ZASTOSOWANIE W TERAPII ODRZUCANIA PRZESZCZEPÓW

Prezentacja na temat: "ZASTOSOWANIE W TERAPII ODRZUCANIA PRZESZCZEPÓW"— Zapis prezentacji:

1 ZASTOSOWANIE W TERAPII ODRZUCANIA PRZESZCZEPÓW
PRZECIWCIAŁA ZASTOSOWANIE W TERAPII ODRZUCANIA PRZESZCZEPÓW

2 PLAN Transplantacja Przeszczep allogeniczny zgodność tkankowa
odrzucenie przeszczepu Immunosupresja mAb anty-CD3 mAb anty-CD25

3 TRANSPLANTACJA Czyli przeszczepienie tkanki lub organu w obrębie tego samego organizmu lub dwóch różnych Konieczna w przypadku niewydolności nerek, serca, wątroby, uszkodzenia szpiku, wrodzonych niedoborów odporności, niektórych nowotworach

4 Ze względu na różnice genetyczne wyróżniamy przeszczepy:
autologiczny – dawca i biorca to te same osoby izogeniczny – identyczne genetycznie osobniki tego samego gatunku np. bliźnięta monozygotyczne allogeniczny – różne genetycznie osobniki tego samego gatunku ksenogeniczny – osobniki różnych gatunków

5 Przeszczep allogeniczny

6 Zgodność tkankowa MHC / HLA ABO słabe przeciwciała zgodności tkanowej

7 Cząsteczki MHC „Immunobiology” Janeway Fig.13.22

8 MHC I „Immunobiology” Janeway Fig.1.28

9 MHC II „Immunobiology” Janeway Fig.11.29

10 Słabe Ag zgodności tkankowej
„Immunobiology” Janeway Fig.13.23

11 „Immunobiology” Janeway Fig.13.24

12 Prezentacja Ag w odpowiedzi na przeszczep
„Immunobiology” Janeway Fig.13.25

13 Odrzucanie przeszczepu
„Immunobiology” Janeway Fig.13.26

14 Odrzucanie przeszczepu [podział ze względu na czas]
Odrzucenie nadostre - minuty Odrzucenie ostre przyspieszone – 24 godz Odrzucenie ostre – kilka dni Odrzucenie przewlekłe - rok

15 Odrzucenie nadostre Przyczyna to obecność Ab biorcy przeciwko Ag na komórkach dawcy Powstanie kompleksów Ag-Ab na powierzchni śródbłonka – aktywacja odp. immunologicznej Toksyczne działanie wobec śródbłonka Rzadko, bo rutynowo robione są testy cytotoksyczne

16 Odrzucenie ostre przyspieszone
Zmiany morfologiczne obejmują tętnice – martwica przeszczepianego narządu Przyczyna – obecność Ab przeciwko Ag dawcy ale w stężeniu nie wykrywanym przez rutynowe testy cytotoksyczne

17 Odrzucenie ostre Nacieki komórkowe prowadzące do martwicy
Głównie makrofagi, limfocyty T i B, komórki NK Limfocyty T mają wysoką expresje CD25!! Poddaje się leczeniu

18 LIMFOCYTY CD8+ CD95 – CD95L Perforyna i granzymy LIMFOCYTY CD4+ Aktywacja CD8+ Indukcja nadwrażliwości późnej Expresja CD95

19 Limfocyty B – produkcja Ab
aktywują dopełniacz, który niszczy śródbłonek wywołują ADCC aktywują układ krzepnięcia Komórki NK Cytotoksyczne w obecności obcych MHC

20 Cytokiny Aktywacja swoistych limfocytów cytotoksycznych
Bezpośrednie uszkadzanie komórek przeszczepu Aktywacja limfocytów B Powstawanie odczynu zapalnego Hamowanie angiogenezy Wywoływanie nadwrażliwości typu późnego

21 Odrzucenie przewlekłe
Przebudowa naczyń tętniczych średniego kalibru – światło naczynia ulega zwężeniu Miąższ narządu zastępowany tkanką włóknistą Główna przyczyna niepowodzenia transplanatcji – prowadzi do utraty przeszczepionego narządu

22 IMMUNOSUPRESJA

23 Działanie immunosupresyjne przeciwciał
Niespecyficzne eliminowanie limfocytów thymoglobulin, rituximab Modulowanie sygnału od komórek przeszczepu anty-CD3 Blokowanie wiązania z czynnikami wzrostowymi daclizumab [Zenapax®] basiliximab [Simulect®]

24 Przeciwciała poliklonalne - problemy
Powstawanie anty-przeciwciał [40-46%] Reakcje krzyżowe pomiędzy anty-przeciwciałem, a lekiem [ 6%] Leukopenia [20-50%] Gorączka [70%] CMV i inne zakażenia [55%]

25 Przeciwciała monoklonalne
Specyficzne Mniej skutków ubocznych Wszystkie takie same Zbyt specyficzne Krótki czas życia w surowicy - często trzeba podawać kolejne dawki Mogą być rozpoznawane jako obce białka

26 Modyfikacje mAb Chimieryzacja Humanizowanie Cięcie
Mutacja fragmentu Fc

27 „Human Molecular Genetic 2”
Rodent – gryzoń „Human Molecular Genetic 2”

28 mAb używane w praktyce klinicznej
OKT3 Daclizumab Basiliximab

29 OKT3 5 letnie badania w Belgii i USA 315 pacjentów przeszczepy nerki
dwie grupy leczonych CsA + AZA + kortykosteroidy OKT3 + CsA + AZA + kortykosteroidy

30 OKT3 mysie przeciwciało monoklonalne anty – CD3
wiąże się z receptorem TCR limfocytów T skuteki uboczne: uwolnienie dużej ilości cytokin immunogenny gorączka mdłości wysokie ciśnienie immunogenność

31 Terapia anty – IL-2R [Tac]
pierwsze doświadczenia w 1985 zespół pana Kirkmana odkrywa murine mAb przeciwko Tac chimeryczne [Simulect®] i humanizowane mAb [Zenapax®]

32 IL - 2 IL – 2R uwalniana przez Th1
pobudza (głównie) proliferację limfocytów T CD8+ IL – 2R na aktywnych limfocytach T, B i monocytach Istnieją trzy formy: >niefunkcjonalna α >funkcjonalna o pośrednim powinowactwie β i γ >funkcjonalna o dużym powinowactwie α, β i γ

33 IL-2

34 IL – 2R

35 Zenapax® Badania w 17 ośrodkach w USA, Kanadzie i Szwecji
260 pacjentów [124 Zenapax; 126 placebo] Przeszczepy nerek ze zwłok Immunosupresja „triple-therapy” CsA + AZA + kortykosteroidy + Zenapax „double-therapy” CsA + AZA + Zenapax

36 Zenapax® rekombinowane, humanizowane przeciwciało IgG1 anty – Tac
z duża swoistością wiąże się z podjednostką α IL-2R podawanie Zenapax hamuje aktywację limfocytów [przede wszystkim CD8+]

37 dane firmy Roche

38 dane firmy Roche

39 dane firmy Roche

40 Bezpieczeństwo [dane firmy Roche]

41 Dawkowanie Zależy od wieku, masy ciała i rasy
Lek podawany przed transplantacją i po w odstępach dwu tygodniowych

42 Zenapax® nietoksyczny nie obserwowano wzmożonej produkcji cytokin
nie wzrosła liczba przypadków zakażeń nie wzrosła śmiertelność terapia anty-CD25 była dobrze tolerowana

43 Nad czym się pracuje? Humanizowany anty-CD3 anty-CD2 anty-CD80 [B7]
anty-LFA-1 anty-CD154 [CD40L]

44 Informacje zdobyte z: <Immunologia> Jakóbisiak….
<Immunobiology> Janeway…. dr med. Piotr Przybyłowski