Leki stosowane w cukrzycy

Prezentacja na temat: "Leki stosowane w cukrzycy"— Zapis prezentacji:

1 Leki stosowane w cukrzycy
Maciej Niewada

2

3 Cukrzyca: Typ 1: Brak insuliny wydzielanej przez komórki beta wysp trzustkowych Typ 2: insulinooporność nieautoimmunologiczna dysfunkcja komórek beta powodująca pogarszanie się tolerancji węglowodanów od nieprawidłowej do cukrzycy jawnej nieadekwatnie zwiększone wątrobowe wytwarzanie glukozy.

4

5

6

7 Podział leków hipoglikemizujących
Leki zmniejszające wytwarzanie glukozy i/lub powodujące jej zużycie: pochodne biguanidu (metformina, fenformina) Tiazolidynediony = glitazony (troglitazon, pioglitazon, rozyglitazon) Leki pobudzające wydzielanie insuliny: Pochodne sulfonylomocznika (PSM) Analogi PSM – pochodne metyglinidu (repaglinid, nateglinid) Leki hamujące hydrolizę węglowodanów złożonych – inhibitory -glukozydazy (akarboza, miglitol)

8 Pochodne sulfunylomocznika (PSM)
Leki pierwszego rzutu wg ADA, ale nie koniecznie wg Europejskiej Grupy WHO Budowa: R1S02-NH-CO-NH-R2 R1 i R2 – decydują o sile i czasie działania hipoglikemizującego: proste – PSM I GENERACJI długie i skomplikowane – PSM II i III GENERACJI

9 Mechanizm działania PSM
zamykają kanały potasowe zależne od ATP (KATP): Większość leków wiąże się z podjednostką 140 kDa Glimepiryd (III GEN) – z podjednostką 65 kDa Zamknięcie KATP  depolaryzacja  napływ jonów Ca2+  uwolnienie insuliny

10

11 Kanały KATP 2 podjednostki:
Podjednostka KIR6.2 tworzy selektywne dla jonów K+ światło kanału ATP po połączeniu z tą podjednostką powoduje zamknięcie kanału Podjednostka SUR jest jednostką regulacyjną i receptorem dla PSM: jest tkankowo specyficzna: SUR2A – komórki beta wysp trzustkowych i podwzgórza SUR2B – niektóre mięśnie gładkie SUR1 i SUR2B - mózg

12 ważne u chorych ze współistniejącą CHNS
Poszczególne PSM różnią się selektywnością i stopniem odwracalności wiązania z SUR ważne u chorych ze współistniejącą CHNS

13 Preconditioning Hamowanie kanału K+ i wypływu jonu z komórki:
Blokowanie rozkurczowego działania K na naczynia Działanie proarytmogenne Glimepiryd – krótko działa na KATP Glibenklamid – długotrwałe hamowanie kanału w kardiomiocytach

14 Inne mechanizmy działania PSM
Niektóre (III gen) zmniejszają insulinooporność Nasilają aktywność GLUT 4 Pobudzanie glikogegenogenezy Hamowanie agregacji płytek krwi Zwiększenie wytwarzania prostacykliny i aktywatora plazminogenu Wpływ na komórki śródbłonka: Zmiatacz wolnych rodników Pobudzanie syntazy NO

15 30 min przed śniadaniem i obiadem
I GENERACJA PSM: 40-60% wiązanie z białkami krwi II i III GENERACJA PSM: 99% wiązanie z białkami krwi Silniej i dłużej działają hipoglikemizującą Wyjątek glikwidon – 3 razy na dobę Dawkowanie: Z reguły 2 razy na dobę 30 min przed śniadaniem i obiadem

16 PSM – farmakokinetyka:
Wydalane przez nerki – wyjątki: Glikwidon – z kałem i żółcią Glibenklamid – z kałem

17 Działania niepożądane
Hipoglikemia: szczególnie po długo i silnie działających PSM (chlorpropamid, glibenklamid) podać glukozę, a nie glukagon, który może zwiększyć uwalnianie endogennej insuliny Przyrost masy ciała – nasilenie insulinooporności Reakcje alergiczne: skórne, hematologiczne Niewydolnośc nerek

18 Interakcje: NLPZ – niesteroidowe leki przeciwzapalne
Leki przeciwkrzepliwe Beta-adrenolityki Inhibitory MAO Antybiotyki Alkohol

19 PSM I GENERACJA raz na dobę Coraz rzadziej stosowane
Tylko w niewielkiej hiperglikemii raz na dobę

20 PSM II GENERACJA Silniej hipoglikemizująco

21

22 Szczególne postaci farmacetuyczne
MR – modified release GITS (gastrointestinal therapeutic system) – powłoka z fosforanu celulozy, równomierne uwalnianie substancji czynnej Dawkowanie raz na dobę - większy compliance Mniejsze ryzyko hipoglikemii

23 PSM III GENERACJI Krótko oddziałuje na KATP
Nie zaburza zjawiska hartowania mięśnia sercowego niedokrwieniem (preconditioning) Dawkowanie – raz na dobę

24

25 Pochodne metyglinidu Nie mają grupy sulfonylomocznikowej Dwa leki:
Repaglinid Natyglinid

26 Mechanizm działania Repaglinidu
Hamuje KATP tylko w innym miejscu niż PSM Szybko i krótko działa (T0,5=4-6h) – podawanie 3 razy dziennie przed każdym posiłkiem: =lek kontroluje poposiłkowe przyrosty glikemii „One meal - one dose, no meal – no dose” 98% z białkami krwi Metabolizowany w całości w wątrobie Dobrze kojarzy się z metforminą

27 Działania niepożądane repaglinidu
Zaburzenia widzenia Z p.p. Przejściowe wzrost aktywność transaminaz wątrobowych Hipoglikemia – rzadko i raczej łagodna

28 Pochodne biguanidu Fenformina (kwasica mleczanowa), buformina, metformina

29 Machanizm antyhiperglikemicznego działania metforminy (nie działa hipoglikemizująco)
hamowanie (opóźnianie) jelitowego wchłaniania glukozy, innych heksoz (mniejsze znaczenie), aminokwasów, wit.B12, kwasu foliowego i kwasów żółciowych zmniejszenie wątrobowej produkcji glukozy (hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy oraz oddawania glukozy do krwi) zwiększenie tkankowego zużycia glukozy – zmniejszenie insulinooporności poprzez działanie receptorowe (pobudzanie aktywności i zwiększanie powinowactwa receptorów insulinowych) i pozareceptorowe (aktywacja przenośników glukozy z przestrzeni wewnątrzkomórkowej do błony komórkowej GLUT-4 i GLUT-1) potencjalizację wewnątrzkomórkowego działania insuliny (szczególnie hiperinsulinemii poposiłkowej)

30 Inne mechanizmy działania metforminy
Hamowanie lipogenezy i pobudzanie lipolizy w tkance tłuszczowej: Zmniejszenie TCHO, TRIR, VLDL i LDL i podwyższenie HDL Redukcja masy ciała Nasilenie fibrynolizy (hamowanie PAI-1 i pobudzanie tPA) Redukcja ciśnienia tętniczego Dlatego dobry lek w zespole metabolicznym

31 Działania niepożądane metforminy
Z p.p. Niedokrwistość niedoborowa z braku Vitaminy B12 lub kwasu foliowego Kwasica mleczanowa - alkoholicy

32 Akarboza Hamuje alfa-glukozydazy, zwłaszcza: Bez wpływu na laktazę
Maltazę Sacharazę Bez wpływu na laktazę Nie zaburza wchłaniania glukozy i fruktozy oraz tłuszczów i białek

33 Akarboza Praktycznie nie wchłania się z p.p. Nie powoduje hipoglikemii
Może być stosowana w cukrzycy typu 1 i 2 w skojarzeniu (groźba hipoglikemii) lub monoterapii Dawkowanie 3 razy dziennie

34 Tiazolidinediony PPAR – receptory aktywowanego proliferatora peroksyzomu - ,  i  Pobudzanie lipogenezy Hamowanie glukoneogenezy Agoniści receptora PPAR Troglitazon – wycofany – hepatotoksyczność!!! Pioglitazon Rozyglitazon

35 Efekty działania Zmniejszenie insulinooporności poprzez:
Poprawa utylizacji glukozy w mięśniach i tkance tłuszczowej Hamowanie glukoneogenezy w wątrobie Zmniejszają zapotrzebowanie na insulinę – często kojarzone Poprawiają gospodarkę lipidową: Zmniejszenie TRIR i wolnych kwasów tłuszczowych Zwiększenie HDL

36 Działania niepożądane
Obrzęki Anemia Uszkodzenie komórki wątrobowej – rzadko piorunujące Rzadko hipoglikemia – raczej w czasie leczenia skojarzonego

37 Thiazolidinediony Benefits Risks Improved glycemic control
   Lower insulin resistance/insulin levels    Increased HDL levels    Lower triglyceride levels    Fat redistribution/decreased visceral fat    Lower blood pressure    Decreased microalbuminuria    Improved pancreatic   -cell function    Improved endothelial function    Lower PAI-1 levels    Lower fibrinogen levels    Induction of ovulation in PCOS    Less bone turnover    Treatment for neoplasms Risks    Hepatotoxicity/potential for liver failure    Increased LDL levels    Weight gain/increased total body fat    Edema/fluid retention    Pulmonary edema    Increased Lp(a) lipoprotein levels    Bone marrow toxicity*    Cardiac toxicity*    Induction of neoplasms*

38

39 Cukrzyca typu 2 i statyny (HPS)

40

41

42

43

44 Zasady leczenia skojarzonego
Nie łączyć leków o podobnym mechanizmie działania 2, góra 3 leki, ale wtedy insulina jest bardziej cost-effective Najczęściej kojarzy się PSM z pochodnymi biguanidu lub akarbozy

45

46 Wskazania do insulinoterapii:
Cukrzyca typu 1 Cukrzyca typu 2: złe okresowe wyrównanie glikemii Ciężkie infekcje wirusowe i bakteryjne Zabiegi operacyjne Ciąża Niewydolność głównych narządów Nietolerancja doustnych leków hipoglikemizujących Świeży zawał serca Postępujące chudnięcie Bolesna neuropatia Szybki postęp powikłań naczyniowych

47 Insuliny: Pochodzenie: Długość działania Analogi insulinowe:
Ludzka Wołowa Wieprzowa Długość działania Analogi insulinowe: Szybko i krótko Insulina bezszczytowa Długo i równomiernie Insulina wziewna Insuliny hepatoselektywne

48 Insuliny o pośrednim czasie działania Obecnie używane są dwa najważniejsze preparaty insuliny: (i) NPH (Neutral Protamin Hagedorn) lub inaczej insuliny izofanowe, oraz (i) krystaliczne insuliny związane z octanem cynku (insuliny lente).

49 Analogi insulinowe krótkodziałające
Insulina LISPRO Insulina ASPART Analogi insulinowe długodziałające Glarginina

50 Insulina LISPRO W pozycji 28 łańcucha beta Lis zamiast Pro, a w pozycji 29 Pro zamiast Lis Nie tworzy polimerów w roztworze - działa szybko po 5-15 min

51 Insulina AspArt (NovoRapid)
W pozycji 28 łańcucha beta kwas asparginowy zamiast Pro Nie polimeryzuje – działa szybko; maks. Stężenie po min

52 Glargina (Lantus) W pozycji 21 łańcucha A glicyna zamiast asparaginy oraz 2 argininy są dołączone do C-końcowego łańcucha beta Po sc. tworzą się mikrostrąty – stałe stężenie insuliny przez 24 godziny Podana raz na dobę z porównaniu z NPH: Podobny spadek HbA1c Znamiennie bardziej obniża stężenie glukozy na czczo Zmniejsza ryzyko hipoglikemii nocnej

53 Glargina

54

55

56 Drogi podania SC IM IV – insulinę o krótkim okresie działania podaje się jedynie IV. W śpiączce hiperglikemicznej PENY vs STRZYKAWKI POMPY INSULINOWE 30 min przed posiłkiem – analogi 5 min

57 Modele insulinoterapii
Model konwencjonalny – przed śniadaniem i kolacją mieszanka insuliny o krótkim i pośrednim czasie działania Intensyfikowana insulinoterapia – jw. + wstrzyknięcie krótkodziałającej insuliny przed obiadem Intensywna inulinoterapia

58 Leczenie intensywne Więcej wstrzyknięć – lepsza kontrola glikemii:
2 wstzyknięcia insuliny o pośrednim okresie działania + 3 wstrzyknięcia insuliny krótkodziałającej 40% insulina o długim lub średniodługim czasie działania, natoamist 60% insulina krótkodziałająca

59 Istnieją 4 możliwości insulinoterapii:
a) jedno lub dwa (rano i przed snem) wstrzyknięcia insuliny jednoszczytowej o pośrednio długim działaniu b) jedno lub dwa wstrzyknięcia insuliny dwuszczytowej (mieszanki) o pośrednio długim działaniu c) wstrzyknięcie insuliny szybko lub krótko działającej przed głównymi posiłkami. d) jedno wstrzyknięcie insuliny dwuszczytowej (rano), przed kolacją wstrzyknięcie insuliny krótko działającej i przed snem insuliny o przedłużonym działaniu.

60

61 Insulina – działania niepożądane
Hipoglikemia W miejscach wstrzyknięć - lipodystrofia Oporność na insulinę Działanie mitogenne

62 HIPOGLIKEMIA