Przegląd ostatnich 10 lat w leczeniu szpiczaka mnogiego

Prezentacja na temat: "Przegląd ostatnich 10 lat w leczeniu szpiczaka mnogiego"— Zapis prezentacji:

1 Przegląd ostatnich 10 lat w leczeniu szpiczaka mnogiego
Prof. dr hab. med. Aleksander B. Skotnicki

2

3 Dom dr Henry Bence Jones‘a mieszczący się w Londynie przy ulicy Brook Street 84. [Kyle, R.A. (1996) History of multiple myeloma. In: Neoplastic Diseases of the Blood (ed. by P.W. Wiernik, G.P. Canellos, J.P. Dutcher & R.A. Kyle), 3rd edn, 411–422. Churchill Livingstone, New York. ] DR Henry Bence Jones. [Snapper, I. & Kahn, A. (1971) Myelomatosis: Fundamentals and Clinical Features. University Park Press, Baltimore.

4 1873 r. Rustizky wprowadził pojecie „szpiczak mnogi” celem nazwania obecności w kościach licznych zmian patologicznych złożonych z komórek plazmatycznych. 1889 r. Otto Kahler opublikował szczegółowy opis kliniczny szpiczaka mnogiego, nazywanego później „chorobą Kahlera”. 1890 r. Raymon Cayal dostarczył pierwszego dokładnego mikroskopowego opisu komórek plazmatycznych.

5 . 1900 r. Wright odkrył, iż komórki szpiczaka mnogiego to komórki plazmatyczne. 1903 r. Weber zauważył, iż choroba szpiczakową kości (osteolizę) można uwidocznić na zdjęciu rentgenowskim. 1909 r. Weber zasugerował, że komórki plazmatyczne obecne w szpiku kostnym w istocie powodują zniszczenie kości.

6 Komórki plazmatyczne drewniany ryt wykonany przez Dalrymple w 1846 roku.
Otto Kahler – zdjęcie dzięki uprzejmości prof. Heinza Ludwiga z Wiednia

7 Polskie Archiwum Nauk Biologicznych i Lekarskich,1906, 3, 181-192

8 Prof. Antoni Gluziński, 1856-1935

9 ,

10 Polska: piśmiennictwo o białaczce plazmocytowej
Antoni Gluziński, Maurycy Reichenstein „Myeloma i leukaemia plasmocellularis” Polskie Archiwum Narodowe Biol. i Lek , Wien. Klin. Wschr, 1906, 19, Romuald Wiesław Gutt, Andrzej Niemkiewicz „Przypadek siatkowicy plazmokomórkowej” Przeg.Lek, 1954, 10, Zygmunt Hanicki „Przypadek białaczki plazmokomórkowej” Przeg. Lek. 1954, 10, Maria Kraj i zespół „Białaczka plazmocytowa – opis 13 przyp.” Nowotwory, 1982, 32, Ryszard Pogłód i zespół „Plasma cell leukemia – analysis at 30 cases” Materia Medica Polonia, 1998, 31, 3-20

11 1956 r. Korngold i Lipari zauważyli, że białka Bence’a-Jonesa (BJ) w moczu są pokrewne nieprawidłowym białkom surowicy. Na ich cześć białka Bence’a-Jonesa nazwano Kappa(κ) i Lambda (λ). 1958 r. Odkrycie sarkolizyny w dzisiejszej Rosji, ówczesnym Związku Socjalistycznych Republik Radzieckich; to z tej substancji wywodzi się lek o nazwie melfalan (Alkeran). Po raz pierwszy możliwe stało się prawdziwe leczenie szpiczaka mnogiego.

12 Szpiczak mnogi MM Klinika Neurologii Klinika Okulistyki

13 Klasyfikacja WHO chłoniaków złośliwych
Nowotwory z kom. B (85–90%) Kom. prekursorowa: B-LBL/ALL Postacie obwodowe: B-CLL/PLL Chłoniak limfoplazmacytoidalny Chłoniak kom płaszcza Chłoniak folikularny Chłoniak strefy brzeżnej Białaczka włochatokomórkowa Szpiczak mnogi Rozlany chłoniak olbrzymiokomórkowy Chłoniak Burkitta Chłoniak Hodgkina: Klasyczny chłoniak Hodgkina Nodular paragranuloma Nowotwory z kom. T (10–15%) Kom. prekursorowa: T-LBL/ALL Postacie obwodowe: T-PLL Białaczka z duzych granulocytów Postać skórna chłoniak, Zes. Sezaryego MF/Sezary Nieokreślony chłoniak obwodowy typu T Chłoniak angioimmunoblastyczny Chłoniak angiocentryczny Postać jelitowa chłoniaka typu T Postać podskórna - panniculitis-like Chłoniak typu T Gamma-delta Białaczka/chłoniak typu T osób dorosłych Anaplastyczny chłoniak olbrzymiokomórkowy

14 Typowe objawy szpiczaka
Szpiczak mnogi stanowi 1 - 2% wszystkich nowotworów złośliwych i około % nowotworów hematologicznych

15 Typowe zmiany osteolityczne w MM

16 Nowe kliniczne kryteria w MM*
NAZWA DEFINICJA MGUS (Monoclonal Gammapathy of Unknown Significance - Gammapatia monoklonalna o nieznanym znaczeniu) – bez zmian klinicznych białko monoklonalne (+) stabilne stężenie białka monoklonalnego (+) brak objawów klinicznych (-) SZPICZAK BEZOBJAWOWY (Smoldering Myeloma – tlący się) - łagodne objawy kliniczne, wzrost stężenia białka monoklonalnego i/lub wczesna bezobjawowa choroba kości (+) SZPICZAK MNOGI (Multiple Myeloma) - pełnoobjawowy kliniczne narastające stężenie białka monoklonalnego (+) jedna lub więcej dysfunkcji narządowychx (+) (X) Dysfunkcja narządowa klasyfikowana jako „CRAB” C – podniesione stężenia wapnia w surowicy > 10 mg/dl R – dysfunkcja nerek – kreatynina > 2 mg/dl A – niedokrwistość – Hb < 10 g/dl B – choroba kości – osteoliza lub osteoporoza * British J. Haemat. 2003; 121:

17 Niekorzystne czynniki rokownicze w szpiczaku mnogim
Ogólne: Wiek> 65 rż III stadium kliniczne Zły stan ogólny przed leczeniem Niewydolność nerek Klasa IgA łańcucha ciężkiego Łańcuch lekki lambda Biochemiczne: beta2 – mikroglobulina > 5,5 mg/dl zwiększona aktywność LDH w surowicy podwyższone stężenie IL-6 w surowicy podwyższone stężenie CRP w surowicy podwyższone stężenie rozpuszczalnej formy CD56 w surowicy (sCD56) formy syndecanu-1 w surowicy Genetyczne: delecja 13q delecja 17p hipodiploidia DNA zwiększona ekspresja onkogenu H-ras mutacja onkogenu N/K-ras Immunologiczne: mała ekspresja CD49e(VLA-5), CD11a(LFA-1) na powierzchni plazmocytów duża ekspresja CD40 i CD28 na powierzchni plazmocytów ekspresja CD20 na powierzchni plazmocytów (?) Histologiczne: Plazmoblastyczny i niedojrzały typ rozrostu Zajęcie szpiku kostnego w postaci litego nacieku

18 Kryteria diagnostyczne
Kryteria duże Kryteria małe Obecność plazmocytów w biopsji tkankowej Plazmocyty w szpiku >20% Białko monoklonalne: IgG w surowicy >3500 mg/dl IgA w surowicy >2000 mg/dl Łańcuchy lekkie w moczu >1000 mg/24h Plazmocyty w szpiku 10-30% Białko w surowicy w mniejszym stężeniu Ogniska osteolityczne w kościach IgG <600 mg/dl, IgA <100 mg/dl, IgM <50 mg/dl Rozpoznanie kryterium duże + 1 kryterium małe - 3 kryteria małe, w tym 1+2

19 Komórka szpiczaka Organiczny prekursor limfoidalny μ IgM IgD
Komórka pro-B Komórka pre-B Niedojrzała komórka B Komórka nieuwrażliwiona B Stymulacja antygenowa Środek pęcherzyka węzła chłonnego Plazmoblast Długożyjąca komórka plazmatyczna (komórka pamięci B) Krótkożyjąca komórka plazmatyczna (niskie powinowactwo do IgM)

20 Adhesion Molecules and Growth Factors in Multiple Myeloma
Osteoclast TNF VEGF IL-6 Plasma cells ICAM-1 VCAM-1 Bone marrow blood vessels VEGF bFGF

21 Disease Phases M Protein g/dL Asymptomatic Symptomatic
Refractory relapse Active Myeloma Relapse MGUS or Smouldering Myeloma Plateau remission Therapy IIII IIII IIII

22

23 Klasyfikacja „Cytogenetyczna” MM
Cytogenetyka Częstość del13 Prognoza Odpowiedź Thal Bortezomib hyperdiploidia 45% - Bardzo dobra ++ + t(11;14) t(6;14) 20% Dobra t(14;16) t(14;20) 10% Zła t(4;14) 15% +++

24 Zmieniające się opcje terapeutyczne u chorych z de novo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim
Wyleczenie? Choroba przewlekła coraz dłuższe przeżycia Nowe leki: HDAC inhibitors (Tubacin, Vorinostat), hsp-90 inhibitors, VEGF inhibitors, p38 MAPK inhibitors, Akt inhibitor (Perifostine), mTOR inhibitor (Rapamycin) oraz inne VELCADE = Bortezomib Revlimid = Lenalidomide BISPH = Bisfosfoniany THAL = Thalidomide SCT = Stem cell transplantation HDC = High-dose chemo VAD = Vincristine, doxorubicin, dexamethasone RAD = Radioterapia MP = Melphalan + prednisone Nowe leki VELCADE VELCADE Revlimid Revlimid THAL THAL THAL THAL THAL Paliacja BISPH BISPH BISPH BISPH BISPH Mini- allo Mini- allo Mini- allo allo VAD HDC SCT SCT SCT SCT HDC HDC HDC VAD VAD VAD sterydy MP RAD sterydy MP RAD sterydy MP RAD sterydy MP RAD sterydy RAD MP 1950–60 1970–80 1990 2000 2010?

25 Terapia szpiczaka mnogiego
MP r. VAD r. VMBCP oraz wiele innych schematów terapeutycznych auto-PBSCT – randomizowne badanie grupy francuskiej (IFM) wykazujące wyższość wysoko-dozowanej chemioterapii nad standardową terapią

26 OPCJE TERAPEUTYCZNE Chemioterapia + sterydy Wysokie dawki dexametazonu
VAD, peg. liposomal doxorubicin Thalidomide, lenalidomide Bortezomib ASCT AlloSCT

27 Terapia szpiczaka mnogiego
Thalidomide (thalidomide) Velcade (bortezomib) Revlimid (lenalidomide) ODPOWIEDŹ PO ZASTOSOWANIU POWYŻSZYCH LEKÓW up front WYNOSI ≥ 85% Przeżycie długoletnie nie wiadomo ile lat ???

28 Potencjalne cele w terapii anty-szpiczakowej: komórka MM oraz stroma

29 mSMART : Klasyfikacja aktywnego MM
Wysokie ryzyko (25%) Standardowe ryzyko (75%)** FISH Del 17p- t(4;14) t(14;16) del 13 Hypodiploidia PCLI >3% Wszystkie inne, włączając: Hyperdiploidia t(11;14) t(6;14) **Niskie ryzyko gdy b-2 microglobulina > 5.5 (bez niewydolności nerek) lub LDH > powyżej normy i może to być też wysokie ryzyko.

30 Rekomendacje mSMART wg Mayo Clinic zaproponowane podczas ASH w XII 2006 r.
Gdy jest możliowość przeszczepu Lenalidomide - Niskie dawki Dex 4 cykle* Wysokie ryzyko Standardowe ryzyko Cykle zawierające bortezomib (np., MPV, VTD, etc) celem maksymalnej odpowiedzi** Jeśli brak CR, rozważyć Thal-Pred celem max. odpowiedzi Transplantacja*** (Drugi przeszczep, jeśli brak CR lub VGPR po pierwszym) Obserwacja Kolekcja komórek macierzystych **Potencjelnie jest możliwość wykonania allo-PBSCT u wyselekcjonowanej grupy chorych ***Jeśli przeszczep odroczony należy kontynuować leczenie indukujące celem max. odpowiedzi *Jeśli brak odpowiedzi po 2 cyklach rozważyć schematy zawierające bortezomib.

31 Rekomendacje mSMART wg Mayo Clinic zaproponowane podczas ASH w XII 2006 r.

32 … for ubiquitin mediated protein degradation.
Nobel prize - biochemistry … for ubiquitin mediated protein degradation.                                                                                                 Aaron Ciechanover a Avram Hershko Technion, Israel Institute of Technology, Haifa, Irwin Rose University ofCalifornia, Irvine,

33 Izrael: Aaron Ciechanover, Avram Hershko
NAGRODA NOBLA w dziedzinie chemii 2004 rok USA: Irwin Rose Izrael: Aaron Ciechanover, Avram Hershko badania i odkrycie inhibitorów proteasomu poznanie mechanizmu degradacji białek w komórkach zrozumienie mechanizmu działania proteasomu wpływ na opracowanie skutecznego selektywnego inhibitora proteasomu

34 Summary: Mechanism of Action of Bortezomib (VELCADE)
The 26S proteasome is a large protein complex that degrades tagged proteins 1 Bortezomib is a reversible inhibitor of the chymotrypsin-like activity of the 26S proteasome 2 Inhibition of the 26S proteasome prevents proteolysis of tagged proteins which can affect multiple signaling cascades with the cell 3 Nonclinical studies showed bortezomib to be cytotoxic to a variety of cancer cell types 4 Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2003. Adams J. Drug Discov Today. 2003;8:

35 Czynnik transkrypcyjny NF-B (Nuclear Factor B)
W warunkach prawidłowych NF-B zlokalizowany jest w cytoplazmie i pozostaje nieaktywny dzięki działaniu inhibitora IB Podczas stresu komórkowego 1. Fosforylacja białka IB Dysocjacja ufosforylowanego inhibitora 2. Degradacja IB w proteasomie 3. Uwolniony NF-B  wniknięcie do jądra komórkowego i przyłączenie do promotorów  inicjacja transkrypcji genów kodujących: enzymy odpowiedzialne za stres komórkowy molekuły adhezyjne cytokiny prozapalne (w tym Il-6) białka antyapoptotyczne bcl-2, cAIP1, cIAP2 przeżycie komórki

36 Schemat hamowania funkcji proteasomu przez Velcade (PS-341, Bortezomib)
 proliferacji  adhezji  apoptozy  chemiooporności IB Bcl2 NF-B proteasom  proliferacji  adhezji  chemiooporności  apoptozy Velcade IB p53 Bcl2 NF-B proteasom

37 Velcade in first-line therapy of MM pts
ORR Velc 45% Velc+Dex 80% Velc+Thal+Dex (VTD) 89% Velc+Doxor+Dex (PAD) 90%

38 Velcade in first-line therapy of MM pts
ORR Velc 45% Velc+Dex 80% Velc+Thal+Dex (VTD) 89% Velc+Doxor+Dex (PAD) 90%

39 Velcade u chorych z MM I linia
leki ORR Dexa 40% Velcade Dexa + Velcade 88% Mayo Clin. Proc marzec 2007

40 Badanie VISTA MP v VMP w I linii u chorych z MM
odpowiedź MP N=331 VMP N=336 CR 4% 30% CR + PR 35% 71% ASH grudzień 2007

41 Badanie VISTA MP v VMP w I linii u chorych z MM
% 4 30 35 71 CR + PR odpowiedź w % ASH, grudzień 2007

42 Wyniki leczenia chorych ze szpiczakiem ( 1 linia)
20% 30% 50% 80%

43 Tumor anti-proliferative
Lenalidomide: nowy lek w terapii szpiczaka mnogiego zarejestrowany w USA w 2006 roku N O H N H O 2 Thalidomide Lenalidomide Anti-angiogenic Sedative Teratogenic Monocyte inhibitory T cell stimulatory Tumor anti-proliferative Bartlett JB, et al. Nat Rev Cancer. 2004;4:314-22; Marriott JB, et al. Curr Drug Targets Immune Endocr Metabol Disord. 2003;3: Rajkumar S, Kumar SV. Eur J Cancer. 2006;42: Richardson P, Anderson K. J Clin Oncol. 2004;22:

44

45 Aktywność Lenalidomidu w szpiczaku mnogim
Cele Lenalidomidu na komórki MM w szpiku kostnym Blokowanie Stymulacja Naczynia szpiku kostnego Komórki zrębu szpiku kostnego VEGF Lenalidomide Lenalidomide IL-6 VEGF Komórki MM Apoptoza Lenalidomide Zatrzymanie wzrostu IL-2 IFN- Limfocyty T Lenalidomide Komórki NK Hideshima T, et al. Blood. 2000;96: Richardson PG, et al. Blood. 2002;100:

46 Porównanie Lenalidomidu i Thalidomidu
Lenalidomide Thalidomide Aktywność anty-proliferacyjna przeciwko komórkom nowotworowym ++++ + Aktywność stymulująca progenitory erytroblastów +++ Aktywność przeciwzapalna przeciwko monocytom Stymulacja immunologiczna komórek NK i limfocytów T Aktywność anty-angiogenna (model ludzkiej tętnicy łożyskowej) List AF, et al. Semin Oncol. 2005;32 Suppl 5:S31-5. Teo ST, et al. Drug Discovery Today. 2005;10:

47 Rok 2006 – przełom w leczeniu pacjentów z de novo rozpoznanym multiple myeloma

48 Revlimid (Lenalidomide) – wyniki badania klinicznego ogłoszone w 2005 roku podczas spotkań w Atlancie i Sydney

49 Revlimid (Lenalidomide) – wyniki badania klinicznego ogłoszone w 2005 roku podczas spotkań w Atlancie i Sydney

50 Thalidomide i lenalidomide w opornym i nawrotowym szpiczaku mnogim

51 2005: druga faza badań klinicznych
Podsumowanie dotychczasowych osiągnięć związanych z wykorzystaniem Lenalidomidu u chorych z nawrotową/oporną formą MM : badania przedkliniczne na zwierzętach i pierwsza faza badań klinicznych u ludzi 2005: druga faza badań klinicznych 2006: trzecia faza badań klinicznych- MM-009 i MM-010 (łącznie 692 chorych) 2006 – rejestracja leku w USA 2007 – rejestracja leku w Europie

52 Schemat procedury przeszczepienia autologicznego szpiku

53 + TALIDOMID lub Lenalidomide
OPCJE LECZENIA W SZPICZAKU MNOGIM (1) CHEMIOTERAPIA MP (M1)- MELFALAN/PREDNIZON CP- CYKLOFOSFAMID/PREDNIZON (SCHEMAT LECZENIA POCZĄTKOWEGO DLA CHORYCH > 70 roku życia i tych, u których nie planujemy ASCT) VAD- VINCRYSTYNA/ADRIAMYCYNA/DEXAMETAZON VMBCP (M2) Vincrystyna+Melfalan+Karmustyna+Cyklofosfamid +Prednisone (lepsza odpowiedź i czas przeżycia niż MP) NOWE REKOMENDACJE + TALIDOMID lub Lenalidomide TD lub CTD - CYKLOFOSFAMID/ TALIDOMID/ DEXAMETAZON)

54 Wysoko-dozowana chemioterapia z przeszczepieniem komórek macierzystych
OPCJE LECZENIA W SZPICZAKU MNOGIM (2) Wysoko-dozowana chemioterapia z przeszczepieniem komórek macierzystych Wstępne leczenia VAD lub TD lub CTD Mobilizacja komórek macierzystych: Cyklofosfamid + G-CSF Kolekcja komórek macierzystych MEL200 – MELFALAN 200mg/m2 Przeszczepienie AUTOLOGICZNYCH komórek macierzystych opcja: 1. Powtórne przeszczepienie za 3-6 miesiecy (tandem) 2. rozważenie przeszczepienia ALLOGENICZNEGO

55 Leczenie podtrzymujące
OPCJE LECZENIA W SZPICZAKU MNOGIM (3) W przypadku guza zlokalizowanego (plazmocytoma) Radioterapia Leczenie podtrzymujące Interferon alfa, talidomid, lenalidomid? Leczenia wspomagające EPO, bisfosfoniany, antybiotyki, dieta, interwencyjna dializa, plazmafereza lub chirurgia, p/bólowe, czynniki wzrostu, rehabilitacja, aparat ortodontyczny/gorset

56 Leczenie postaci opornych i nawrotowych:
OPCJE LECZENIA W SZPICZAKU MNOGIM (4) Leczenie postaci opornych i nawrotowych: Schemat VMDT (Bortezomib/Melfalan/Dexametazon/Talidomid) Talidomid + Dexametazon Bortezomid + Talidomid Schemat DT-CE (Dexametazon/Talidomid/Cyklofosfamid/Etopozyd) Schemat DT-PACE (jak DT-CE + Cisplatyna i Doxorubicyna) Navelbina + Dexametazon Schemat EDAP (Etopozyd/Cisplatyna/Deksametazon/Ara-c + GM-CSF) ATO (Trójtlenek arsenu/Wit.C) MAC (Melfalan/Trójtlenek arsenu/Wit.C)

57

58

59

60

61

62

63

64

65

66

67

68 Leczenie wspomagające
Erytropoetyna (np. Aranesp, Neorecormon) Bisfosfoniany (np. Zometa, Aredia, Pamifos) Antybiotyki - klarytromycyna Leczenie bólu (plastry Durogesic) Czynniki wzrostu (G-CSF lub GM-CSF) Aparat ortodontyczny/gorset Ćwiczenia fizyczne