5. Cukrzyca.

Prezentacja na temat: "5. Cukrzyca."— Zapis prezentacji:

1 5. Cukrzyca

2 Cukrzyca (Diabetes mellitus) :
Choroba, którą charakteryzuje wysoki poziom glukozy we krwi, częste oddawanie moczu, silne pragnienie, ‘marnienie’ ciała. Spowodowana względnym lub bezwzględnym niedostatkiem insuliny. Względny niedostatek oznacza, że insulina jest w ustroju we właściwych ilościach, ale tkanki docelowe nie odpowiadają na jej obecność w sposób właściwy – uszkodzenie szlaku odbioru/przekazywania sygnału - insulinooporność. Bezwzględny niedostatek oznacza, że insuliny w ustroju nie ma lub jest jej za mało. Spowodowane uszkodzeniem komórek wytwarzających insulinę. Nie leczona cukrzyca szybko doprowadza do wyniszczenia organizmu. Nadmiar glukozy w ustroju jest toksyczny. 2

3 Porównanie poziomów glukozy we krwi osoby zdrowej i chorującej na cukrzycę i ich zmiany po posiłku – czas ‘0’. 3

4 + + kwasica keto. Hiperglikemia Insulina
Efektem cukrzycy stan metaboliczny przypominający głodzenie Insulina rozkład tłuszczy rozkład glikogenu rozkład białek synteza glukozy + wolne kw. tłuszczowe + produkcja ciał ketonowych Względny bądź bezwzględny niedobór insuliny powoduje stan metaboliczny przypominający głodzenie. Mimo wysokiego poziomu glukozy, cukier nie wnika do potrzebujących go tkanek – brak w błonach transporterów GLUT4. Rośnie glukoneogeneza w wątrobie, która w warunkach obfitości cukru we krwi winna być hamowana, podobnie wzrasta rozkład glikogenu. Ponadto, tak jak w przedłużającym się głodzeniu rośnie rozkład białek, które zwykle są zbyt cenne by miały być wykorzystywane do syntezy glukozy. Rozwija się hiperglikemia. Rośnie rozkład tłuszczy, tak, że wzrasta poziom wolnych kwasów tłuszczowych i ciał ketonowych. W cukrzycy typu 1 prowadzi to do kwasicy ketonowej mogącej spowodować śpiączke – wysokie stężenia ciął ketonowych zakwaszają krew. Ponadto wolne kwasy tłuszczowe i ciała ketonowe dodatkowo hamują utylizację glukozy i aktywują glukoneogenezę. Robi się smutno . pobieranie glukozy przez tkanki uwalnianie glukozy kwasica keto. Hiperglikemia 4

5 Rys historyczny

6 Starożytne teksty hinduskie wspominają o muchach i mrówkach
Kilka tyś lat pne Starożytne teksty hinduskie wspominają o muchach i mrówkach wabionych przez słodki mocz (glucosuria – obecność glukozy w moczu) Rok ok. 600 pne Sushruta (Indie) opisał słodki smak uryny i zalecał m.in. ćwiczenia fizyczne Rok ok. 250 pne Aretaeus (Grecja) wprowadził nazwę diabetes, „roztopienie ciała i kości w mocz” Glucosuria – przy wysokich poziomach glukozy we krwi zostaje przekroczony próg nerkowy dla tego cukru, mimo, iż zwykle glukoza jako potrzebna organizmowi jest pobierana z pierwotnego przesączu kłębuszkowego z powrotem do ustroju, układ odbierający glukozę ma pewną wydajność. Gdy stężenie glukozy przekroczy próg nerkowy, glukoza przelewa się do moczu, stąd słodki mocz u chorych nie leczonych. Rok 1674 Thomas Willis (Anglia) diabetes mellitus od miodu Proponowane terapie b. różne: od opium po głodową dietę 6

7 Rok 1889 Joseph von Mering i Oskar Minkowski (Niemcy) usunęli psu trzustkę a ten zachorował na cukrzycę (słodką moczówkę) Skoncentrowano się na poszukiwaniu czynnego (wzg. glikemii) ekstraktu z trzustki

8 Pierwszy pacjent 11-I-1922 Leonard Thompson lat 14
(28 zgon zapalenie płuc) Wyizolowali z trzustki ekstrakt zawierający glukozę, obniżający poziom glukozy u psa z usuniętą trzustką. Można było psa z usuniętą trzustką utrzymać przez wiele dni przy życiu podając ekstrakt. Leonard Thompson pierwszy człowiek leczony otrzymaną z trzustek zwierzęcych insuliną, w chwili rozpoczęcia terapii jego stan był bardzo zły. Dożył wieku 28 lat zanim umarł na zapalenie płuc. Podawanie insuliny nie leczyło, ale likwidowało objawy spowodowane przez wysokie stężenie glukozy, pozwalając osobom chorym na przeżycie wielu lat. Podzielili się z J. Collip, Charles Best 8

9 Diagnoza cukrzycy

10 polega na pomiarze stężenia glukozy w osoczu krwi żylnej,
Oznaczenie glikemii na czczo, czyli FPG (od ang. fasting plasma glucose) polega na pomiarze stężenia glukozy w osoczu krwi żylnej, pobranej od pacjenta po całonocnym głodzeniu (8-9 godz). Oznaczenie glikemii w teście doustnego obciążenia glukozą (OGTT od ang. Oral glucose tolerance test) polega na podaniu pacjentowi (na czczo) do wypicia 75 g glukozy rozpuszczonej w 300 ml wody i oznaczeniu stężenia glukozy we krwi po upływie 2 godzin. Wynik testu OGTT uznaje się za wyznacznik bardzo ważnego parametru diagnostycznego – glikemii poposiłkowej, czyli PPG (ang. postprandial glycemia). Glikemię poposiłkową można też oznaczyć bezpośrednio, mierząc stężenie glukozy we krwi po 2 godzinach od spożycia posiłku, jednak metoda ta nie jest wystandaryzowana i nie może być wykorzystywana w diagnostyce cukrzycy. Na następnych slajdach przedstawiono metody diagnozowania cukrzycy. PPG (OGTT) zwykle jest zdecydowanie wcześniej nieprawidłowa od FPG. Nieprawidłowy wynik tego testu wskazuje na rozwijającą się insulinooporność – stan w którym insulina jest obecna i działa, ale jej działanie jest za słabe, co powoduje, że w chwilach obciążenia znacznymi ilościami glukozy – po posiłku poziom glukozy jest zbyt wysoki i wywiera toksyczne działanie na organizm. Ponieważ cukrzyca działa w mechanizmie błędnego koła (wytłumaczone później) choroba postępuje, insulinooporność wzrasta. W początkowym okresie choroby, organizm kompensuje słabsze działanie insuliny poprzez jej zwiększone uwalnianie – hiperinsulinemia. Jest to także niekorzystne dla organizmu. Obecnie wydaje się, że leczenie cukrzycy powinno się zacznać zdecydowanie wcześniej, niż udaje się ją określić poprzez pomiary cukru na czczo. W chwili gdy FPG osiąga wartości nieprawidłowe, choroba jest zwykle już zaawansowana i rozwinięte są nieprawidłowości w dużych naczyniach krwionośnych – makroangiopatie, następujące w wyniku toksycznego działania glukozy i lipidotoksyczności wynikającej ze zwykle towarzyszącego nieprawidłowego profilu lipidowego - dyslipidemii. 10

11 Graniczne wartości stężenia glukozy w osoczu krwi (wg ADA)
140 mg/dl < OGTT (2h) < 200 mg/dl 7,7 mmol/l < OGTT (2h) < 11,1 mmol/l Nieprawidłowa tolerancja glukozy (IGT) 110 mg/dl < FPG < 126 mg/dl 6,1 mmol/l < FPG < 7,0 mmol/l Nieprawidłowa glikemia na czczo (IFG) FPG > 126 mg/dl > 7,0 mmol/l* OGGT (2h) > 200 mg/dl > 11,1 mmol/l Cukrzyca Graniczne poziomy glukozy we krwi. Pochodzenie skrótów Impaired fasting glucose i impaired glucose tolerance *) Jeśli chcemy przeliczyć stężenie glukozy wyrażone w mg/dl na stężenie w mmol/l wówczas dzielimy je przez 18. 11

12 Wysokie stężenie glukozy Przekroczenie zdolności kanalików
do reabsorpcji glukozy Śpiączka hiperosmolarna Wydalanie wody

13 Wartości graniczne albuminurii
 Stężenie albuminy w moczu oddanym rano [mg/l] Albumina wydalona w moczu zebranym z 24 h [mg] Wydalona albumina odniesiona do kreatyniny w moczu [mg Alb./g kreat.]  Próby pobrane w czasie [mg/min]    Normalne wydalanie albuminy <30 30 <20 Mikroalbuminuria 30-300 30-300* 20-200 Makroalbuminuria >300 >200 Cukrzycy zwykle towarzyszy rozwój uszkodzenia nerek o którym informuje pojawianie się albuminy w moczu osób chorych - albuminuria 13

14 Według zaleceń Amerykańskiego Towarzystwa Cukrzycy (ADA), odsetek HbA1c powinien być mniejszy niż 7%. Europejskie towarzystwa diabetologiczne zalecają dążenie do uzyskania HbA1c < 6,5%. HbA1c jest podfrakcją hemoglobiny, ulegającą nieodwracalnej nieenzymatycznej glikacji. HbA1b HbA1c Rozdział na frakcje Hb Hb1A1a Obecność glukozy we krwi w wysokich stężeniach powoduje, że do białek dołączane są reszty cukrowe – glikacja. Taka modyfikacja białek ma zależnie od miejsca modyfikacji i rodzaju białka większy bądź mniejszy wpływ na jego funkcje. O roli glikacji białek w rozwoju powikłań cukrzycowych będzie mowa dalej. W tym miejscu wspominamy o glikacji frakcji hemoglobiny HbA1C, stanowi ważny wskaźnik jak dobrze wyrównana do poziomów normalnych jest glikemia w dłuższym czasie, w odróżnieniu od pomiaru glikemii na czczo czy po posiłku, które to wartości są chwilowe. Odsetek glikowanej hemoglobiny informuje o tym jak często poziom glukozy jest zawyżony. HbA1a2

15 Epidemia cukrzycy Jak pokażę na następnych slajdach ilość osób chorujących na cukrzycę lawinowo wzrasta w przeciągu ostatnich dziesięcioleci, powodując, że choroba ta staje się jednym z większych wyzwań współczesnej medycyny i coraz więcej kosztuje, za równo ze względu na koszty leczenia jak i koszty ‘chorobowości’ i związaną z nimi absencją w pracy. Gwałtowny wzrost zachorowań, tłumaczony zmianami trybu życia ludzi, usprawiedliwia użycia pojęcia – epidemia, choć choroba do zakaźnych nie należy. 15

16 Obecnie 5% obywateli krajów europejskich Epidemia cukrzycy
Jak widać, faktyczny i prognozowany wzrost liczby zachorowań zależy w dużym stopniu od miejsca zamieszkania. 16

17 Niektóre prognozy: Lata 1995 – 2025 Świat – liczba ludzi wzrośnie o 64%, liczba chorych o 122% Kraje rozwinięte: % % Kraje rozwijające się: % % W krajach rozwiniętych na cukrzycę choruje więcej kobiet W przyszłości więcej zachorowań będzie w regionach miejskich

18 na świecie, dotykając co najmniej pół miliarda ludzi.
Wśród dzieci urodzonych w roku 2000, 1 na 3 będzie cierpiało, w którymś momencie na cukrzycę. W ciągu kilku dekad cukrzyca stanie się jedną z najpowszechniejszych chorób na świecie, dotykając co najmniej pół miliarda ludzi. Narayan KM, Boyle JP, Thompson TJ, Sorensen SW, Williamson DF. Lifetime risk for diabetes mellitus in the United States. JAMA 2003; 290(14): King H, Aubert RE, Herman WH. Global burden of diabetes, : prevalence, numerical estimates, and projections. Diabetes Care 1998; 21(9):

19

20

21

22 Epidemia cukrzycy powiązana z epidemią otyłości, jak widać na danych dotyczących USA. Na kolejnych slajdach zobaczymy jak wzrasta liczba osób otyłych i chorujących na cukrzycę w kolejnych latach w poszczególnych stanach. 22

23

24

25

26

27 Ponad 18 milionów obywateli USA choruje na cukrzycę,
Około 5 milionów o tym nie wie (dyslipidemia i hiperglikemia początkowo nie bolą) Dyslipidemia – nieprawidłowy profil lipidów we krwi. Coraz więcej osób na świecie jest otyłych i chorych na cukrzycę. Zgodnie z hipotezą oszczędnego genotypu – więcej szczegółów na wykładach dotyczących tkanki tłuszczowej, w przeszłości ludzie aby zdobywać pożywienie musieli więcej wysiłku wkładać w samo zdobycie pożywienia co więcej pożywienie było rzadziej i w mniejszej ilości dostępne. Poprawa warunków – wzrost obfitości pożywienia i wygoda – rozumiana jako ogólny brak ćwiczenia fizycznego nastąpił za szybko i ludzkość się nie zdążyła dostosować także pod względem genetycznym. Te same geny, które w czasie gdy okresy głodu były dłuższe, odpowiadały za oszczędną gospodarkę zasobami energetycznymi organizmu i odkładanie, mimo niesprzyjających warunków zapasów tłuszczu, (lekka insulinooporność), w czasach dużej podaży kalorycznego pożywienia i małej ilości aktywności fizycznej odpowiadają za rozwój choroby. 27

28 W przeszłości mimo ciężkich warunków bytowych,
Powszechność cukrzycy w USA jest silnie powiązana z przynależnością do różnych grup etnicznych. Osoby wywodzące się z grup, które jeszcze nie dawno żyły w trudniejszych warunkach są znacznie bardziej podatne na zachorowanie – przypominam hipotezę oszczędnego genotypu. Zarejestrowane są liczne przypadki epidemii cukrzycy w populacjach, których styl życia uległ nagłej zmianie. Jeden przykład – mieszkańcy wyspy Nauru. W przeszłości mimo ciężkich warunków bytowych, mieszkańcy Nauru odznaczali się ‘ciężką’ budową ciała. W 1922 roku odkryto na wyspie zasoby fosforanów, których wydobycie spowodowało, że mieszkańcy wyspy stali się bardzo zamożnymi ludźmi. Do roku 1950 na cukrzycę chorowało 2 z każdych 3 obywateli powyżej 55 roku życia. Takich przykładów bardzo wiele. W przeszłości mimo ciężkich warunków bytowych, mieszkańcy Nauru odznaczali się ‘ciężką’ budową ciała. W 1922 roku odkryto na wyspie zasoby fosforanów, których wydobycie spowodowało, że mieszkańcy wyspy stali się bardzo zamożnymi ludźmi. Do roku 1950 na cukrzycę chorowało 2 z każdych 3 obywateli powyżej 55 roku życia.

29 W USA 7 najczęstsza przyczyna zgonu według certyfikatów
Śmiertelność W USA 7 najczęstsza przyczyna zgonu według certyfikatów Prawdopodobnie znaczne niedoszacowanie (niewiedza o chorobie, niepełne zapisy) -Ryzyko zgonu dla osoby z cukrzycą dwa razy wyższe Dziś rzadko umiera się na ostre powikłania cukrzycy Problemem są powikłania późne: 1. Choroby serca i udar mózgu – 65% zgonów cukrzyków, wzrost ryzyka 2-4 krotny 2. Nadciśnienie tętnicze – 73% chorych na cukrzyce ≥ 130/80 mgHg lub bierze leki 3. Cukrzyca główną przyczyną oślepnięcia w wieku 24-75 4. Cukrzyca wiodącą przyczyną ESRD (44% nowych przypadków) % cukrzyków ma średnie lub ciężkie uszkodzenia układu nerwowego – amputacje, bezbolesne zawały 6. 60% niepowypadkowych amputacji kończyn wynikiem cukrzycy 7. Choroby dziąseł – prawie 1/3 chorych 8. Źle kontrolowana glikemia w początkowym okresie ciąży – poronienia (w 20%), wady rozwojowe w 5-10%, później – nadmierny wzrost dziecka powodujący komplikacje przy porodzie 9. Gorsze rokowania przy wystąpieniu innych chorób jak zapalenie płuc czy grypa – więcej zgonów Jak widać z powyższego zestawienia cukrzyca jest bardzo poważną chorobą i jej epidemia niesie ze sobą duże zagrożenia. Kilka objaśnień ESRD – end stage renal disease, krańcowa niewydolność nerek Główna przyczyna oślepnięcia dla grupy wiekowej 24-75, tzn. jeżeli w tym przedziale wiekowym ktoś ślepnie to najczęściej z powodu cukrzycy Bezbolesne zawały w wyniku postępującego uszkodzenia układu nerwowego szczególnie groźne, bo chory może ich nie zauważyć i nie udać się po pomoc 29

30

31 W krajach wysokorozwiniętych, wskaźnik ten osiąga wartość 50%
Choroby naczyniowe, a zwłaszcza miażdżyca naczyń krwionośnych jest przyczyna ok. 30% wszystkich zgonów na świecie (51 mln w 1996r.) W krajach wysokorozwiniętych, wskaźnik ten osiąga wartość 50% Liczba zgonów z powodu chorób sercowo-naczyniowych w 1996r. Jak było widać na poprzednim slajdzie, cukrzyca prowadzi do wielu chorób mających u swojego podłoża uszkodzenia naczyń krwionośnych, dużych i małych. Dziś poziom glukozy jest regulowany na tyle dobrze, że nie umiera się z powodu zbyt wysokiego poziomu glukozy, powikłań ostrych tego stanu. Znacznie groźniejsze są powikłania późne, większość z nich dotyczy bezpośrednio układu krążenia. Duży część chorób naczyniowych ma związek właśnie z cukrzycą lub insulinoopornością. The Lancet 1997; 349: 31

32 Według danych GUS choroby naczyniowe są przyczyna blisko połowy zgonów w Polsce.
Struktura zgonów w Polsce Jak widać brakuje nam 2% do normy kraju wysokorozwiniętych 32

33  cukrzyca typu 2 (hiperglikemia + oporność na insulinę)
Podstawową przyczyną rozwoju chorób naczyniowych jest współwystępowanie zaburzeń tworzących tzw. „śmiercionośny kwartet”:  otyłość  cukrzyca typu 2 (hiperglikemia + oporność na insulinę)  dyslipidemia  nadciśnienie tętnicze Reaven G.M, Diabetologia 1995; 38: 3-13 33

34  nadciśnienie tętnicze
Podstawową przyczyną rozwoju chorób naczyniowych jest współwystępowanie zaburzeń tworzących tzw. „śmiercionośny kwartet”:  otyłość  cukrzyca typu 2  dyslipidemia  nadciśnienie tętnicze Reaven G.M, Diabetologia 1995; 38: 3-13 34

35  nadciśnienie tętnicze
Podstawową przyczyną rozwoju chorób naczyniowych jest współwystępowanie zaburzeń tworzących tzw. „śmiercionośny kwartet”:  otyłość  cukrzyca typu 2  dyslipidemia  nadciśnienie tętnicze Jednoczesne występowanie co najmniej 3 z tych zaburzeń określa się mianem ZESPOŁU METABOLICZNEGO. Reaven G.M, Diabetologia 1995; 38: 3-13 35

36 Badania prowadzone w ramach programu NATPOL PLUS
na reprezentatywnej grupie Polaków wykazały: Rozpowszechnienie zespołu metabolicznego w Polsce w 2002 roku W Polsce w 2002 roku u 20% dorosłych mieszkańców występował zespół metaboliczny. 36

37 Badania prowadzone w ramach programu NATPOL PLUS
na reprezentatywnej grupie Polaków wykazały: Częstość występowania zespołu metabolicznego w grupach wiekowych. Częstość występowania zespołu metabolicznego rośnie wraz z wiekiem badanych od 4% w grupie osób w wieku do 30 lat, do 38% w grupie osób powyżej 64 roku życia. 37

38 Bezsprzecznie pierwsze skrzypce w „śmiercionośnym kwartecie” gra cukrzyca, stąd też ZESPÓŁ METABOLICZNY opisywano wcześniej jako tzw. „cukrzycę skojarzoną” 38

39 Rodzaje cukrzycy

40 5-10% Cukrzyca typ 1 Cukrzyca typ 2 90-95% Fenotyp -rozwija się głównie powyżej 40 roku życia, ale… -pacjenci są często otyli -nie występuje kwasica ketonowa -podawanie insuliny nie warunkuje przeżycia -trzustka nie jest uszkodzona w wyniku reakcji autoimmunologicznej -względny niedobór insuliny i/lub oporność na insulinę -terapia obejmuje: a) dietę, ćwiczenia fiz., b) doustne leki hipoglikemizujące, c) zastrzyki z insuliny -rozwija się głównie w wieku dziecięcym i w czasie dojrzewania. -osobnicy często chudzi lub o normalnej wadze -towarzyszy kwasica ketonowa -podawanie insuliny niezbędne dla przeżycia -trzustka uszkodzona w wyniku reakcji autoimmunologicznej -bezwzględny niedobór insuliny -terapia polega na zastrzykach z insuliny

41

42 90-95% Cukrzyca typ 1 5-10% Cukrzyca typ 2 Genotyp -zwiększona częstość występowania u krewnych -50% zgodnego występowania u bliźniąt jednojajowych -zwiększona częstość występowania u krewnych -70% zgodnego występowania u bliźniąt jednojajowych -

43 Kto choruje na cukrzycę (czynniki ryzyka):
Typ 1: genetyczne, związane z reakcjami autoimmunologicznymi, środowiskowe Typ 2: wiek, otyłość, cukrzyca w rodzinie, wystąpienie cukrzycy ciężarnych, upośledzenia metabolizmu glukozy, brak aktywności fizycznej, grupa etniczna Afroamerykanie, Latynosi, Indianie, niektórzy amerykanie pochodzenia azjatyckiego, rdzenna ludność Hawai i wysp Pacyfiku – szczególnie zagrożeni Cukrzyca typu 2 jest coraz częściej diagnozowana u dzieci i młodzieży

44 Inne rodzaje cukrzycy 3. Cukrzyca ciężarnych upośledzona tolerancja glukozy wykrywana u ciężarnych po ciąży, u 5-10% kobiet dotkniętych, zdiagnozowano cukrzycę typu 2 wymaga terapii w celu zapobiegnięcia wadom rozwojowym kobiety dotknięte mają 20-50% szansy zachorować na cukrzycę typ 2 w ciągu 5-10 lat 1-5% 4. Inne specyficzne typy uwarunkowane genetycznie jak MODY lub spowodowane zabiegiem chirurgicznym, wywołane lekami, niedożywieniem, infekcjami i innymi chorobami

45 Rozwój cukrzycy

46 Czynniki ryzyka Modyfikowalne: nadwaga, otyłość Niemodyfikowalne:
dieta bogata w tłuszcze i cukry proste siedzący tryb życia farmakologicznie: IGT IFG dyslipidemia Niemodyfikowalne: wiek płeć predyspozycje genetyczne (obciążenie rodzinne, rasa)

47 Czynniki ryzyka cukrzycy typu 2
sprzyjają rozwojowi dwóch zaburzeń leżących u podłoża tej choroby – insulinooporności oraz upośledzenia czynności komórek beta trzustki.

48 Rozwój cukrzycy – mechanizm błędnego koła
tryb życia tryb życia genom genom dyslipidemia „lipotoksyczność” dysfunkcja kom. b Insulinooporność „down regulation” adaptacja hiperglikemia „wyczerpanie” „glukotoksyczność” nadprodukcja insuliny hiperinsulinemia normglikemia 48

49 Stężenie sygnału spada – komórka
utrzymuje wrażliwość Długo utrzymujące się stężenie insuliny – receptory się chowają Downregulation Komórka traci wrażliwość na hormon

50 Rozwój cukrzycy typu 2, zmiany poziomów glukozy i insuliny
NGT IGT cukrzyca cukrzyca insulinowrażliwość poziom insuliny glikemia poposilkowa glikemia na czczo 20 10 rozpoznanie Lata od rozpoznania cukrzycy Mikroangiopatie Makroangiopatie

51 Glukoza Hamowanie pobierania glukozy G-6-P Zwiększone utlenianie KT: ham. transp. glukozy ham. utl. glukozy ham. syntezę glikogenu F-6-P KT F-1,6-BP Pir Act-CoA KTCoA acylokarnityna SO CO2 Ctr NAD+ NADH Cykl Randla – wyższy poziom KT wywołuje insulinooporność

52 Obecnie uważa się, że cykl Randla działa nie tylko na drodze krótkotrwałej allosterycznej modulacji aktywności enzymatycznej, ale również na poziome zmiany ekspresji genów. Długotrwała obfitość wolnych kwasów tłuszczowych powoduje zatem zmniejszenie wyrażania enzymów glikolitycznych [39]. A zatem, w warunkach cukrzycy, nadmierna dostępność długołańcuchowych kwasów tłuszczowych zmniejsza szybkość przetwarzania glukozy tym samym przyczyniając się do wzrostu insulinooporności tkanek oraz wzrostu stężenia cukru we krwi.

53 Ponadto KT hamują sygnaling od receptor insulinowego poprzez
wzrost poziomu DAG, aktywację PCK i fosforylację reszt serynowych IRS (receptor insulinowy powoduje fosforylację reszt tyrozynowych) Wiele wskazuje na dysfunkcję mitochondriów jako ważne zdarzenie w patogenezie

54 Z kolei liczne badania ukazują znaczne obniżenie poziomu oddychania mitochondrialnego właśnie u chorych na cukrzycę. Hiperglikemia wywołuje w mitochondriach stres oksydacyjny, co prowadzi do upośledzenia funkcji tych organelli, przede wszystkim fosforylacji oksydacyjnej [Schrauwen i wsp., 2004]. Badania na mięśniach wyizolowanych z myszy db/db wykazały 30% [Befroy i wsp., 2007] lub 40% [Petersen i wsp., 2003] spadek oddychania. Także w adipocytach u myszy db/db zuŜycie tlenu było znacznie niższe w porównaniu z kontrolą [Choo i wsp., 2006]. Spadek ten wykazały również badania innej grupy [Wilson-Fritch i wsp., 2004]. U ludzi również zaobserwowano podobną tendencję. Biopsja próbek mięśni od ludzi chorych na cukrzycę typu 2 wykazała siedmiokrotną redukcję transportu elektronów w mitochondriach, mierzoną aktywnością oksydazy bursztynianowej [Ritov i wsp., 2005].

55 Komórka tłuszczowa jako organ endokrynny.
„Duża komórka tłuszczowa”: Spada wydzielanie adiponektyny (jedyny czynnik kom. tłuszczowy zwiększający insulinowrażliwość) Wzrasta wydzielanie angiotensynogenu Wzrasta produkcja licznych cytokin będących mediatorami stanu zapalnego „Przelanie” tłuszczu do mięśni i wątroby

56 Rozwój cukrzycy – mechanizm błędnego koła
tryb życia tryb życia genom genom dyslipidemia „lipotoksyczność” dysfunkcja kom. b Insulinooporność „down regulation” adaptacja hiperglikemia „wyczerpanie” „glukotoksyczność” nadprodukcja insuliny hiperinsulinemia normglikemia

57 Rozwój cukrzycy typu 2, zmiany poziomów glukozy i insuliny
NGT IGT cukrzyca cukrzyca insulinowrażliwość poziom insuliny glikemia poposilkowa glikemia na czczo 20 10 rozpoznanie Lata od rozpoznania cukrzycy Mikroangiopatie Makroangiopatie