Genetyka nowotworów.

Prezentacja na temat: "Genetyka nowotworów."— Zapis prezentacji:

1 Genetyka nowotworów

2

3

4

5

6 czynniki środowiskowe i genetyczne
choroba genetyczna dotycząca komórek somatycznych 1/3 osób w populacji nowotwory dziedziczne 5 % częstych nowotworów (rak sutka, rak jelita grubego) predyspozycja genetyczna dla jednego rodzaju nowotworu rodzinny zespół predyspozycji do rozwoju różnych nowotworów

7 proces wieloetapowy - kumulacja mutacji wielu genów komórkowych - klonalna selekcja komórek charakteryzujących się agresywnym wzrostem mutacje trzech klas genów: onkogenów, genów supresorowych i genów naprawczych nowotwór jest następstwem sumowania się skutków mutacji. pierwsza mutacja może być odziedziczona (nowotwory rodzinne), zwykle powstaje w komórkach somatycznych wraz z upływem czasu czas niezbędny do skumulowania skutków mutacji

8 45-letnia kobieta diagnozowana z powodu powiększonej śledziony, L:31 tys, płytki:650 tys, szpik bogatokomórkowy w badaniu cytogenetycznym w wielu komórkach szpiku obecny tzw. chromosom Philadelphia (95% osób) der(22)t(9;22)(q34;q11.2) rozpoznanie: przewlekła białaczka szpikowa klonalny rozrost komórek układu hematopoetycznego szpiku nadmierna ekspresja onkogenu BCR-ABL ABL (protoonkogen Abelson) kodujący kinazę tyrozynową (9q34-udział w cyklu komórkowym i przekazywaniu sygnałów) BCR (gen regionu breakpoint cluster) koduje fosfoproteinę (22q11)

9 Protoonkogeny RET kinaza tyrozynowa mutacje MEN2a i b
punktowe rak brodawczakowaty tarczycy MYC cz. transkrypcyjny translokacje chłoniak reguluje cykl i amplifikacje Burkitta aktywność telomerazy mutacje - cz.transkrypcyjny mutacje polipowatość jelita katenina grubego BCL2 hamuje apoptozę translokacje chłoniaki ABL reguluje cykl translokacje CML MDM2 inaktywacja p53 amplifikacja mięsaki kości, tk.miękkich K-RAS przekazywanie mutacje 60-80% raków trzustki N-RAS sygnału % różnych guzów H-RAS

10 2-letni chłopiec: zez zbieżny prawego oka, leukokoria (biały refleks źrenicy), w badaniu okulistycznym pojedynczy guz w obrębie siatkówki. Retinoblastoma guz embionalny 1/18-30 tys. gen RB1 gen supresorowy guzów białko Rb -reguluje procesy proliferacji komórek w czasie cyklu komórkowego Teoria dwóch uderzeń („two hits”) 40% mutacja germinalna (ale tylko 10% ma wywiad) nosiciele ryzyko innych nowotworów: kostniako-mięsaki, mięsaki tkanek miękkich, czerniaki postać obustronna, wieloogniskowa (30%) objawy w 1 r.ż.

11 Postać jednostronna (70%) objawy 24-30 m.ż. 30% ma mutację germinalną
pacjenci z postacią wrodzona wymagają opieki do 7 r.ż badania molekularne: ocena mutacji w tkance guza, poszukiwanie tych mutacji we krwi pacjenta osoba z postacią obustronną 50% szans na przekazanie genu potomstwu, rozwoju choroby 45% (bo bardzo duże ryzyko mutacji somatycznej) osoba z postacią jednostronną ryzyko 7-15% (może mieć mutację) 90% dzieci z retinoblastoma to pierwsze osoby w rodzinie !! Badać rodziców okulistycznie.

12 27-letnia kobieta zgłasza się do poradni genetycznej, rozpoznano u niej raka sutka, zarówno jej matka jak i dwie ciotki ze strony matki i dziadek ze strony matki mieli raka sutka. Wykonano badania w kierunku mutacji BRCA1 i BRCA2. Jest nosicielka mutacji BRCA2. Po wykonaniu badań u członków rodziny, jedna kobieta zdecydowała się na profilaktyczna mastektomię jedna na usuniecie jajników. Mutacje tych dwóch genów w 70-80% rodzinnych raków sutka BRCA1 i BRCA2 kodują białka jądrowe utrzymujące integralność genomu poprzez regulację naprawy DNA i cyklu komórkowego.

13 Geny supresorowe, tworzenie guza według teorii „dwóch uderzeń”, somatyczna utrata drugiego allelu.
BRCA1 i BRCA2 predysponują do raka sutka i jajnika BRCA1 - rak prostaty, jelita grubego BRCA2 - rak prostaty, trzustki, dróg żółciowych, pęcherzyka żółciowego i raka sutka u mężczyzn ryzyko odziedziczenia 50% ale niekompletna penetracja i różna ekspresja nie można przewidzieć wieku wystąpienia brak odziedziczonej mutacji nie przesądza o mniejszej predyspozycji, krewni I stopnia mogą mieć wspólne geny o mniejszej penetracji

14 Kumulacyjne ryzyko w wieku 70 lat (%)
rak sutka jajnika prostaty BRCA BRCA populacja Empiryczne ryzyko rozwoju raka sutka populacyjne 1/ % krewna I >55r.ż. 1/8 12% krewna I <55 r.ż. 1/6 18% krewna I <45 r.ż. 1/3 30% krewna I z obustr. 1/2 50%

15 Rak sutka profilaktyka
Gdy ryzyko 2x populacyjne (1/6): co roku badanie przedmiotowe mammografia od 35 r.ż. co roku do 50 r.ż potem co 18 m-cy biopsja cienkoigłowa badani nad tamoxifenem (antyestrogen) usunięcie jajników u nosicieli BRCA1 zabezpiecza przede rakiem jajnika i zmniejsza ryzyko raka sutka o 50% mastektomia (ryzyko 1/4) ??

16 50% mieszkańców krajów zachodnich do 70r. ż
50% mieszkańców krajów zachodnich do 70r.ż. będzie mieć guza jelita grubego z tego 10% rozwinie się rak. 35-letni pacjent po całkowitej kolektomii skierowany do poradni genetycznej ( w badaniu mnogie polipy, hist-pat polipowatość jelita grubego), w badaniu dna oka ma wrodzony przerost nabłonka barwnikowego siatkówki. Wielu krewnych zmarło z powodu raka jelita grubego. Wykryto mutacje genu APC. FAP (rodzinna polipowatość jelita grubego, APC) 2-3/10 tys stanowi 1% raków jelita grubego 15% raków jelita grubego ma charakter rodzinny mutacje APC stwierdza się w 80% guzów sporadycznych Apc reguluje transkrypcję, adhezje komórkową, migracje komórek, apoptozę i proliferację.

17 Proces rozwoju raka jelita grubego proces wieloetapowy.
Poza mutacja genu APC dodatkowo aktywacja onkogenów K-ras, N-ras, inaktywacja supresora na 18q, inaktywacja p53 itd. W trakcie gromadzenia mutacji -komórki nabywają cech inwazyjnych FAP - -setki polipów w jelicie grubym pomiędzy 7-40 r.ż. penetracja 7% do 21r.ż., 87% do 45 r.ż., 93% do 50 r.ż. CHRPE (congenital hypertrophy of retinal pigment epithelium) niepełna choć prawie całkowita penetracja

18 20-30% pacjentów to nowe mutacje, różna ekspresja u członków rodzin, nie można przewidzieć nasilenia zmian czy wystąpienia choroby Profilaktyka sigmoidoskopia co 1-2 lata od r.ż. Zespoły alleliczne: zespół Gardnera: kostniaki żuchwy, torbiele naskókowe zespół Turcota: pierwotne guzy mózgu

19 Geny supresorowe p53 cz.transkrypcyjny zespół Li-Fraumeni, większość
cykl komórkowy guzów sporadycznych apoptozę Rb kontrola przejścia retinoblastoma, guzy do fazy S sporadyczne VHL hamuje czynnik wzrostu zespól von Hippel-Lindau środbłonka naczyń (liczne hemangioma) WT1 czynnik transkrypcyjny dziedziczny nefroblastoma wpływ na ekspresję p53 guz Wilmsa NF1 inaktywuje aktywną neurofibromatoza typ1 postać onkogenu RAS BRCA1 SMAD4 czynnik transkrypcyjny guzy sporadyczne, młodzieńcza polipowatość jelita

20 38 -letnia kobieta skierowana do poradni genetycznej z powodu wywiadu rodzinnego: ojciec, brat, wielu krewnych II miało raka jelita grubego a siostra i ciotka dodatkowo raka endometrium. Wywiad sugeruje HNPCC (hereditary nonpolyposis colon cancer) niepolipowaty rak jelita grubego w badaniu guza u osoby chorej poszukuje się zjawiska niestabilności powtórzeń mikrosatelitarnych potem mutacji w genach naprawczych HNPCC mutacje w genach naprawczych 2-5/1000 3-8% wszystkich raków jelita grubego geny naprawcze: MSH2,MSH6, MLH1, MLH3, PMS1,PMS2 (homologi genów mutatorowych u E. Coli) geny naprawcze błędnie sparowanych zasad

21 Błędy w syntezie prowadzą do deformacji podwójnej helisy DNA co przyciąga białka kodowane przez geny mutatorowe a takie kompleksy przyciągają inne enzymy służące do naprawy HNPCC 80% penetracji, średni wiek <50 r.ż. brak polipów, podejrzenie tylko na podstawie wywiadu inne nowotwory w rodzinach: rak żołądka, jelita cienkiego, trzustki, nerki, endometrium, jajnika nie ma ryzyka raka sutka czy płuc profilaktyka kolonoskopia od 25 r.ż., kolektomia ryzyko przekazania genu 50%, rozwoju choroby 45% niekompletna penetracja, zróżnicowana ekspresja nie można przewidzieć ani wieku wystąpienia ani nasilenia objawów

22 Wywiad: wykluczenie FAP 3 członków rodziny z taka samą diagnozą jeden jest krewnym I dwóch pozostałych choroba w co najmniej dwóch pokoleniach przynajmniej u jednej osoby diagnoza <50 r.ż. Rozróżnia się Lynch 1- nowotwory jelita grubego Lynch 2- dodatkowo inne nowotwory

23 Inne defekty naprawy DNA
Ataksja teleangiektazja: defekt zahamowania komórki po uszkodzeniu DNA: uszkodzenie móżdżku, upośledzenie odporności, wrażliwość na promieniowanie, niestabilność chromosomów, predyspozycja do białaczek i chłoniaków Zespól Blooma: niedobór helikazy uczestniczącej w replikacji DNA: niski wzrost, wrażliwość na światło, upośledzenie odporności, niestabilność chromosomów, predyspozycja do nowotworów Xeroderma pigmentosum: upośledzona naprawa DNA: nadwrażliwośc na światło słoneczne, plamy piegowate na skórze, czerniaki

24 Cechy sugerujące dziedziczną predyspozycję do nowotworów
Wielu krewnych I lub II stopnia z powszechnymi nowotworami wielu krewnych z tzw. pokrewnymi nowotworami: sutka i jajnika, jelita grubego i endometrium dwóch członków z takim samym rzadkim nowotworem nietypowy bardzo wczesny wiek wystąpienia obustronny nowotwór nawrót nowotworu nowotwór dotyczący dwóch różnych narządów u tej samej osoby