J Heart Lung Transplant 2006; 25 :745 – 755.

Warszawa, 8 lutego 2014r. LIMFANGIOLEIOMIOMATOZA (LAM)  < 1% przeszczepień  brak jednoznacznych kryteriów przy zgłaszaniu na listę oczekujących: ciężkie, postępujące upośledzenie czynności płuc, ogólnej sprawności i jakości życia  wcześniejsza pleurodeza i pleurektomia NIE JEST przeciwwskazaniem do przeszczepienia  angiomyolipoma nerek NIE SĄ przeciwwskazaniem do przeszczepienia pod warunkiem, że nie upośledzają czynności nerek, duże zmiany (> 3 cm) powinny być wcześniej embolizowane  sirolimus upośledza gojenie się ran i powinien być odstawiony na 5 – 10 dni przed operacją (ponieważ nie można przewidzieć dokładnego czasu operacji należy rozważyć odstawienie leku biorąc pod uwagę średni czas oczekiwania na przeszczep oraz stopień zagrożenia progresją choroby po odstawieniu leku)  przeżycie po przeszczepieniu obu płuc roczne – 91%, pięcioletnie – 71%, po przeszczepieniu jednego płuca: 86% i 60%  specyficzne powikłania: nawrót LAM w przeszczepionym płucu, chłonkotok do jam opłucnowych

Warszawa, 8 lutego 2014r. HISTIOCYTOZA Z KOMÓREK LANGERHANSA  < 1% przeszczepień  kryteria zgłoszenia na listę oczekujących indywidualne: ciężkie upośledzenie czynności płuc oraz ogólnej sprawności, niewydolność oddychania wymagająca stałej domowej tlenoterapii, umiarkowane i ciężkie nadciśnienie płucne SARKOIDOZA  ok. 2.6% przeszczepień  klasa czynnościowa NYHA III lub IV  hypoksemia w spoczynku  nadciśnienie płucne  podwyższone ciśnienie w prawym przedsionku powyżej 15 mmHg

Warszawa, 8 lutego 2014r. DOŚWIADCZENIA POLSKIE  1986 r. – pierwsza próba przeszczepienia serca i płuc (prof. Religa) – nieudana  1997 r. – pierwsza próba przeszczepienia pojedynczego płuca (chora na LAM) oraz pojedynczego płata od żyjącego dawcy – nieudane  2001 r. – początek programu przeszczepiania płuc (prof. Zembala, Zabrze) – pierwsze udane przeszczepienie serca i płuc  2003 r. – pierwsze udane przeszczepienie pojedynczego płuca  zapotrzebowanie ok. 90 – 120 przeszczepień rocznie; wykonanie: 10 – 15  kolejka oczekujących na dzień – 45 osób

CHORZY KWALIFIKOWANI DO RPZESZCZEPIENIA PŁUC W ZABRZU W LATACH 2002 – 2012 (N=165) W.G. ROZPOZNANIA Dzięki uprzejmości dr J. Wojarskiego i dr M. Ochmana (SCCS Zabrze)Warszawa, 8 lutego 2014r. ŁĄCZNIE CHOROBY ŚRÓDMIĄŻSZOWE: 53%

SLT - 55 DLT - 29 HLT - 1 PRZESZCZEPIENIA PŁUC - ZABRZE N = 85 LTx (w tym 3 re-Tx) Dzięki uprzejmości dr J. Wojarskiego i dr M. Ochmana (SCCS Zabrze)Warszawa, 8 lutego 2014r.

WSKAZANIA DO PRZESZCZEPIENIA PŁUC - Zabrze Dzięki uprzejmości dr J. Wojarskiego i dr M. Ochmana (SCCS Zabrze) POChP27 (32%) IPF, ILD23 (27%) IPAH10 (12%) Sarkoidoza7 (8%) Mukowiscydoza7 (8%) Pylice3 (3.5%) ReLTx3 (3.5%) Histiocytoza X2 (2%) Z. Eisenmengera1 (1%) BO/RZS1 (1%) LAM1 (1%) ŁĄCZNIE CHOROBY ŚRÓDMIĄŻSZOWE: 34 (40%) Warszawa, 8 lutego 2014r.

Dzięki uprzejmości dr J. Wojarskiego i dr M. Ochmana (SCCS Zabrze)Warszawa, 8 lutego 2014r.

DZIĘKUJĘ ZA UWAGĘ