RAAS – stan wiedzy w 2014 r. Poznań 2014 Franciszek Kokot.

Prezentacja na temat: "RAAS – stan wiedzy w 2014 r. Poznań 2014 Franciszek Kokot."— Zapis prezentacji:

1 RAAS – stan wiedzy w 2014 r. Poznań 2014 Franciszek Kokot

2 Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu Angiotensin I Angiotensin II Angiotensin III Angiotensin IV Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe Arg-Val-Tyr-Ile-His- Pro-Phe-His-Leu Des Asp 1 Angiotensin I APA ACE chymase APA APN APB Asp-Arg-Val-Tyr-Ile- His-Pro-Phe-His-Leu Des Leu 10 Angiotensin I CPA Angiotensin II (1-7) Asp-Arg-Val-Tyr- Ile-His-Pro PEP Angiotensin II (1-4) Asp-Arg-Val-Tyr TOP PEP and NEP NEP DPA III Ardaillou, Kidney Int. 1997, 52, 1458-1468 APN - aminopeptidase N; APB - aminopeptidase B

3 Angiotensyna I Angiotensyna II Angiotensynogen + Renina ACE Aldosteron Hipowolemia Odwodnienie Stymulacja SNS Klasyczny układ reninowo-angiotensynowo-aldosteronowy Nadnercza +

4 Lu X. et al.: NDT 2013, 28, 2977-2982

5 Lu X. et al.: NDT 2013, 28, 2977-2982

6 Lu X. et al.: NDT 2013, 28, 2977-2982

7 Berstein K. E. et al.:Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2014, 23, 106-112

8 Targets of the RAAS  gonads  kidneys  bone marrow  heart and blood vessels (art hypertension, MI, atherosclerosis)  CNS  Oedemata (cardiac, renal, hepatic)

9 Diabetes Monitor - uzupełnienie do Diabetes, Stoffwechsel und Herz 6/2007 Aliskiren łączy się do aktywnego centrum cząsteczki Reniny uniemożliwiając powstawanie Angiotensyny I z Angiotensynogenu Renina Aliskiren

10 Aliskiren – doustny antagonista reniny

11 Aktywacja układu RAA ma działanie:  neurotoksyczne  kardio- i naczyniotoksyczne  nefrotoksyczne

12 RAA NACZYNIA Skurcz Przebudowa Proliferacja miocytów Czynność endokrynna śródbłonka SERCE Przerost kardiomiocytów Włóknienie Przebudowa naczyń wieńcowych Czynność endokrynna NF typu B NERKI Włóknienie Białkomocz OUN Stymulacja SNS Przebudowa naczyń Endokrynna czynność OUN GONADY Płodność SZPIK KOSTNY Erytropoeza

13 New components of the RAA-system Discovery of the (pro)renin receptor and the P(RR)-ATP6AP2  LRP5/6- Wnt-signaling pathway (angiotensin II independent) Discovery of (P)R-blockers (aliskiren) Discovery of converting enzyme-2, (ACE2), its receptor MAS and agonist (ang-1-7)

14 Slagman M. C. J. et al.:Current Opinion in Nephrology and Hipertension 2010, 19, 140-152

15 Wilkinson-Berka J. L. et al.: Curr Opin Nephrol Hypertens 2011, 20, 69-76

16 Burns K. D., Curr Opin Nephrol Hypertens 2007, 16, 116-121

17 Santos R. A. C. et al., Curr Opin Nephrol Hypertens 2007, 16, 122-128

18 Reudelhuber T. L.: Curr. Opin. Nephrol. Hipertens. 2012, 21, 137-141

19

20 Gaddam K. K., Oparil S.: Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2008, 17, 484-490

21 Wilkinson-Berka J. L. et al.: Curr Opin Nephrol Hypertens 2011, 20:69 - 76

22 Santos R. A. C. et al., Curr Opin Nephrol Hypertens 2007, 16, 122-128

23 Burns K. D., Curr Opin Nephrol Hypertens 2007, 16, 116-121

24 Rola nerkowej konwertazy w regulacji ciśnienia tętniczego Bernstein K.E. et al. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2014, 23, 106-112  W nerkach występuje lokalny układ RAS obejmujący angiotensynogen, ACE i AT1 receptory  Nerkowy układ RAS wpływa na wszystkie główne szlaki resorpcji Na w cewkach nerkowych (NKCC2, NCC, EnaC)  Lokalna produkcja angiotensyny II przez ACE jest mistrzowskim regulatorem (master regulator) transporterów sodowych i odgrywa kliniczną rolę w patogenezie nadciśnienia doświadczalnego.

25 Auto-przeciwciała przeciw receptorowi AT1 (AT1-AA)  AT1-AA po połączeniu się z AT1-R tworzą mikrocząsteczki (śred. 0,1-1 μm)) aktywując szlak p38 MAPK  AT1-AA pobudzają powstawanie EMPs (endothelial microparticals) – śródbłonkowych cząsteczek  EMPs są biomarkerem uszkodzenia śródbłonka naczyniowego  Tworzenie EMPs przez AT1-AA można hamować lozartanem lub i inhibitorem p38 a nie ACEI

26 Auto-przeciwciała przeciw receptorowi AT1 (AT1-AA) c. d.  Występuje u 21,6% chorych na samoistne nadciśnienie tętnicze i u 3,3% osób zdrowych  AT1-AA występują u chorych na samoistne NT (u 21% chorych), z chorobą wieńcową i niewydolnością nerek oraz u kobiet z preeklampsją ( wg Yang S. i wsp. J. Hypertension 2014, 32, 762-770)  Chorzy na NT i AT1 AA+ są bardziej wrażliwi na AT1-B  EMPs uczestniczą w procesach zapalnych, zakrzepicy i angiogenezy

27 Rice A. S. C. et al.: Lancet 2014, 383, 1637-1647

28 Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu Angiotensyna I (1-10) ?ACE Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe Angiotensyna II (1-8) ?ACE2 Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro Angiotensyna II (1-7)

29 Inne angiotensyny Angiotensyna-2-8 angiotensyna III Angiotensyna-3-8 angiotensyna IV

30 Alamandyna – nowy członek rodziny angiotensyn Villela D.C. et al. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2014, 23, 130-134

31 -Ala-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Leu Angiotensyna A ?ACE2 Ala-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro Alamandyna

32 Angiotensyna A  podobne powinowactwo do receptora AT1 i AT2 co ang. II  słabsze działanie wazopresyjne i wazoskurczowe na naczynia niż ang. II

33 Efekty działania alamandyny  Podwyższone stężenie we krwi w różnych stanach patofizjologicznych.  Niektóre podobne działania jak ang. 1-7 (wazorelaksacja u zwierząt, działanie hipotensyjne w SHR).  Receptor alamandyny różni się od receptora Mas (jest to receptor ang. 1-7) i określany jest jak MrgD (Mas related G-protein coupled receptor typu D).  MrgD receptory występują w mięśniach, sercu, jądrach.  Beta-alanina jest agonistą receptora MrgD.

34 Alternatywna droga powstawania alamandyny Angiotensyna (1-7) → alamandyna ↑ dekarboksylacja

35 Villela D. C. et al.: Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2014, 23, 130-134

36 Berstein K. E. et al.:Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2014, 23, 106-112

37 Angiotensyna 1-9  Powstaje z ang. 1-10 w następstwie działania carboksypeptydazy ACE2 i katepsyny A.  Występuje w surowicy krwi chorych leczonych ACEI i blokera receptorów AT1.

38 c.d. Angiotensyna 1-9  Działania hipotensyjnie.  Zmniejsza przerost i fibrotyzację serca.  Poprawia czynność serca i nabłonka naczyniowego.  Zmniejsza stres oksydacyjny w sercu i aorcie. Wg Ocaranza M.P. et al. Journal of hypertension 2014, 32, 771-7783

39 Ocaranza M. P. et al.: Journal of Hypertension 2014, 32, 771-783

40 Chiu W. et al.:Jourmal of Hypertension 2014, 32, 938-947

41 C 21 H 28 O 5 - ALDOSTERON

42 Sekretagogi aldosteronu SilneSłabe Angiotensyna IIACTH ↑↓ K + Endotelina AVP Serotonina

43 Antagoniści MR  Spironolaktony  Epleronon  Pochodne dihydropiridonu - R-4628, Bay-G4-8862

44 Inhibitory syntazy aldosteronu (ASI)  FAD 286  LCI 699 (okres półtrwania w osoczu 4 godz., ↓Ald o 70% (badania w NT i hiperaldosteronemii)  Pochodne pyrazonowe ↓Ald do 50% po 3 godz.

45 Inhibitory syntazy Aldosteron (CYP11B2)  Heparyna  ANP  Somatostatyna  Dopamina  Digoksyna

46 Namsolleck P., Unger T.:Nephrol. Dial. Transplant.2014, 29, i62-i68

47 Baudrand R. et al.:Curr. Opin. Nephrol Hypertens. 2014, 23, 32-37

48

49 EKODE Synteza ALDOSTERONU EKODE (utlenowana pochodna kwasu linolowego – kwas 12,13 epoksy 9-keto-10trans oktadekadienowy) Nowy, niezależny czynnik stymulujący aldosteronogenezę Tkanka tłuszczowa Komórki warstwy kłębkowatej nadnerczy

50 Weber K.T. N Engl J Med. 2001, 345: 1689-1697

51

52 Niekorzystne działanie Ald  uszkodzenie śródbłonka  indukcja stanu zapalnego naczyń  szkody stresu oksydacyjnego  włóknienie naczyń i wzrost aktywności naczyń  upregulacja cytokin, chemokin i adhezyn, PAI, nasilenie przez Ald.,  zwiększa procesy zapalne

53 c.d.  Wzrost przepuszczalności naczyń dla Na (kanałem ENaC)  Modulacja glikokaliksu śródbłonkowego  Spadek NO syntezy  Promocja procesów zapalnych naczyń (wzrost cytokin, chemokin,cząsteczek adhezyjnych) i miażdżycotwórczych

54 Wpływ aldosteronu na nerki  Nasilenie procesów prozapalnych (wzrost TGF-β)  Stymulacja receptorów glikokortykoidowych prowadzących do wzrostu czynnika wzrostowego tkanki łącznej (CTGF)

55  kompleks aldosteronu z MR jest nefrotoksyczny, uszkadzający m.in. podocyty i jest powodem pojawienia się białkomoczu i stymulacji sklerotyzacji kłębuszków nerkowych

56 Patologiczne efekty aldosteronu na układ sercowo-naczyniowy  Zaburzenia rytmu serca (migotanie przedsionków, arytmie komorowe)  Włóknienie przedsionków  Przerost kardiomiocytów  Stymulacja ROS  Stymulacja procesów zapalnych serca  Wzrost sztywności naczyń

57  ograniczenie podaży soli zmniejsza nefrotoksyczne działanie aldosteronu MR występuje nie tylko w nerkach ale w wielu narządach pozanerkowych (jelito grube, ślinianki, gruczoły potowe, w sercu, mózgu i naczyniach krwionośnych)

58  aldosteron uczestniczy w patogenezie zespołu metabolicznego i insulinooporności tkanek

59  możliwość powstawania aldosteronu nie tylko w nadnerczach ale w wielu innych narządach sprawia, że objawy wzmożonej aktywności tego hormonu mogą pojawić się u chorych z prawidłową aldosteronemią  spironolakton i epleronon wykazują wyraźne działanie kardiopotekcyjne i nefroprotekcyjne

60 Angiotensinogen Angiotensin (1-10) Angiotensin (1-8) Aldosterone Renin ACE Ang. I Ang. II --

61 Zjawisko Break Through Aldosteronu Wzrost aldosteronemii pomimo stosowania ACEI i/lub AT-1-B

62 Wskazania do stosowania ASI  Oporne NT, LRH  Przewlekła niewydolność serca  CKD  Pierwotny aldosteronizm

63 Klasyczny obraz kliniczny zespołu Conna w latach sześćdziesiątych  łagodne nadciśnienie tętnicze  hipokaliemia  zasadowica nieoddechowa  leczenie chirurgiczne

64 Zespół Conna w 2014 roku  Nadciśnienie oporne na leczenie farmakologiczne  Hipokaliemia występuje rzadko (w 30% chorych)  Leczenie MR-B  Leczenie laparoskopowe

65

66 Jansen P. M. et al.: Journal of Hypertension 2014, 32, 115-126

67 Postaci morfologiczne zespołu Conna  Gruczolak pojedynczy lub mnogi w kłębuszkach nerkowych  Rak  Przerost mikro- lub makroandularny jednego lub obu nadnerczy + przerost rdzenia  Prawidłowy obraz morfologiczny mutacji kanału KCNJ5 i inne mutacje (T158-A, G151E)

68 częstość występowania hipokaliemii  u chorych z pierwotnym aldosteronizmem może dotyczyć nawet mniej niż 25-30% chorych,  u chorych z nadciśnieniem niskoreninowym (LR) stwierdza się podobną reakcję leczniczą po podawaniu blokerów aldosteronu (recenzent uważa, że pierwotny aldosteronizm jest continuum LRH),

69 Epidemia zespołu Conna 196019702014 1%5-15%~30% Z. Conn – continum of low renin hypertension

70 Leczenie zachowawcze zespołu Conn`a mała dawka spirolaktonu, 37,5 mg, eplerononu przez lata, 30-50 mg (Ori Y. el al., NDT 2013, 28, 1787-1793) Leczenie chirurgiczne? (niska skuteczność w 40%)

71 Antagoniści receptora mineralokortykoidowego (MR-A)  zmniejszają przerost lewej komory  (kardioprotekcja) u chorych 1. z nadciśnieniem tętniczym 2. w pierwotnym hiperaldosteronizmie (zespół Conna) 3. w łagodnym NT u chorych z PNN 4. zmniejsza nagłe zgony u ww. chorych

72 Namsolleck P., Unger T.:Nephrol. Dial. Transplant.2014, 29, i62-i68

73 Inhibitory syntazy aldosteronowej (ASI)  FAD 286 hamuje CYPB 11B2  LCI 699  Metyrapon  Pochodne pyrazolowe

74 Ww. leki zmniejszają SBP i DBP, zmniejszają białkomocz, przerost lewej komory serca, stopień uszkodzenia nerek w modelach doświadczalnych Ww. leki + walsartan dają korzystne efekty w zwalczaniu neowaskularyzacji siatkówki Cave – hyperkaliemia

75 Wnioski  Aldosteron wykazuje efekty genomowe (gospodarka wodno-elektrolitowa i kwasowo-zasadowa) i niegenomowe (kardio-, waskulo-, neuro- i nefrotoksyczne)  Pierwotny aldosteronizm jest zespołem genetycznie niejednorodnym występującym u 10-15% chorych na NT  Podanie MRA w małych dawkach chorym z ESRD, HF, NT, PA (zespół Conn'a) jest bezpieczne  Zespół „aldosterone breakthrough” - ważna przeszkoda w terapii farmakologicznej NT  Hiperkaliemia – ważne powikłanie stosowania MRA

76 Dziękuję za uwagę