Meandry farmakoterapii w okresie ciąży i laktacji oraz w wieku rozwojowym i podeszłym Uwarunkowania genetyczne terapii Dr n. med. Melania Mikołajczyk.

Prezentacja na temat: "Meandry farmakoterapii w okresie ciąży i laktacji oraz w wieku rozwojowym i podeszłym Uwarunkowania genetyczne terapii Dr n. med. Melania Mikołajczyk."— Zapis prezentacji:

1 Meandry farmakoterapii w okresie ciąży i laktacji oraz w wieku rozwojowym i podeszłym Uwarunkowania genetyczne terapii Dr n. med. Melania Mikołajczyk Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Farmakologii Klinicznej UM w Łodzi

2 Odrębności farmakoterapii w okresie ciąży

3 Pojęcie teratogenu Czynnik zewnętrzny, który oddziałując na tkanki we wczesnym okresie rozwoju powoduje powstawanie odchyleń przekraczających granicę osobniczych zmienności fenotypowych lub defektów czynności metabolicznych definicja Landauera z 1972 roku

4 Okresy życia płodowego
Stadium blastocysty (do 16. dnia od zapłodnienia) Organogeneza (od 17. do 60. dnia) Histogeneza i dojrzewanie funkcjonalne (od 60. dnia do porodu)

5 Rodzaje uszkodzeń płodu
gametopatie (są wynikiem uszkodzeń gamet przed zapłodnieniem, następstwem są aberracje chromosomalne) blastopatie (może nastąpić obumarcie embrionu lub prawidłowy rozwój, wyjątek stanowi etanol – może pozostawić trwałe następstwa) embriopatie ( wrodzone wady rozwojowe) fetopatie (uszkodzenie narządów, ale nie ich wadliwe wykształcenie)

6 Klasyfikacja leków wg FDA pod względem ich stosowania u kobiet w ciąży
Kategoria A Kategoria B Kategoria C Kategoria D Kategoria X

7 Kategoria A Kontrolowane badania kliniczne u kobiet w ciąży nie wykazały działania teratogennego leku. Lek bezpieczny w okresie ciąży.

8 Kategoria B Badania doświadczalne na zwierzętach nie wykazały ryzyka działania teratogennego leku. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań u kobiet w ciąży.

9 Kategoria C Badania doświadczalne na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub embriotoksyczne leku. Brak potwierdzenia na podstawie kontrolowanych badań klinicznych u kobiet w ciąży. Lek może być stosowany u kobiet w ciąży tylko wówczas, gdy korzyści z jego podania przewyższają ryzyko niekorzystnego wpływu na płód.

10 Kategoria D Występuje potwierdzone ryzyko działania teratogennego na płód ludzki. Lek może być stosowany tylko w stanach zagrożenia życia matki w sytuacji, gdy nie ma alternatywnych leków z wyżej wymienionych kategorii lub gdy leki te są nieskuteczne.

11 Kategoria X Lek o wysokim ryzyku działania teratogennego.
Stopień ryzyka zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści ze stosowania leku. Lek bezwzględnie przeciwwskazany u kobiet w ciąży

12

13

14

15 Leki o szczególnie wysokim ryzyku działania teratogennego
Leki najczęściej stosowane w okresie ciąży leki cytotoksyczne metale ciężkie tyreostatyki retinoidy leki przeciwpadaczkowe leki przeciwcukrzycowe leki przeciwkrzepliwe NLPZ antybiotyki leki hipotensyjne

16 NLPZ w ciąży Paracetamol – lek z wyboru
ośrodkowy mechanizm działania – brak hamowania syntezy PG na obwodzie kategoria B wg FDA (z dodatkiem kofeiny - kategoria C) dozwolony we wszystkich trymestrach ciąży względnie bezpieczny, jeśli jest stosowany przez krótki okres w dawkach terapeutycznych UWAGA na działanie nefrotoksyczne i hepatotoksyczne

17 NLPZ w ciąży Kwas acetylosalicylowy
standardowy teratogen dla zwierząt – nie udowodniono takiego działania u płodów ludzkich stosowany w dawkach wyższych niż antyagregacyjne stwarza wysokie ryzyko działań niepożądanych, zwłaszcza w III trymestrze i okresie okołoporodowym kategoria C wg FDA w III trymestrze i okresie okołoporodowym – kategoria D

18 NLPZ w ciąży Kategoria C wg FDA Naproksen Ibuprofen
Diklofenak (kat D w III trymestrze) Ketoprofen (kat D w III trymestrze) Indometacyna (kat D jeśli stosowana dłużej niż 48 godzin, po 34 hbd lub w okresie okołoporodowym) Kategoria D wg FDA Fenylbutazon (?) Metamizol (?)

19 Antybiotyki z wyboru u kobiet w ciąży
Penicyliny Cefalosporyny (zwłaszcza I i II generacji) Makrolidy: erytromycyna, azytromycyna – kat B (z wyjątkiem klarytromycyny – kat C)

20 Antybiotyki przeciwwskazane w ciąży
Fluorochinolony Tetracykliny Aminoglikozydy Sulfonamidy Nitrofurantoina (nie stosować w I trymestrze oraz krótko przed rozwiązaniem) Metronidazol (nie stosować w I trymestrze) Kotrimoksazol (nie stosować w I trymestrze oraz krótko przed rozwiązaniem) Chloramfenikol

21 Tetracykliny Hipoplazja układu kostnego Zaburzenia wzrostu kości
Niedorozwój i przebarwienia szkliwa zębów Uszkodzenie wątroby płodu – żółtaczka jąder podkorowych mózgu Zwiększenie ryzyka wystąpienia stłuszczenia wątroby i uszkodzenia nerek u ciężarnych

22 Aminoglikozydy Ryzyko uszkodzenia ucha wewnętrznego płodu
→ trwała głuchota

23 Fluorochinolony Ryzyko wystąpienia zaburzeń rozwoju chrząstek wzrostowych Ryzyko wystąpienia artropatii

24 Sulfonamidy Wypieranie bilirubiny z połączeń z białkami →nasilenie żółtaczki jąder podkorowych mózgu

25 Nitrofurantoina Niedokrwistość hemolityczna u noworodka
(w III trymestrze ciąży) ze względu na niedojrzałość układu enzymatycznego wątroby

26 Metronidazol przeciwwskazany w I trymestrze ciąży (ryzyko uszkodzenia OUN i układu krwiotwórczego, zaburzenia czynności żołądka i jelit u płodu) bezpieczniejsze jest stosowanie miejscowo działających preparatów

27 Chloramfenikol aplazja szpiku u płodu
zapaść sercowo-naczyniowa u noworodka (zespół szarego dziecka)

28 Pytanie: Czy będziemy leczyć bezobjawowy bakteriomocz u kobiety ciężarnej?

29 Bezobjawowy bakteriomocz lub zakażenie pęcherza moczowego u kobiet w ciąży:
Leki przeciwbakteryjne I rzutu (3 -7 dni) amoksycylina amoksycylina/kwas klawulanowy cefaleksyna cefuroksym nitrofurantoina Leki przeciwbakteryjne II rzutu (jednorazowe podanie) fosfomycyna ww leki kat B

30 Odmiedniczkowe zapalenie nerek u kobiet w ciąży:
Antybiotyk (14 dni) amoksycylina z kwasem klawulanowym cefuroksym ceftriakson (nie należy zalecać nitrofurantoiny – do stosowania tylko w zapaleniu dolnych dróg moczowych) Rozważyć podaż antybiotyku dożylnie Wykonać posiew moczu Rozważyć hospitalizację W razie potrzeby nawodnić chorą

31 Nadciśnienia tętniczego w ciąży
bezwzględnie przeciwwskazane są: ACE inhibitory sartany (kat D) inhibitory reniny

32 Nadciśnienia tętniczego w ciąży
doustnie: Leki I rzutu: metyldopa (kat B) labetalol (kat C) nifedypina (kat C) Leki II rzutu: można rozważyć betaadrenolityki i diuretyki

33 Nadciśnienia tętniczego w ciąży – stany nagłe
Gdy SBP ≥170 mmHg lub DBP ≥110 mmHg labetalol i.v (kat C) nitrogliceryna i.v. (kat --) nitroprusydku sodu i.v. (kat C) (przedłużone podawanie nitroprusydku sodu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zatrucia płodu cyjankami )

34 Cukrzyca w ciąży insuliny ludzkie - bezpieczeństwo jest udowodnione w ciąży insuliny analogowe - bezpieczeństwo stosowania insulin lispro i glarginy wykazano w szeregu badań obserwacyjnych, a insulin aspart i detemir także w badaniach randomizowanych (kat C)

35 Cukrzyca w ciąży intensywna insulinoterapia metodą wielokrotnych wstrzyknięć insulinoterapia metodą ciągłego podskórnego wlewu insuliny (CSII, continuous subcutaneous insulin infusion) kwalifikacja i prowadzenie chorych w ośrodkach diabetologicznych posiadających doświadczenie w terapii CSII terapię pompową najlepiej rozpocząć na etapie planowania lub we wczesnej ciąży (do 12. tygodnia)

36 Leczenie przeciwzakrzepowe i antyagregacyjne w ciąży
Heparynę, zarówno HNF jak i HDCz, można stosować w ciąży (kat. C ) - nie przechodzi przez łożysko. Może powodować jednak rozwój osteoporozy oraz wystąpienie trombocytopenii u matek Wykazano związek między stosowaniem heparyny a podwyższonym ryzykiem krwawień okołoporodowych

37 Leczenie przeciwzakrzepowe i antyagregacyjne w ciąży
Kwas acetylosalicylowy (kat C) 75 mg/dobę do końca I trymestru ciąży u kobiet ciężarnych obciążonych dużym ryzykiem tzn. stan przedrzucawkowy we wczesnym okresie ciąży, która zakończyła się przedwczesnym porodem lub więcej niż jedna ciąża powikłana stanem przedrzucawkowym

38 Leczenie przeciwzakrzepowe i antyagregacyjne w ciąży
Pochodne kumaryny (acenokumarol, warfaryna) są przeciwwskazane w ciąży (kat X) Stosowane pomiędzy 6. a 9. tyg. ciąży mogą powodować hipoplazję nosa oraz zaburzenia rozwoju kostnego Stosowane podczas II i III trymestru mogą powodować wylewy do OUN i stać się przyczyną ślepoty i głuchoty płodu oraz małogłowia, wodogłowia, czy atrofii nerwu wzrokowego. Stosowanie tych leków 2–4 tyg. przed porodem grozi okołoporodowymi krwawieniami u dziecka Dopuszczalne stosowanie doustnych leków przeciwzakrzepowych między 14. a 34. tygodniem ciąży ???

39 Leki przeciwpadaczkowe w ciąży
Badania wskazują, że ryzyko wystąpienia poważnych wad u płodu wynosi około 3% w przypadku monoterapii i wzrasta do około 17% w przypadku stosowania dwóch lub więcej preparatów Zaleca się monitorowanie terapii (TDM) –wzrost ryzyka działanie teratogennego wraz ze wzrostem dawki Konieczność stosowania najniższej skutecznej dawki wyłącznie w monoterapii Lek z wyboru – lamotrygina? (kat C) (obserwacje na podstawie małych liczebności prób)

40 Leki przeciwpadaczkowe w ciąży
Wysokie ryzyko działania teratogennego kwas walproinowy – defekty cewy nerwowej (kat X) fenytoina – rozszczep wargi i/lub podniebienia (kat D) karbamazepina – rozszczep kręgosłupa i spodziectwo (kat D)

41 Odrębności farmakoterapii w okresie laktacji

42 Współczynnik podziału mleko-osocze (M/P)
Leki o współczynniku M/P powyżej 1 – w większym stopniu przenikają do mleka i organizmu karmionego dziecka M/P zależy od: Rozpuszczalności leku w tłuszczach Masy cząsteczkowej leku Zdolności do wiązania z białkami Dawki leku i wielokrotności jej podawania pH surowicy i mleka matki

43 Leki hamujące laktację
Lewodopa Pirydoksyna Doustne środki antykoncepcyjne Atropina Bromokryptyna Kalcytonina Kodeina Leki moczopędne

44 Leki nasilające laktację
Metoklopramid Cymetydyna Teofilina Amfetamina pochodne fenotiazyny Haloperidol Imipramina α-metyldopa

45 Odrębności farmakoterapii w wieku rozwojowym

46 Odrębności farmakodynamiki w okresie rozwojowym
Przykłady: kwas acetylosalicylowy ( 14r.ż. Może powodować zespół Reya) fluorochinolony, glikokortykosteroidy (niekorzystny wpływ na chrząstki wzrostowe) tetracykliny (niekorzystny wpływ na rozwój zębów)

47 Metody obliczania dawek dla dzieci przyjmują za podstawę:
Masę ciała Powierzchnię ciała Zależny od wieku odsetek dawki dla dorosłego

48 1. Reguła Fried’a dziecko <1 r.ż.= (wiek dziecka w miesiącach/150 miesięcy) * średnia dawka dla dorosłego 2. Reguła Joung’a dziecko 1-12 r.ż.= [(wiek dziecka w latach)/(wiek dziecka w latach +12)]*średnia dawka dla dorosłego 3. Regułą Clarka dawka dla dziecka= (waga dziecka w funtach/150)*średnia dawka dla dorosłego 4. Reguła powierzchni ciała dawka dla dziecka= (powierzchnia ciała w m²/1,73)*średnia dawka dla dorosłego

49 Odrębności farmakoterapii w wieku podeszłym

50 Pacjent w wieku podeszłym
65 latek różni się od 85 latka ważny jest stan biologiczny a nie metryka pacjenta

51 Problemy terapeutyczne u pacjentów w wieku podeszłym
zmiana wrażliwości na działanie leków (obniżenie kwasowości soku żołądkowego, zmniejszenie powierzchni wchłaniania z jelit, spowolnienie perystaltyki jelit, stłuszczenie wątroby, obniżenie stężenia albumin w osoczu, spadek przepływu nerkowego) polipatologia (wielochorobowość) niespecyficzność objawów chorobowych politerapia – wzrost ryzyka interakcji i działań niepożądanych polipragmazja (niewłaściwa politerapia) terapia prowadzona przez kilku lekarzy (brak przepływu informacji) problemy z przestrzeganiem zaleceń lekarskich niewykupywanie leków nadużywanie leków OTC letnie pogorszenie stanu zdrowia

52 Leczenie pacjenta w wieku podeszłym
Próba odpowiedzi na pytania: Czego nie zdiagnozowano Ocena zasobów narządowych Ocena funkcji mózgu, siły mięśniowej, prędkości chodu Sprawdzenie czy pacjent realizuje zalecenia lekarskie INDYWIDUALIZACJA LECZENIA

53 Leczenie pacjenta w wieku podeszłym
Decydujemy które leki usuwamy a które zostawiamy Podajemy leki o najmniejszym potencjale szkodliwości (pomocna Lista Beers’a) Zaczynamy leczenie od małych dawek - start low go slow Kontrolujemy pacjenta i dostosowujemy dawki leków do etapów chorób przewlekłych

54 Kaskady leczenia Przykłady:
ACEI/ARB + diuretyki pętlowe + NLPZ („Triple Whammy” potrójny cios) →niewydolnośc nerek →zgon ACEI/ARB+AA → hiperkaliemia, niewydolność nerek → zgon ACEI/ARB + α-bloker → ↓RR → upadki → złamania Bóle osteoporotyczne → NLPZ → złamania β-bloker →bóle kończyn dolnych → NLPZ → ↑ RR

55 Nadciśnienie tętnicze
50% dawki stosowanej u ludzi młodych Osłabienie odruchu z baroreceptorów – ryzyko gwałtownych ortostatycznych spadków ciśnienia (niedokrwienie mózgu, serca, nerek) Blokery kanału wapniowego (zaparcia, obrzęki kończyn dolnych) β-blokery (niekorzystny wpływ na profil lipidowy, stany hipoglikemiczne o nietypowym obrazie klinicznym) Preparaty zawierające rezerpinę (nasilenie depresji)

56 Zespół Wielofunkcyjnej Niewydolności Mózgu - ZWNM
Współwystępowania u jednego pacjenta: zespołu otępiennego zespołu parkinsonowskiego zespołu depresyjnego

57 Leki działające na OUN preferowane u osób starszych
Zespół otępienny Inhibitory acetylocholinesterazy (ChEls): Donepezil, Riwastygmina, Reminyl Antagonista receptora NMDA: Memantyna Zespół parkinsonowski Agoniści dopaminy: Madopar, Nakom Sinemet, Bromokryptyna, Ropinirol Zespół depresyjny Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) Inhibitory monoaminooksydazy (MAO)

58 Leki działające na OUN preferowane u osób starszych
Leki przeciwpsychotyczne Preferowane neuroleptyki nowego typu: Quetiapina, Olanzapina, Risperidon Unikamy starych neuroleptyków (Haloperidol, Promazyna, Fenactil – „nokaut mózgu”) Leki przeciwdrgawkowe Preferowane: Depakina, Amizepin

59 Leki działające na OUN preferowane u osób starszych
Leki nasenne Pochodne benzodiazepiny (BDZ) preferujemy BDZ o krótkim okresie półtrwania (zolpidem, zopiklon, oksazepam) unikamy stosowania leków o długim okresie półtrwania (diazepam, tranxene) zaczynamy od małych dawek u pacjentów przyjmujących przewlekle BDZ nie odstawiamy leków (zespół odstawienia) upośledzają funkcję poznawcze, osłabiają siłę mięśniową, upadki, depresja, uzależnienie

60 NLPZ Wysokie ryzyko działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego i OUN Unikać leków silnie działających (indometacyna, fenylbutazon), o przedłużonym uwalnianiu (diklofenak) i długim okresie półtrwania (piroksykam) W razie wskazań stosować pochodne kwasu fenylopropionowego (ibuprofen, naproksen)

61 Antybiotyki i chemioterapeutyki
Tetracykliny (działanie kataboliczne na białka) Fluorochinolony (dezorientacja, splątanie, psychozy) Aminoglikozydy (działanie oto- i nefrotoksyczne)

62 Ogólne zasady farmakoterapii w okresie ciąży i laktacji oraz w wieku rozwojowym i podeszłym
unikanie politerapii wybór prostych schematów dawkowania stosowanie leków dobrze znanych, o udokumentowanej skuteczności i bezpieczeństwie stosowanie najniższych skutecznych dawek leków stosowanie z ostrożnością leków silnie działających o wąskim indeksie terapeutycznym

63 Uwarunkowania genetyczne terapii

64 wpływ czynników dziedzicznych na działanie leków w organizmie
Farmakogenetyka wpływ czynników dziedzicznych na działanie leków w organizmie polimorfizm genu dla enzymu lub genów regulacyjnych ↓ zmiana ilości lub aktywności enzymu zmiana w zakresie działania leków konsekwencje kliniczne

65 cd. Farmakogenetyka Rodzaje enzymopatii genetycznych:
ilościowe (brak lub niedobór enzymu) jakościowe (zaburzenia syntezy) Odmienna reakcja na leki jako wynik: zmian farmakodynamiki → zmieniony wpływ leków na organizm zmian farmakokinetyki → zmieniony wpływ organizmu na losy leków Konsekwencje enzymopatii: zmniejszona aktywność lub brak enzymu metabolizującego lek występowanie enzymów atypowych (różne postaci cholinoesterazy) obecność enzymów, które fizjologicznie nie wystepują (np. esteraza atropinowa)

66 Najczęstsze enzymopatie uwarunkowane genetycznie:
niedobór transferazy glukuronianowej różna aktywność acetylotransferazy niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej niedobór reduktazy methemoglobinowej niedobór lub nietypowe postacie cholinesterazy zaburzenia syntezy porfiryn różna aktywność izoenzymów CYP450

67 Konsekwencje kliniczne:
objawy przedawkowania leku po małych dawkach leku brak efektu terapeutycznego na skutek zbyt szybkiej dezaktywacji leku lub zmniejszonej zdolności aktywacji proleku bardzo rzadki lub niezwykły objaw niepożądany toksyczność wpływ na częstość występowania niektórych chorób, zwłaszcza niektórych typów nowotworów

68 Niedobór transferazy glukuronianowej
zmniejszona zdolność do powstawania rozpuszczalnych w wodzie i nieaktywnych biologicznie mono- i diglukuronianów, a w konsekwencji objawy toksyczne po podaniu leków wydalających się tym sposobem: leki przeciwbólowe i przeciwzapalne (paracetamol…) chemioterapeutyki (sulfonamidy…) leki wpływające na OUN (opioidy…) hormony (glikokortykosteroidy…) witaminy (witamina K…) inne (probenecyd…) Leczenie – fenobarbital

69 Niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej
zaburzenie metabolizmu glukozy w krwinkach czerwonych – hemoliza po podaniu leków takich jak: leki przeciwbólowe i przeciwzapalne (salicylany…) chemioterapeutyki (sulfonamidy…) pochodne chinoliny (chinidyna…) inne (probenecyd…)

70 Niedobór reduktazy methemoglobinowej
methemoglobinemia po podaniu leków takich jak: leki przeciwbólowe i przeciwzapalne (paracetamol) chemioterapeutyki (sulfonamidy…) pochodne chinoliny (chinidyna…) inne (sole bizmutu…)

71 Różna aktywność acetylotransferazy
zmniejszona aktywność → zmniejszenie stopnia metabolizmu izoniazydu → objawy zapalenia wielonerwowego po podaniu zwykłych dawek zapobieganie: witamina B6 Niedobór lub nietypowe postacie cholinesterazy przedłużenie działania zwiotczającego po podaniu suksametonium (Chlorsuccilin) Zaburzenia syntezy porfiryn porfiria wątrobowa po podaniu barbituranów, anksjolityków

72 Różna aktywność izoenzymów CYP450
polimorfizm dotyczący CYP2D6 (sparteiny-debryzochiny) leki antyarytmiczne neuroleptyki opioidy polimorfizm dotyczący CYP2C19 (mefenytoiny) barbiturany diazepam omeprazol

73 Farmakogenetyka - diagnostyka
Wskazania → objawy sugerujące enzymopatie genetyczne badanie genotypu badanie DNA limfocytów krwi obwodowej badanie fenotypu ocena stosunku stężeń substancji testowanej (metabolizowanej przez dany enzym) i jej metabolitów – pośrednia informacja o aktywności enzymów