Metyloksantyny. Teofilina 1860r Henry Hyde Salter – 2 filiżanki kawy na czczo w leczeniu astmy oskrzelowej 1888 r – odkrycie teofiliny 1931 r – I doniesienie.

Prezentacja na temat: "Metyloksantyny. Teofilina 1860r Henry Hyde Salter – 2 filiżanki kawy na czczo w leczeniu astmy oskrzelowej 1888 r – odkrycie teofiliny 1931 r – I doniesienie."— Zapis prezentacji:

1 Metyloksantyny

2 Teofilina 1860r Henry Hyde Salter – 2 filiżanki kawy na czczo w leczeniu astmy oskrzelowej 1888 r – odkrycie teofiliny 1931 r – I doniesienie o działaniu rozkurczowym na oskrzela 20 lat później dożylne zastosowanie teofiliny w ciężkim napadzie astmy

3 Farmakokinetyka teofiliny(1) Wchłania się z przewodu pokarmowego 90 - 100%(wiek, pokarmy, inne leki) Wiąże się z białkami osocza w 60 - 80% Metabolizowana w wątrobie przez układ cytochromu P450 85 – 90% unieczynniane do pochodnych metylowych Metabolit farmakologicznie czynny to 3 - metyloksantyna

4 Farmakokinetyka teofiliny(2) Przyspieszone wydalanie: (dieta wysokobiałkowa, młody wiek-max. 10 r.ż., aktywacja enz. mikrosomalnych wątroby, leki – barbiturany, fenytoina, karbamazepina, rifampicyna, izoniazyd, terbutalina, omeprazol Palenie tytoniu T½ z 7-9 godz. do 4-5 godz!

5 Farmakokinetyka teofiliny(3) Zwolnione wydalanie: (noworodki i wcześniaki, osoby >60 r.ż., osoby otyłe, dieta wysokowęglowodanowa, leki – cymetydyna, linkomycyna, erytromycyna) U chorych z niewydolnością wątroby(marskość), niewydolnością krążenia, niewyrównanym sercem płucnym konieczność zmniejszenia dawki leku!

6 Farmakokinetyka teofiliny(4) Noworodki Dzieci 1 – 6 lat Dzieci 6 – 16 lat Dorośli niepalący Dorośli palący Niewydolność krążenia, marskość wątroby 30 h 3 h 4 h 7 – 8 h 4 – 5 h 23 -26 h

7 Farmakokinetyka teofiliny(5) U kobiet wzrost poziomu teofiliny w połowie cyklu miesięcznego Teofilina przechodzi z krwi matki do płodu przez łożysko i do mleka!!!

8 Teofilina – mechanizm działania: Hamowanie fosfodiesterazy (PDE) – enzymu rozkładającego cAMP i cGMP do AMP i GMP.rozkład tych subst. gł. cAMP eliminuje zdolność kom. do aktywowania kinaz proteinowych czego efektem jest wydzielanie cytokin i skurcz kom. mięśniowych Prawidłowe lub zwiększone st. cAMP i cGMP powoduje relaksację mm gładkich

9 Efekty hamowania fosfodiesterazy(PDE) Zmniejszenie napięcia mm gładkich Zmniejszenie wydzielania przekażników przez granulocyty kwasochłonne, nasilenie ich apoptozy Zmniejszenie wydzielania histaminy przez kom. tuczne Zmniejszenie wydzielania przekaźników przez makrofagi

10 Mechanizm działania: Antagonizm w stosunku do rec. Adenozyny(A1 i A2) – adenozyna to mediator kurczący oskrzela Blokowanie tych rec. Powoduje dział. niepożądane: pobudzenie OUN, zaburzenia rytmu serca, refluks żolądkowo - przełykowy

11 Mechanizm działania: Hamowanie kanałów wapniowych zależnych od rec. Hamowanie uwalniania wapnia z zapasów wewnątrzkomórkowych poprzez hamowanie przemian inozytolu(PIP2) Zwiększenie uwalniania adrenaliny z rdzenia nadnerczy Hamowanie degranulacji mastocytów

12 Wskazania: Astma oskrzelowa o ciężkim przebiegu gdy kortykosteroidy i beta-2-mimetyki niewystarczające lub lek był wcześniej stosowany przewlekle Astma o łagodnym przebiegu – teofilina ma znaczenie jako lek p/zpalny POCHP OBPS – pobudza ośrodek oddechowy – zmniejsza liczbę bezdechów

13 Zasady stosowania teofiliny Ustalenie wsk. i p/wsk Ocena dotychczasowego leczenia teofiliną Wybór drogi podania i preparatu Ustalenie dawki wstępnej i korelacji z dawki podtrzymującej w zależności od diety, stosowanych leków, chorób towarzyszących Ustalenie konieczności stosowania kontroli leczenia Znajomość objawów niepożądanych, postępowania w przypadku ich wystąpienia i leczenia zatrucia teofiliną W szczególnych sytuacjach jest konieczny pomiar stężenia teofiliny w surowicy(terapia monitorowana)

14 Przeciwskazania: Nie ma bezwzględnych przeciwskazań Lek należy stosować ostrożnie w:  Zaburzeniach rytmu serca  Świeżym zawale serca Kardiomiopatii przerostowej Nadczynności tarczycy Padaczce

15 Kontrola stężenia: Rutynowo nie ma potrzeby Wskazane: ciężka postać astmy, przy stosowaniu dużych dawek, niewystarczającej skuteczności mimo stosowania równocześnie innych leków rozszerzających oskrzela, niewydolności krążenia, marskości wątroby, niewydolności oddychania,objawach zatrucia.

16 Teofilina – działanie w drzewie oskrzelowym: Rozkurcz mięśniówki gładkiej Wzrost transportu śluzowo – rzęskowego Zapobieganie skurczowi powysiłkowemu oskrzeli Hamowanie skurczu oskrzeli wywołanego alergenami, histaminą, adenozyną, metacholiną, zimnym powietrzem Obniża nadciśnienie płucne i zwiększa frakcje wyrzutową prawej komory Poprawia kurczliwość przepony(POCHP) Pobudza ośrodek oddechowy(wcześniaki, barbiturany)

17 Teofilina - inne działania: Podana doraźnie i.v. zmniejsza przepływ mózgowy, ale podawanie przewlekłe zmniejsza tylko o 6 % co nie ma wpływu na funkcjonowanie neuropsychiczne Zaburza strukturę snu: wzrost liczby wybudzeń, krótszy sen, zwiększa się udział fazy I –non- REM

18 Teofilina - inne działania: Przyspieszenie akcji serca ale też skurcze przedwczesne i inne zaburzenia rytmu Spadek ciśnienia w tętnicy płucnej Działanie moczopędne(adenozyna kurczy nn nerkowe) Żołądek: zw. wydzielania i obniżenie pH soku żołądkowego, rozkurcz wpustu – refluks żołądkowo - przełykowy

19 Zatrucie teofiliną: Stężenie terapeutyczne – 10 – 20 μg/ml Dzieci i osoby starsze szczególnie narażone na zatrucie teofiliną Uwaga na preparaty typu SR wchłaniają się nawet kilkanaście godz. – objawy zatrucia mogą być opóźnione nawet o 24 godz.

20 Objawy zatrucia: Nudności, wymioty, biegunka Pobudzenie psychoruchowe, drżenie, wzmożone napięcie mięśniowe Hiperwentylacja Zaburzenia rytmu serca(nad- i komorowe) Spadek ciśnienia krwi Drgawki Hipokaliemia, hiperglikemia, hiperkalcemia, hipofosfatemia, kw. metaboliczna, zasadowica oddechowa

21 Doniesienia o: Otępieniu Psychozach tox. O.z.t rhabdomiolizie

22 Badania: EKG Elektrolity Gazometria Kontrola oddechu Glikemia Mocznik, kreatynina AspAT, ALAT CPK (rhabdomioliza)

23 Postępowanie w zatruciu: Płukanie żołądka we wczesnym okresie zatrucia Podanie węgla aktywowanego co 2 h kilkakrotnie-ciężkie zatrucia Post objawowe: drgawki-Diazepam, wyrównanie zab wodno – elektrolitowych, wymioty – ondansetron,

24 Inne metyloksantyny: Aminofilina Diprofilina Enprofilina Pentoksyfilina

25 Aminofilina: Połączenie teofiliny z etylenodiaminą 20x lepiej rozpuszczalna w wodzie(podawana i.v.) W surowicy krwi to połączenie ulega rozpadowi – działa jak teofilina Dawka aminofiliny= dawka teofiliny/0,8 Etylenodiamina odpowiada za działania niepożądane gł. uczulające

26 Diprofilina: Działanie rozkurczające mm. Gładkie ok. 10x słabsze od teofiliny Większe dawki W czopkach wchłania się nierównomiernie Nie polecana w astmie oskrzelowej

27 Enprofilina: Pochodna ksantyny Nie wywiera działania drgawkotwórczego Nie nasila diurezy Nie nasila wydzielania soku żołądkowego

28 Pentoksyfilina: Stosowana w leczeniu chorób układu krążenia obwodowego Nie rozszerza naczyń krwionośnych Nie wpływa na czynność serca, ciśnienie tętnicze Nie wpływa na obwodowy opór naczyniowy

29 Działanie: Poprawa przepływu krwi w mikrokrążeniu: polepszenie zdolności erytrocytów do odkształcania, ułatwienie przechodzenia przez wąskie naczynia Spadek aktywności antyplazminy Wzrost aktywności plazminogenu Spadek poziomu fibrynogenu Pobudzenie syntezy i uwalniania prostacykliny przez kom śródbłonka –zmniejszenie zdolności płytek do agregacji i adhezji

30 Efekty kliniczne pentoksyfiliny: Ustąpienie bólów kończyn dolnych Wydłużenie dystansu chromania Poprawa przepływu mózgowego przez obszary niedokrwione( nie wywołuje efektu podkradania!)

31 Działania niepożądane: Nudności, zaburzenia żołądkowe Bóle i zawroty głowy Alergiczne odczyny skórne Uderzenia gorąca Bóle zamostkowe Zaburzenia rytmu

32 Pentoksyfilina To jeden z najskuteczniejszych leków stosowanych w niedokrwieniu obwodowym

33 Interakcje z innymi lekami Potęguje działanie leków  Obniżających ciśnienie  Rozszerzających naczynia  P-zakrzepowych  P-cukrzycowych

34 Wskazania Zaburzenia krążenia mózgowego Niedokrwienie kończyn Ch.oczu pochodzenia naczyniowego

35 Pentoksyfilina - preparaty Pentoheksal Polfilin Trental Agapurin Azupental

36 Sildenafil Silny, wybiórczy inhibitor PDE5 – swoistej dla cGMP cGMP jest II przekaźnikiem dla NO i gł. mediatorem relaksacji mm. gładkich i rozszerzenia naczyń prącia Sildenafil wydłuża działanie cGMP poprzez zahamowanie jego rozkładu hydrolitycznego – wydłużenie czasu trwania wzwodu

37 Warunek działania: Wcześniejsze wytworzenie cGMP pod wpływem NO, uwalnianego z zakończeń nitroksynergicznych w ciałach jamistych prącia w odpowiedzi na bodźce seksualne!!!

38 Farmakokinetyka: Dobrze wchłania się z p. pokarmowego(dostępność biologiczna 40%) Metabolizowany w wątrobie i wydalany z kałem (ok.80%) W ok. 13% wydalany z moczem Początek działania po 30 – 60 min. T½ = 3 – 5 h

39 Wskazania: Zaburzenia erekcji

40 Przeciwskazania: Poważne uszkodzenie serca lub wątroby Przebyty niedawno zawał serca lub udar mózgu Niskie ciśnienie tętnicze Ch.n.serca u pacjentów przyjmujących preparaty uwalniające NO np. nitraty, molsydomine, nitroprusydek sodu Dziedziczne degeneracyjne zmiany w siatkówce np. retinitis pigmentosa

41 Zachować ostrożność: Choroby usposabiające do przewlekłej erekcji(białaczka, szpiczak mnogi, niedokrwistośćsierpowatokrwonkowa) Anatomiczne zniekształcenia prącia Choroba wrzodowa Zaburzenia krzepnięcia Nadwrażliwość na którykolwiek ze składników preparatu

42 Działanie niepożądane: Ból i zawroty głowy Zaczerwienienie twarzy Dyspepsja Nieżyt nosa Zaburzenia widzenia Bóle mięśniowe – w przypadku przyjmowania częściej niż raz na dobę Rzadko bolesne i przedłużające się wzwody

43 Preparat nie jest stosowany u kobiet!!!

44 Dawkowanie: 50 mg raz na dobę ok. 60 min. Przed aktywnością seksualną W razie nieskuteczności dawkę można zwiększyć do 100 mg po konsultacji z lekarzem Dawka powyżej 100 mg nie zwiększa skuteczności a może spowodować działania niepożądane!